1) Impiego delle reazioni per la costruzione di molecole organiche.

2) Vecchie strategie e nuovi strumenti per una chimica sintetica più sicura.

3) Come il Chimico può contribuire ad un’ambiente più pulito: Green Chemistry.

4) Come valutare l’impatto ambientale dei processi sintetici;

5) Solventi innovativi per lo sviluppo di processi sostenibili.

CHIM06 Prof. Palmieri Alessandro e-mail: alessandro.palmieri@unicam.it

CHIM06

COSA FA IL CHIMICO

ORGANICO ?

Nascita della chimica organica ( F. Wöhler,1828)

O

NH2H2NNH4+ NCO-

cianato di ammonio urea

˝La chimica organica è lo studio dei composti del carbonio˝

~ 7.000.000 di composti organici

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˝Chiamasi reazione chimica qualunque

trasformazione che modifica la composizione di

un corpo˝Dizionario Illustrato delle Scienze Pure e Applicate, 1938, Vol. II, pag. 1165.

Chimica Generale, P.W. Atkins (Zanichelli) 1996, pag. 66.

˝Una reazione chimica consiste nella ridisposizione degli

atomi presenti nei reagenti secondo gruppi

corrispondenti ai prodotti˝

Reagenti Prodotti

Reattivo ? É una sostanza che reagisce con una grande varietà di altre sostanze.

Reagente ?É una sostanza che prende parte ad una specifica reazione.

CHE COS’E UNA REAZIONE CHIMICA ?

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Reazione

Trasformazione di gruppi funzionali

Variazione della struttura carboniosa

Reazioni di Addizione

Reazioni Radicaliche

Reazioni di Sostituzione (SN1, SN2, ecc)

Reazioni di Eliminazione (E1e E2)

…e molte altre…

OOH Ossidazione

isopropanolo acetone

OO Condensazione

acetone 4-metilpent-3-en-2-one-H2O

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SPECIE COINVOLTE NELLE REAZIONI

Nucleofilo(Basi di Lewis)

Elettrofilo(Acidi di Lewis)

+

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REAZIONI DI SOSTITUZIONE NUCLEOFILA ?

Una reazione di sostituzione è una particolare

reazione chimica in cui un atomo o un gruppo

funzionale (gruppo uscente, nucleofilo,

generalmente legato ad un atomo di carbonio, sito

elettrofilo) è sostituito da un altro atomo o gruppo

funzionale (nucleofilo).

C

NU

C

NU

NU

Gruppi che stabilizzano la carica negativa

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GRUPPO USCENTE

C

Nu

C

Nu

Nu-

+ Nu-

C

X

?

OH-, NH2-, OR- F- Cl- Br- I- TosO-

<< 1 1 200 10000 30000 60000

Reattività del gruppo uscente

Alogenuri alchilici

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?REAZIONI DI SOSTITUZIONE NUCLEOFILA SN1Meccanismo monomolecolare

…la velocità della reazione dipende solo da una delle due specie coinvolte…

VSN1 = K [Elettrofilo]

REAZIONI DI SOSTITUZIONE NUCLEOFILA SN2

VSN2 = K [Elettrofilo][Nucleofilo]

Meccanismo bimolecolare

C

X

C

Nu

Nu-

+ X-

?REAZIONI DI SOSTITUZIONE NUCLEOFILA SN1Meccanismo monomolecolare

La velocità della reazione dipende solo da una delle due

specie coinvolte.

VSN1 = K [Elettrofilo]

C

X

C

Nu

Nu-

+ X-

CHIM06

REAZIONI DI SOSTITUZIONE NUCLEOFILA SN2

VSN2 = K [Elettrofilo][Nucleofilo]

Meccanismo bimolecolare

C

X

C

Nu

Nu-

+ X-

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Sistemi elettrofilici altamente ingombrati (es. alogenuri terziari e alcuni secondari)

È favorita in solventi polari protici, in grado di favorire la formazione del carbocatione e stabilizzarlo (es. alcoli, acqua)

VSN1 = K [Elettrofilo]

?

C+

Reazioni SN1

C

X

C

Nu

Nu-

+ X-

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Reazioni SN1

CHIM06

Reazioni SN2

CHIM06

CHIM06

Sistemi elettrofilici poco ingombrati (es. alogenuri primari e alcuni secondari)

È favorita in solventi polari aprotici (es. DMSO, DMF, NMP, Acetone, MeCN)

Reazioni SN2

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Reazioni di Eliminazione – E2

- IMPIEGO DELLE REAZIONI PER LA COSTRUZIONE DI MOLECOLE ORGANICHE -

I NuNu-

+ I- + I- + NuH

I

H H

I

H

HH

Zaitsev

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Reazioni di Eliminazione – E1

- IMPIEGO DELLE REAZIONI PER LA COSTRUZIONE DI MOLECOLE ORGANICHE -

I Nu-

I-H H

+ NuH

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Sintesi di Gabriel

N

O

O

MeNH

O

O

NaH

CH3I, DMF

Prodotto100 %

N

O

O

Me + H2N NH2 MeNH2NH

NH

O

O

+

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- VECCHIE STRATEGIE E NUOVI STRUMENTI PER UNA CHIMICA SINTETICA PIÙ SICURA -

A + B C + sottoprodotti

Reattivi

Solventi

Lavorazione(Work-Up)

Purificazione

Materiali di partenza(molecole semplici)

Targets (Farmaci)(molecole complesse)

A B C D Z

Reazioni multi-steps

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La Green Chemistry, o chimica sostenibile, è definita

come lo studio e lo sviluppo di sostanze chimiche e

processi chimici che permettano di ridurre o

eliminare l’uso e la formazione di sostanze tossiche

per l’uomo e per l’ambiente.

Con la nascita della Green Chemistry sono stati

introdotti una serie di parametri metrici (green

metrics) e delle linee guida (i dodici principi della

green chemistry) da utilizzare per stimare la

sostenibilità di un processo.

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Green Chemistry: parametri di controllo

E.A.E. = Experimental Atom Economy (economia atomica sperimentale)

E-Factor = Environmental Factor(fattore ambientale)

A.E. = Atom Economy (economia atomica)

R.M.E. = Reaction Mass Efficiency(Efficienza di massa della reazione)

EQ = Environmental Quotient(quoziente ambientale)

PMI = Process Mass Intensity

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Trost, 1991. Permette la quantificazione dell’efficienza

dell’utilizzo di atomi forniti dai reagenti e dagli starting

materials.

L’ Economia Atomica è stata

definita come la percentuale di

peso atomico di tutti i materiali

di partenza che appaiono nel

prodotto finale.

A + B C

x 100

Trost, B.M. «The Atom Economy – A Search for Synthetic Efficiency» Science 1991, 254, 1471-1477,

ECONOMIA ATOMICA

x 100 = ~16 %

In questa reazione ~84 % della massa molecolare dei materiali di partenza e dei reagenti è convertita in rifiuto.

Prodotto100 %

N

O

O

Me + H2N NH2 MeNH2NH

NH

O

O

+

CHIM06

Il calcolo dell’Economia Atomica è basato sull’utilizzo

degli atomi come rappresentato dall’equazione di una

data reazione A + B C. Spesso L’A.E. non riflette

l’effettivo utilizzo degli atomi in una data reazione

(reazioni condotte non in quantità stechiometrica).

Al riguardo, il Prof. Michael

Cann dell’Università di

Scranton, ha sviluppato il

concetto di Economia Atomica

Sperimentale, che prende in

considerazione l’effettiva

quantità dei reagenti utilizzati.

A + B C

x 100

ECONOMIA ATOMICA SPERIMENTALE

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+ EtONa NaBr+CH2Br CH2OEt

p.m.:g:

Moli:

171.04 68.05 136.20 102.89 17.1 10.2 12.67(ottenuti) 0.100 0.150

A.E. vs E.A.E.

R x 100 = ~93 %

x 100 = ~57 %

x 100 = ~50 %

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EFFICIENZA DI MASSA DELLA REAZIONE (R.M.E.)

(% di massa dei reattivi che rimangono nel prodotto)

A + B C

x resa

R.M.E x Yield / 100 = 45.5 %

+ EtONa NaBr+CH2Br CH2OEt

p.m.:g:

Moli:

171.04 68.05 136.20 102.89 17.1 10.2 12.67(ottenuti) 0.100 0.150

CHIM06

A + B C + sottoprodotti

Reattivi

Solventi

Lavorazione(Work-Up)

Purificazione

FATTORE AMBIENTALE (E-FACTOR)

Il fattore ambientale E, è stato introdotto da Sheldon ed è stato definito come il rapporto tra la massa dei rifiuti generati per unità di prodotto:

E

Sheldon, R.A. “The E factor: fifteen years on” Green Chem. 2007, 9, 1273-1283.

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Settore industriale Produzione annua(t) E-Factor Rifiuti generati (t)

Raffinazione degli oli 106-108 Ca. 0.1 105-107

Chimica di massa 104-106 <1-5 104-5×106

Chimica fine 102-104 5-50 5×102-5×105

Chimica farmaceutica 10-103 25-100 2.5×102-105

E

FATTORE AMBIENTALE (E-FACTOR)

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QUOZIENTE AMBIENTALE(EQ)

Un ulteriore parametro introdotto da Sheldon è il

quoziente ambientale (EQ). Questo parametro prende in

considerazione la natura del rifiuto. E deriva dal

prodotto del Fattore E con un “quoziente di tossicità”

(Q), assegnato in modo arbitrario.

= E-Factor x Q

Per esempio composti innocui come cloruro di sodio o

cloruro di calcio potrebbero avere Q = 1, mentre per

composti di metalli pesanti Q potrebbe essere compreso

tra 100 e 1000, tenendo conto della effettiva tossicita.

CHIM06

𝑷𝑴𝑰=Mass a  di   tutti   i  materiali   utilizzati   per   generare   il   prodott o (Kg)

Massadel prodotto(Kg)

PROCESS MASS INTENSITY (PMI)

E-factor = Process mass intensity - 1

FACILE DA CALCOLARE

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I 12 principi della Green Chemistry

1. PrevenzioneÈ meglio prevenire la formazione di rifiuti piuttosto che trattare o ripulire i rifiuti dopo che si sono formati.

2. Economia AtomicaI metodi di sintesi dovrebbero essere ideati per incorporare il più possibile nel prodotto finale tutti i materiali usati nel processo.

3. Sintesi chimiche meno pericoloseSe possibile, le metodologie di sintesi dovrebbero essere ideate per usare o generare sostanze poco o per nulla tossiche verso la salute umana e l' ambiente.

4. Progettare prodotti chimici minimizzando la loro tossicitàDovrebbero essere ideati prodotti chimici che mantengano l' efficacia funzionale, riducendo la tossicità.

5. Minimizzare l’uso di solventi e di sostanze ausiliarieL'uso di sostanze ausiliarie (come solventi, agenti di separazione, etc.) dovrebbe essere reso non necessario se possibile e innocuo, se necessario.

6. Minimizzare l’impatto economico ed ambientale dei requisiti energeticiI fabbisogni di energia dovrebbero essere valutati per il loro impatto ambientale ed economico e minimizzati. Le reazioni di sintesi dovrebbero essere condotte a temperatura e pressione ambiente.

CHIM06

I 12 principi della Green Chemistry

7. Utilizzare materiali rinnovabiliUna materia prima dovrebbe essere rinnovabile piuttosto che esauribile, quando ciò sia fattibile tecnicamente ed economicamente.

8. Ridurre le derivatizzazioniLa formazione di derivati non necessari (blocking group, protezione/deprotezione, modifiche temporanee di processi fisico/chimici) dovrebbe essere evitata se possibile.

9. CatalisiI catalizzatori (il più possibile selettivi) sono superiori ai reagenti stechiometrici.

10. Pianificazione per la degradazioneI prodotti chimici dovrebbero essere ideati in maniera tale che alla fine della loro funzione non persistano nell' ambiente e si degradino in prodotti innocui.

11. Analisi in tempo reale per la prevenzione dell’inquinamentoÈ necessario sviluppare ulteriormente le tecnologie analitiche per permettere il monitoraggio in tempo reale durante i processi ed il controllo prima della formazione di sostanze pericolose.

12. Utilizzo di sostanze chimiche sicure per la prevenzione di incidentiLe sostanze usate in un processo chimico e la loro forma dovrebbero essere scelte in modo da minimizzare il potenziale per gli incidenti chimici (includendo emissioni, esplosioni ed incendi).

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Scelta del solvente

Il solvente è un materiale ausiliaro utilizzato nella sintesi chimica.

Esso non è parte integrante dei composti sottoposti a reazione, ma

svolge un ruolo importante nella produzione chimica e nella

sintesi.

La più grande quantità di "rifiuti ausiliaria" nelle produzioni

chimiche è associata al solvente.

I solventi costituiscono più del 80% del materiale utilizzo per la

produzione del Active Pharmaceutical Ingredient (API).

Uso di solventi consuma circa il 60% dell'energia globale di un

processo e rappresenta il 50% delle emissioni di gas serra post

trattamento.

La selezione del solvente è un aspetto cruciale nella progettazione

di una sintesi chimica.

CHIM06

Scelta del solvente

EHS (Environmental, healt and safety)

CHIM06

Scelta del solvente

LCA (Life-cycle assessment)

CHIM06

Scelta del solvente

K. Alfonsi, J. Colberg, P. J. Dunn, T. Fevig, S. Jennings, T. A. Johnson, H. P. Kleine,C. Knight, M. A. Nagy, D. A. Perry, M. Stefaniak, Green Chem., 2008, 10, 31-36.

Pfizer

CHIM06

Scelta del solvente

Pfizer

CHIM06

Scelta del solvente

CHIM06

Scelta del solvente

CHIM06

Scelta del solvente

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CHIM06

Il triossido di cromo è molto tossico, corrosivo, carcinogeno

e pericoloso per l'ambiente. Può incendiare materiale

combustibile e sostanze organiche (ad esempio l'etanolo) per

semplice contatto. Per decomposizione rilascia ossigeno,

aumentando il pericolo di incendio

Ossidazione(Reagente di Jones) R1R

CrO3, H2SO4

R1R

OOH

H2O, Acetone

Science 2000, 287,1636..

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La piridina è una sostanza tossica per inalazione, ingestione e

assorbimento attraverso la pelle. È un sospetto cancerogeno e

riduce la fertilità maschile. Tra i sintomi più comuni legati

all'esposizione alla piridina rientrano la nausea, il vomito, il mal di

testa, la tosse e la difficoltà a respirare

Ossidazione della catena laterale

R KMnO4

DCM, Piridina

COOH

N

O2

AcOH, HBr

COOHAc2Co 4H2O.

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Me

+ CH3OHZSM-5

Me

Me

+ H2O

Me

+ CH3Cl

Me

Me

+ H2OAlCl3

CH2Cl2

Alchilazione di Friedel-Crafts