Proprietà dello stato solido

struttura interna

struttura interna cristallinacristallina Solvati (idrati)Solvati (idrati)

non solvatato Solvato (idrato)

Pharmaceutical Solid Form Screening, Characterization, and Selection Enhancing Drug Bioavailability and Solubility, Boston, MA, Jan. 25 - 26, 2012

L’idrato è la forma solida più stabile in acqua, ma la meno solubile nei fluidi gastroenterici

Tuttavia,Idrati stabile, con una biodisponibilità accettabile possono essere utilizzati per la preparazione di forma di dosaggio solide Presentano migliori proprietà chimico-fisiche rispetto alla forma anidra Possono rappresentare l’unica forma cristallina dell’attivo

La forma anidra è di solito preferita rispetto all’idrato

Proprietà dello stato solido

struttura interna

struttura interna cristallinacristallina Solvati (idrati)Solvati (idrati)

Proprietà dello stato solido

struttura interna

struttura interna cristallinacristallina Solvati (idrati)Solvati (idrati)

Uno studio svolto alla Long Island University ha dimostrato che l’utilizzo di magnesio stearato monoidrato o diidrato migliorava le proprietà lubrificanti della sostanza, ma non quando erano in miscela assieme

Morfologia o habitus cristallino• Rappresenta la forma esteriore della particella

nel suo complesso, la sua geometria.• Dipende dalla velocità di accrescimento delle

varie facce del cristallo• Solidi cristallini possono avere habitus diverso,

ma uguale struttura interna

Proprietà dello stato solido

Condizioni durante la preparazione dei cristalli che possono produrre habitus diversi

• Tipo di solvente • Temperatura • Grado di sovrasaturazione • Velocità di raffreddamento • Impurezze

IMPLICAZIONI TECNOLOGICO-PRODUTTIVE

• scorrevolezza• stabilità delle sospensioni• siringabilità delle sospensioni• filtrabilità• compattazione

Morfologia o habitus cristallino

Proprietà dello stato solido

Aspartame Dolcificante artificiale (con potere dolcificante 100-200 volte superiore a quello del saccarosio

Il metodo di cristallizzazione inizialmente impiegato portava alla formazione di cristalli aghiformi, di piccole dimensioni (10 micron), con scarsa resistenza meccanica, igroscopici

Problemi nelle operazioni di filtrazione ed essiccamento e, in generale, nella lavorazione di questo materiale

Morfologia o habitus cristallino

Proprietà dello stato solido

Un nuovo metodo di cristallizzazione dell’aspartame prevede il raffreddamento di una soluzione acquosa di aspartame SENZA agitazione. In questo modo si possono ottenere cristalli più grandi, cosiddetti “bundle-likecrystal aggragates, più resistenti e con migliore lavorabilità.il nuovo aspartame non è una nuova forma cristallina, bensì un diverso habitus dello stesso polimorfo.

Proprietà dello stato solido

Characterization of Aspartame Crystals A. Kishishita et al., Ind.Eng.Chem. Res.,38(5), 2166-2170 (1999

Morfologia o habitus cristallino

Proprietà dello stato solido

Morfologia o habitus cristallinoIbuprofene (antinfiammatorio non steroideo, analgesico)cattive caratteristiche di compattazioneModificando le condizioni di cristallizzazione è stato possibile ottenere la stessa struttura interna ma con un habitus cristallino diverso

Crystal habit and tableting behavior . R.Rasenack and B.W.Muller., Int. J. Pharm.,244, 45-57 (2002)

Proprietà dello stato solido

Morfologia o habitus cristallino

Caratterizzazione fisica dei due habitus dell’Ibuprofene

Crystal habit and tableting behavior . R.Rasenack and B.W.Muller., Int. J. Pharm.,244, 45-57 (2002)

struttura interna

struttura interna amorfaamorfa

Proprietà dello stato solido

• solido con elevato disordine nella disposizione delle molecole • assenza della cella elementareLe sostanze in forma amorfa rispetto alle corrispondenti forme

cristalline presentano caratteristiche peculiari legate al loro

“disordine” interno:

maggiore solubilità (apparente)/velocità di dissoluzione

tendenza alla cristallizzazione

maggiore reattività allo stato solido

maggiore igroscopicità

Proprietà dello stato solido

Temperatura di transizione vetrosa (Tg)

E’ la temperatura alla quale cambiano le caratteristiche meccaniche di un solido allo stato amorfo.A temperature inferiori alla Tg il solido amorfo assume caratteristiche meccaniche (rigidità, durezza e fragilità) simili a quelle del vetro. A temperature superiori diventano deformabili e plastici, con caratteristiche simili alla gomma.

Esempio dell’utilità pratica di questo concetto:

I polimeri impiegati per il rivestimento con film sono solidi amorfi La temperatura utilizzata durante il processo di rivestimento coni film è inferiore alla Tg di questi polimeri

Utilizzo di un plasticizzante che diminuisca la Tg del polimero

I plasticizzanti influenzano i legami intermolecolare tra le catene polimeriche, rendendole più mobili di conseguenza cambiano le proprietà del film, rendendoli più flessibili e resistenti

Proprietà dello stato solido

Differenze fra lo stato cristallino e quello amorfo La forma cristallina presenta un determinato punto di fusione, la forma amorfa

non ha un punto di fusione definito ma è caratterizzata da una specifica Tg(temperatura di transizione vetrosa)

Un solido cristallino è caratterizzato da un particolare spettro di diffrazione dei raggi X, con dei picchi ben definiti. Le forme amorfe invece presentano solo una o due bande molto allargate

a

b

Spettro di diffrazione dei raggi x di un solido cristallino (a) e di una sostanza amorfa (b)

Proprietà dello stato solido

In vitro In vivo

Influenza della struttura interna (cristallina o amorfa) sulla velocità di dissoluzione della novobiocina (antibiotico attivo contro i batteri cocchi grampositivi)

Preparazione di fasi amorfe

• Spray-drying• Liofilizzazione• Precipitazione di acidi o basi per variazioni di pH• Solidificazione del fuso• Riduzione del particle size• Rimozione del solvente da solvati

Proprietà dello stato solido

Indipendentemente dalla tecnica utilizzata per la preparazione della fase amorfa

Occorre garantire la stabilità dell’amorfo durante la preparazione e il periodo di conservazione del prodotto