07 (185-214) Nervi Cranici

185Funzioni dei nervi cranici e dei nervi spinali

7. Funzioni dei nervi cranici e dei nervi spinaliC. Loeb

sentano le vie efferenti viscerali generali. Si trat-ta del n. di Edinger Westphal del III, del n. sali-vatorio superiore (VII paio) e salivatorio infe-riore (IX paio) e del n. motore dorsale del vago(X paio): innervano muscoli lisci e ghiandole(lacrimali e salivari).

Le vie afferenti che raggiungono la colonnagrigia, lateralmente al solco limitante interno,sono definite viscerali generali afferenti. Talecolonna grigia il nucleo del tratto solitario, chesi estende lungo tutto il bulbo e che riceve fibreche passano attraverso il n. intermediario, il IX,il X. Le fibre che convogliano stimoli gustativisono indicate come afferenti viscerali speciali,altre che convogliano impulsi viscerali sono in-dicate come viscerali afferenti generali.

I nuclei che ricevono vie afferenti somatichegenerali si trovano nella porzione pi lateraledel tegmento e si riferiscono a fibre che traspor-tano la sensibilit cutanea superficiale (e forseprofonda) e giungono ai nuclei sensitivi del Vpaio.

I nuclei che ricevono vie vestibolari e coclearisono indicati come nuclei e fibre somatiche af-ferenti speciali.

Riassumendo si pu quindi osservare che inuclei motori (efferenti) sono disposti medial-mente, mentre i nuclei sensitivi (afferenti) sonolocalizzati lateralmente (Fig. 7.1). In senso me-dio-laterale, avremo perci:

A. Nuclei e vie efferenti1. Somatiche generali

per i muscoli striati (III-IV-VI-XI - brancaspinale - XII paio di nervi cranici)

Nervi cranici

GENERALITI nervi cranici sono 12, anche se il primo

(nervo olfattorio) ed il secondo (nervo ottico)non possono essere considerati propriamentenervi, ma sono piuttosto estroflessioni cerebra-li. Mentre nel midollo spinale esistono quattrocategorie di fibre: le fibre efferenti distinte in so-matiche e viscerali, le fibre afferenti distinte insomatiche e viscerali, le fibre dei nervi cranicipresentano qualche ulteriore particolarit. I nu-clei e le fibre efferenti che si distribuiscono aimuscoli striati sono indicate come fibre e nucleisomatici efferenti generali (nuclei del III, IV, VI,XI, XII nervo cranico). Le cellule di questi nu-clei sono morfologicamente analoghe alle cel-lule delle corna anteriori del midollo.

Lateralmente ai nuclei somatici efferenti ge-nerali si trovano altre due categorie di nucleiefferenti.

Le fibre dei nuclei che si trovano nella colon-na mediale si distribuiscono a muscoli striatisviluppati dagli archi branchiali e cio muscolimasticatori e in pi ventre anteriore del digastri-co e miloioideo (primo arco branchiale); musco-li mimici e in pi ventre posteriore del digastri-co e stiloioideo (secondo arco branchiale); mu-scoli del faringe e del laringe (terzo e quartoarco branchiale). I nuclei sono quelli del V, VIIpaio dei nervi cranici e il nucleo ambiguo, eforse lXI. Questi nuclei e fibre costituiscono laporzione somatica efferente speciale.

Le fibre che nascono dalla colonna grigia si-tuata pi lateralmente alla precedente, rappre-

186 Elementi di fisiopatologia e semeiologia

2. VisceraliSPECIALI, per i muscoli derivati da:1 arco branchiale (muscoli masticatori; ven-tre anteriore digastrico; miloioideo) (V paio)2 arco branchiale (muscoli mimici; ventreposteriore vie efferenti digastrico; stiloioideo)(VII paio)3- 4 arco branchiale (muscoli del faringe elaringe) (IX-X-XI paio di nervi cranici nu-cleo ambiguo)GENERALI, per muscoli lisci e ghiandole (la-crimali e salivari) (III, nucleo di EdingerWestphal; VII, nucleo salivatorio superiore;XI, nucleo salivatorio inferiore; X, nucleomotore dorsale).

B. Nuclei e vie afferenti1. Viscerali

SPECIALI: convogliano stimoli gustativi (VII-IX-X paio)GENERALI: convogliano stimoli dalla porzio-ne posteriore della lingua (IX), dal faringe, la-ringe, trachea, esofago, visceri toracici e ad-dominali (IX paio; X paio)

2. SomaticheSPECIALI: convogliano stimoli acustici e daicanali semicircolari (VIII paio)GENERALI: convogliano stimoli dalla cute edalle mucose a livello del capo (V-VII paioe in parte IX e X) (e per stimoli propriocetti-vi III- IV-V paio)

Il capitolo sui nervi cranici stato organiz-zato tenendo contro di un criterio eminente-mente funzionale. Comprende quindi 1) le fun-zioni e le alterazioni dellolfatto e del gustoche coinvolgono il primo nervo cranico o ner-vo olfattorio e parzialmente i nervi cranici V,VII, X e XI; 2) la neuroftalmologia in cui ven-gono descritte la funzione visiva e loculomo-zione (nervi cranici II, III, IV, VI); 3) la neu-rotologia che descrive i sistemi uditivo e ve-stibolare (VIII nervo cranico); 4) la descrizio-ne sistematica delle funzioni dei nervi craniciV, VII, X, XI e XII; 6) le lesioni combinatedei nervi cranici.

I Sensi Chimici: Olfatto e Gusto

A. Seitun

Olfatto e gusto sono accomunati da qualituniche nellambito dei sistemi sensoriali del-luomo. Entrambi i sensi permettono di avver-tire e riconoscere la presenza di esigue tracce dimolecole volatili (cavit nasale odori) o insoluzione (cavit orale sapori) attraverso sen-

Fig. 7.1 - Rappresentazione schematica dei nuclei di origine dei nervi cranici sulla faccia dorsale (A) e laterale (B) deltronco cerebrale (da C. Loeb, Trattato Italiano di Medicina Interna, USES, Firenze, 1974).


sibilissimi chemorecettori di cellule altamentespecializzate, ma a ciclo vitale paradossalmen-te effimero (olfattive: 30-60 giorni; gustative: 10giorni), in palese contrasto con il principio diperennit di ogni altra cellula nervosa.

Lopportunit di accomunare olfatto e gustoin un unico capitolo non dettata solo da que-stioni di affinit neurobiologica, piuttosto dalfatto che questi sensi armonicamente regolanole scelte edoniche oro-alimentari, le pulsioni edil comportamento, preparano lapparato dige-rente alla digestione dei cibi, e permettono an-che lunica possibile difesa da sostanze tossiche(veleni alimentari o ambientali) o pericoli im-minenti (odore di fumo) altrimenti non perce-pibili.

Lo strategico posizionamento di olfatto egusto in sedi anatomiche molto vicine, stretta-mente connesse per via aerea (rinofaringe ca-vit nasali) ed accomunate da una ricca inner-vazione sensitiva mucosa (trigeminale), nonsembra affatto casuale, poich permette di fon-dere aromi, sapori e sensazioni tattili e termichein ununica esperienza percettiva impregnata disignificati emozionali e di ricordi, che global-mente ed impropriamente siamo abituati adefinire gusto dei cibi.

Il significato e lulteriore elaborazione fanta-stico-rievocativa di questa esperienza pu esserestraordinariamente variabile, ed stato finorauna specie di leit-motif di molta grande lettera-tura. Lincredibile dipanarsi dei ricordi nella Ala recherche du temp perdu di Proust, innesca-to dalla semplice degustazione di un cucchiai-no di th con una briciola di madeleine (Duct de chez Swann, 1913), pi che suffi-ciente a giustificare laffermazione che nullapu far rivivere il passato meglio degli odori(Vladimir Nabokov). altres vero che nella no-stra vita quotidiana, sempre pi cerebrale poi-ch basata su vista ed udito, le sensazioni olfat-tive e gustative spesso si fermano a sempliciimpressioni di gradevolezza o sgradevolez-za (o meglio, disgusto). Il modo con cui si per-

1 In Cina, ad esempio, si pensa che bere latte faccia emanare odori

sgradevoli, ed forse per questo motivo che nella sterminatagastronomia cinese non viene proposto alcun latticino.

cepiscono gli odori ed i sapori, cos come ilsignificato estetico e di piacere o dispiacere cheviene loro attribuito, dipende molto anche dalcontesto sociale ed intellettuale nel quale si cresciuti (Jha, 1999), e ci sta alla base di mol-te curiose differenze etniche, tipicamente e-spresse nelluso - o rifiuto - gastronomico diaromi, spezie, variet di cibo1 .

Limpatto di questi sensi sulla vita istintivo-affettiva noto fin dallantichit, ma stato portato agli estremiletterari solo recentemente (Colui che domina gli odoridomina il cuore degli uomini, Sskind 1985). Curiosa-mente trascurata invece limpenetrabilit delle memo-rie olfattive e gustative come tali agli sforzi del nostroricordo (la memoria pu riportare in vita qualunquetipo di ricordo, salvo quello degli odori, VladimirNabokov). La spiegazione di questi e molti altri aspettisoggettivi della nostra esperienza chemio-sensoriale stata finora alquanto elusiva, non andando oltre alla con-statazione che olfatto e gusto hanno come principaleepicentro anatomo-funzionale lallocortex (o archicor-tex) del sistema limbico anzich la neocorteccia.

Lintegrarsi e fondersi delle due sensazioni inununica complessa esperienza sensoriale si puperdere anche per isolate disfunzioni olfattive odel gustative, che difficilmente sono riconosciu-te come tali da chi per la prima volta le esperi-menta, e che non sono nemmeno facilmentequantificabili in maniera obbiettiva. In questicasi, non vi da sorprendersi se il disturbo picomunemente riferito consiste in una perdita diappetibilit dei cibi (diventati privi di gusto)o in una generale disappetenza, di per s piut-tosto aspecifica se non corredata di ulteriori, piprecise informazioni.

Il neurologo raramente interpellato per pri-mo per disturbi dellolfatto o del gusto, poichi malati, attraverso il medico di famiglia o di-rettamente, quasi sempre si rivolgono e riman-gono in carico allotorinolaringoiatra. La man-canza di sollecitazioni ha condizionato nel tem-po una diffusa mancanza dinteresse e di cultu-


2 La scarsit del vocabolario odoroso dipende dalla difficolt a

rievocare la sensazione di un odore dal suo eventuale nome.

ra della comunit neurologica verso questi di-sturbi, rafforzando lopinione che spetti ad al-tri occuparsene. appena il caso di sottolinea-re che i disturbi chemopercettivi non sono dis-simili da quelli visuo- ed audiopercettivi (vediNeurooftalmologia e Neurootologia), ed impli-cano altrettante competenze specialistiche mul-tisciplinari, nellottica di risolvere nella manieracooperativa pi colta, efficiente e rapida i pro-blemi chemosensoriali che possono affliggereun soggetto altrimenti sano.

Olfatto (I - Nervo olfattivo - SistemaVomero-Nasale - Nervo Cranico 0)

In media, una persona impiega 5 secondi perrespirare, 2 secondi per inspirare e 3 per espira-re. In un anno, respiriamo mediamente 6.307.200volte, e ad ogni respiro, siamo in grado di avver-tire migliaia di odori, e di distinguerne fino a5000 differenti tipi (Buck, 2000a,b). Lolfatto 10 volte pi sensibile del gusto, ma nonostantesia un senso incredibilmente preciso, non permet-te di comunicare tutte le varie sfumature di unodore a chi non labbia gi provato2.

A parte i gemelli monozigoti, ciascuno di noiha anche un proprio odore impalpabile unico,geneticamente codificato e simile ad una verae propria impronta digitale da noi stessi ricono-scibile (Lord e Kasprzak, 1989) e capace di at-tivare nellaltro sesso specifiche aree cerebrali,come stato recentemente dimostrato median-te la PET (Savic et al., 2001b; Sobel e Brown,2001). Tale propriet, ben sviluppata nel mon-do animale macrosmatico e globalmente rife-ribile a specifiche miscele di feromoni (cfr.Weller, 1998) nelluomo sembra essere cor-relata al biotipo MHC-HLA, ed avere specular-mente, in altre persone della stessa specie, madi sesso opposto, un corrispettivo corredo direcettori olfattivi per il suo riconoscimento.

Quindi, lolfatto ingloba un sesto senso incon-scio, che nella specie umana appare in qualchemodo coinvolto in preferenze e selezioni bio-sessuali sottilmente finalizzate alla scelta di ido-nei istotipi (Jacob et al., 2002). Il corrispettivosistema anatomico utilizza una via olfattiva ac-cessoria, costituita dal sistema dellorganovomero-nasale (VNO) (Keverne, 1999) e dalsistema di rilascio gonadotropinico GnRH (oLHRH) costituito dal nervus terminalis, dettoanche Nervo Cranico 0 (zero).

Storicamente, il sistema olfattivo si presta-to pi dogni altro allo studio neuromorfologicomediante metodi di impregnazione argentica,grazie alla sua citoarchitettonica laminare abba-stanza semplice ed alla presenza di tipi neuro-nali ben distinguibili fra loro, contribuendo inmaniera fondamentale allelaborazione dellaclassica dottrina del neurone (Cajal, 1911,1955).

Questo periodo di grande interesse, compre-so nel periodo fra fine dell800 e primo 900, fuseguito da un periodo di relativo silenzio finoagli anni 50-60, quando la moderna neurofi-siologia e la microscopia elettronica permiserodi intuire che la semplicit strutturale del siste-ma olfattivo era solo apparente, e che la sua or-ganizzazione funzionale andava ben oltre loschema della dottrina del neurone come era stataformulata in semplici termini di modello moto-neuronale (Shepherd, 1974).

Nel ventennio successivo, evidenze ultra-strutturali, neuroanatomiche, elettrofisiologichee neurochimiche contribuirono a rafforzare ul-teriormente questo sospetto, senza permettere,tuttavia, di formulare ipotesi attendibili su comeriusciamo a percepire e distinguere migliaia didifferenti odori.

Complessivamente, non v dubbio che il si-stema olfattivo sia stato il sistema sensoriale pia lungo negletto, sia sul piano sperimentale checlinico, e che i suoi segreti abbiano dovuto at-tendere fino al 1991 per cominciare ad esseretumultuosamente svelati.


Fig. 7.3 - Distribuzione dellepitelio olfattorio nella parete la-terale (A) e nella parete mediale (B) delle fosse nasali.

3 Vedi database on-line dello Human Brain Project USA al sito

http://senselab.med.yale.edu/senselab/ORDB/default.asp4 Verr usato arbitrariamente solo il termine olfattivo, anzich

olfattorio (usato nella lingua anglosassone).

Infatti, solo a partire dallidentificazionedella grande famiglia multigenica dei recettoriolfattivi (siglati OR) avvenuta circa dieci annifa (Buck e Axel, 1991; Buck, 1996, 2000a,b;Mombaerts, 1999a,b,c, 2001; Zoxulya et al.,2001; Zhang e Firestein, 2002)3 che si rapi-damente attivata in questo senso la ricercamultidisciplinare di base coinvolgendo anche ilgusto, per cui questi due sensi chimici, olfattoe gusto, trovano finalmente adeguata collocazio-ne nellambito delle Neuroscienze.

Aspetti neuroanatomici

1. MUCOSA OLFATTIVA E PROIEZIONI DI 1 ORDINE

a) Sistema olfattivo propriamente detto. La via olfat-tiva nasce da specifici neuroni bipolari chemosensibili si-tuati nella mucosa olfattiva della porzione supero-poste-riore della cavit nasale, ove essa si estende in senso me-dio-laterale dal terzo superiore della mucosa del setto na-sale fino alla superficie del turbinato superiore (Fig. 7.2).

neuroni sensoriali olfattivi (da 6 a 20 milioni per lato),b) cellule di supporto simil-gliali frammiste ad esse, prin-cipalmente deputate a mantenere lomeostasi del [K+]

e

e c) cellule staminali basali, deputate alla rigenerazionedei neuroni sensoriali olfattivi perduti per apoptosi.

Le terminazioni trigeminali diffuse, in buona partechemocettive, contribuiscono alla percezione chemo-estesica di esili tracce di molecole volatili irritanti, a cuirispondono rilasciando localmente neuropeptidi (adesempio SP) responsabili di immediata irritazione loca-le (ipersecrezione mucosa, edema) e, per via riflessa, distarnuto.

Il numero totale dei neuroni sensoriali olfattivi variaampiamente in rapporto alla sensibilit olfattiva di cia-scuna specie: da 40 milioni delluomo si sale a 100 mi-lioni del coniglio ed a un miliardo del cane.

I neuroni olfattivi (neuroni di 1 ordine) sono esilicellule bipolari con soma di 40-50 m di diametro, cheperifericamente si estende in un dendrita periferico (dia-metro 1m) dotato allestremit di 5-20 delicate cigliaimmobili protrudenti per 100-150 m nel muco super-ficiale, e centralmente in un prolungamento assonalecentripeto amielinico molto sottile (0,1-0,2 ) che con-verge con altri in piccoli fascicoli (fila olfactoria) av-volti da particolari cellule gliali di rivestimento mieli-nico, simili alle cellule di Schwann, ma a differenza di

Il neuroepitelio olfattivo4 occupa circa 5 cm2 dellamucosa nasale, distinguendosi visivamente dalla muco-sa respiratoria (rossastra) per un tipico colore giallastrocausato da un particolare pigmento, la cui assenza sicorrela allanosmia che accompagna lalbinismo (Fig.7.3). In esso si riconoscono tre differenti tipi cellulari: a)

Fig. 7.2 - Localizzazione della mucosa olfattiva nella ca-vit nasale. VNO= organo vomero-nasale.


esse penetranti nel SNC ed esprimenti marcata azioneneurotrofica.

Lestrema compattezza delle varie fibre allinterno deifascicoli, costituenti nel loro insieme il I nervo cranico,ha permesso recentemente di postulare lesistenza di in-terazioni efaptiche fra gli assoni di I ordine quale pecu-liare modalit fisiologica di modulazione dei segnali ol-fattivi (Bokil et al, 2001).

Dopo avere attraversato la dura madre di cui rive-stita la lamina cribrosa delletmoide, i fascicoli prove-nienti dalla mucosa olfattiva raggiungono la porzioneorbitaria del bulbo olfattivo, organo pari adagiato sullalamina cribrosa, penetrano nel suo strato pi superficia-le (1 strato delle fibre olfattive) e terminano nello stratoimmediatamente sottostante in corrispondenza di glome-ruli sinaptici (2 strato glomerulare) (Fig. 7.4).

b) Sistema Vomero-Nasale. Istologicamente simile,anche se per vari aspetti differente, appare la mucosadellorgano vomero-nasale di Jakobson (VNO), strut-tura tubulare contenente muco situata su entrambi i latidella porzione antero-inferiore del setto nasale (Fig.7.2), deputata esclusivamente alla trasduzione dei se-gnali sessuali portati dai cosiddetti feromoni, steroidivolatili ad azione attrattiva specifica solo per laltro ses-so (vedi oltre).

Ben sviluppato nei vertebrati macrosmatici, il VNO rinoscopicamente dimostrabile uni- o bilateralmentenel 73% almeno degli esseri umani (Trotier et al., 2000),sotto forma di un abbozzo rudimentale tubuliforme dilunghezza variabile da 3 a 23 mm (media 7 mm) e dia-metro di 1 mm, lievemente obliquo verso il basso, apren-tesi in una piccola cavit anteriore non sempre facilmentericonoscibile in vivo (Abolmaali et al., 2001). La sua po-sizione assai variabile, ma pi frequentemente si trovaalla base della porzione pi anteriore del setto nasale,aggettante al di sopra del cercine corrispondente alla car-tilagine vomero-nasale (anteriormente ed obliquamentefrapposta fra cartilagine del setto e vomere sottostante)(Fig. 7.2). La mucosa del VNO formata da un epiteliopseudo-stratificato, in cui si aprono in prossimit dellume ghiandole mucipare settali (Bhatnagar e Smith,2001; Smith et al., 2001).

Lesistenza del VNO nelluomo stata a lungo mes-sa in discussione, anche perch si tratta di una piccolastruttura soggetta a modificazioni di volume tali da im-pedirne molto spesso la dimostrazione in un singolo esa-me (Trotier et al., 2000; Abolmaali et al., 2001), e lim-portanza del suo ruolo modulatorio neuroendocrino ancora dibattuta (cfr. Buck, 2000b; Trotier et al., 2000;Doty, 2001; Meredith, 2001).

Il neuroepitelio del VNO dotato superficialmente dimicrovilli, anzich di ciglia; i suoi fini assoni si raccol-gono in fascicoli che raggiungono il bulbo olfattivo, per

terminare nella sua porzione dorso-posteriore o bulboolfattivo accessorio, struttura ben evidente nei vertebratimacrosmatici ma alquanto discussa nelluomo.

c) Sistema del Nervo Terminale(NT) o Nervo Cranico0. un sistema assai poco noto, descritto un secolo fanello squalo come nervo isolato, ma presente nella mu-cosa olfattiva di tutti i vertebrati ed anche nelluomo(Fuller e Burger, 1990; Wirsig-Wiechmann, 2001).

costituito da cellule della porzione pi rostrale del-la cresta neurale, originariamente adiacenti ai progenitoridelle cellule dellipofisi anteriore, in parte rimaste in sedenella cavit nasale, in parte migrate nel telencefalo ba-sale attraverso il nervo terminale. Questultimo formatoda una catena di somi ganglionari contenenti ormone ri-lasciante gonadotropine (GnRH) frammisti a processidistali e prossimali, dotati di varicosit che indicano ca-pacit di rilascio e trasmissione di volume. Nei mammi-feri, tali catene neuronali si trovano prefernzialmenteassociate ai fascicoli nervosi del sistema VNO (Wirsig-Wiechmann, 2001).

Nelluomo, il sistema NT bilateralmente presentesotto forma di un microscopico plesso di fascicoli ner-vosi periferici amielinici subaracnoidei ricoprenti il giroretto della superficie orbitaria dei lobi frontali. Il plessosi forma a livello della lamina cribriforme delletmoidee si estende posteriormente in prossimit del trigonoolfattivo, del giro olfattivo mediale e della lamina termi-nale (Fuller e Burger, 1990).

La funzione del sistema NT non chemosensoriale,bens modulatoria della chemorecezione, conscia ed in-conscia.

d) Connessioni nel bulbo olfattivo e proiezioni di 2ordine (Fig. 7.4). Gli assoni olfattivi e vomero-nasali ter-minano con digitazioni sinaptiche nei glomeruli, forma-ti dalle arborizzazioni dendritiche di tre singoli diversi tipidi neuroni: cellule a pennacchio (3 strato plessiformeesterno), cellule mitrali (4 strato delle cellule mitrali diGolgi) ed interneuroni periglomerulari. Questultimiformano localmente sinapsi asso-dendritiche con gliassoni olfattivi afferenti di 1 ordine e sinapsi dendro-dendritiche sui dendriti mitrali, ed inviano un corto as-sone ai glomeruli adiacenti per formare sinapsi inibito-rie GABAergiche asso-dendritiche sui rispettivi dendritimitrali. Negli stessi strati terminano anche assoni ascen-denti diretti, provenienti dal nucleo olfattivo anteriore edal nucleo del braccio orizzontale della banda diagona-le di Broca ipsilaterali, ed assoni crociati, provenienti viacommissura anteriore dal nucleo olfattivo anteriore del-laltro lato (Fig. 7.4 e 7.5).

Le cellule mitrali sono grandi neuroni a morfologiapiramidale dotati di un dendrita apicale principale a de-corso radiale (400-600 m) che si arborizza e termina


nello strato dei glomeruli, e di estesi dendriti basali se-condari, poco ramificati, che si estendono trasversalmen-te per circa 600 m nello strato plessiforme esterno.Lelaborazione dei segnali olfattivi avviene nelle cellulemitrali ed a pennacchio (neuroni di proiezione molto si-mili e definite anche cellule mitrali in miniatura) edutilizza, oltre agli interneuroni periglomerulari superfi-ciali ad assone corto, anche i granuli, il cui soma si-tuato nel 5 e penultimo strato granulare, essendo il 6strato costituito da glia limitante ed ependima. Ci valeanche per la porzione dorsale, occupata dal bulbo olfat-tivo accessorio.

I granuli sono elementi cellulari del tutto unici, poi-ch mancano di un vero e proprio assone, ed inoltre, inanalogia ai neuroni sensoriali di I ordine, hanno un ci-clo vitale analogo e scompaiono per apoptosi. Ma ci non tutto. Il loro rinnovamento, infatti, reso possibile daprogenitori staminali indifferenziati non locali, ma situatinella zona sub-ventricolare anteriore, capaci di migrarerostralmente fino al bulbo olfattivo ed a rimpiazzare conesattezza gli elementi mancanti (Gheusi et al., 2000). Lostesso fenomeno, presente anche nella specie umana(Bernier, 2000), vede coinvolti anche gli interneuroniperiglomerulari, ed accomuna i granuli del sistema olfat-tivo ai granuli del giro dentato ippocampale, appartenenteallinterconnesso sistema limbico.

Funzionalmente, i granuli sono cellule GABAergicheinserite in un circuito a feed-back negativo: sono ec-citati sia dalle cellule mitrali, attraverso loro collateraliassoniche ricorrenti e sinapsi dendro-dendritiche, che daivari tipi di assoni ascendenti sopra descritti, ed inibisco-no non solo la stessa cellula mitrale da cui sono innervati,ma anche quelle circostanti con cui formano sinapsi den-dro-dendritiche. La peculiarit delle interazioni dendro-dendritiche multiple e bidirezionali del bulbo olfattivo,gi osservata 30 anni fa (Shepherd, 1974-1998), emer-ge anche da una serie di recenti evidenze sulle partico-lari caratteristiche dei meccanismi di trasmissione local-mente presenti, GABAergici (Isaacson, 2001) glutama-tergici e nitrossido-dipendenti, la cui descrizione detta-gliata esula da questa trattazione5.

possibile comunque intuire il ruolo di potenziamen-to reciproco dei due bulbi olfattivi nella prima elabora-zione dei segnali sensoriali in arrivo (attraverso una verae propria scultura funzionale delle zone attive omolo-ghe), ed anche il ruolo modulante dei segnali afferenti albulbo olfattivo dal telencefalo basale, capace di enfatiz-zare - o mitigare - gli odori in rapporto alle necessit istin-tuali-comportamentali del momento.

Fig. 7.4 - Schema semplificato dellorganizzazione neuronale e delle connessioni sinaptiche nel bulbo olfattivo. Notare laconvergenza di pi assoni olfattivi di 1 ordine della stessa classe (nero, grigio, bianco), provenienti da da aree lontane,sullo stesso glomerulo sinaptico, ove esse innervano, assieme alle terminazioni assonali dei neuroni periglomerulari inibitori,i dendriti apicali delle cellule mitrali ed a pennacchio. Non sono riportate le cellule gliali della mucosa olfattiva e linnervazioneafferente extra-mucosa.

5 Molto utile al riguardo il database on-line dello Human Brain

Project USA al sito: http://senselab.med.yale.edu/senselab/


Le proiezioni efferenti di 2 ordine sono rappresen-tate dagli assoni delle cellule a pennacchio e dalle cellu-le mitrali che si raccolgono nel tratto olfattivo, prolun-gamento a sezione prismatica (30-35 mm), adagiato sulcorrispondente solco della faccia orbitale del lobo fron-tale (Fig. 7.5).

In sintesi, il bulbo olfattivo presenta unorganizzazio-ne simil-corticale piuttosto complessa, ma molto pi ru-dimentale e filogeneticamente pi antica rispetto ad ognialtro tipo di corteccia, per cui pu essere giustamenteconsiderato come una protrusione estrema di archicortex(allocortex) dal SNC.

A questo proposito, il paragone che viene fatto conla retina, anchessa unestroflessione periferica del SNC, piuttosto grossolano ed improprio poich la retina nonha alcuna organizzazione corticale. Il paragone, quindi,vale solo limitatamente al fatto che i somi dei neuronisensoriali di 2 ordine presenti in entrambe le strutture(rispettivamente cellule ganglionari della retina e cellulemitrali), in tutti gli altri sistemi sensoriali e sensitivi sonosituati allinterno del SNC.

e) Aree olfattive primarie. Lavamposto rostrale estre-mo rappresentato dal nucleo olfattivo anteriore, con-tenuto allinterno del tratto olfattivo (Fig. 7.5). Esso innervato dalla maggior parte degli assoni delle cellulea pennacchio, ed a sua volta proietta assoni che contri-buiscono a formare la radice mediale del tratto. Questocontingente di fibre si incrocia ad ansa nella commissuraanteriore formando una specie di chiasma (chiasmaolfattivo), e decorre nel tratto olfattivo dellaltro lato perraggiungere infine il bulbo controlaterale.

Allestremit posteriore del solco, il tratto olfattivo siappiattisce e si divide in due strie olfattive, una medialee laltra, pi voluminosa, laterale. Esse delimitano unospazio triangolare o trigono olfattivo, la cui base si esten-de nel tubercolo olfattivo, che nelluomo corrisponde allasostanza perforata anteriore (corteccia orbito-frontale).

Il tubercolo olfattivo rappresenta il secondo avampo-sto delle aree olfattive primarie: infatti, contiene un nu-cleo (nucleo del tubercolo olfattivo) che riceve proiezionidalle cellule mitrali (ma anche dalle cellule a pennac-chio), ed a sua volta proietta, attraverso la stria laterale,alle aree olfattive secondarie, ed attraverso la stria me-diale, ai nuclei del setto pellucido e, molto probabilmente,anche ai nuclei dellabenula (via stria midollare).

Infine, il principale contingente delle proiezioni olfat-tive di 2 ordine, proveniente essenzialmente dalle cel-lule mitrali e decorrenti nella stria laterale (ed in minormisura, mediale), si distribuisce a tre vicine aree tempo-rali archicorticali di transizione costituenti il lobulopiriforme: corteccia prepiriforme, corteccia peri-a-migdaloidea o nucleo cortico-mediale dellamigdala (set-tore antero-superiore delluncus dellippocampo, ed al-larea entorinale (area 28 di Brodman), situata nella parteanteriore del giro paraippocampale (Brodal, 1981).

f) Aree olfattive secondarie. Le proiezioni efferentidalle cinque aree olfattive primarie convergono in partesu comuni aree secondarie, rappresentate dal nucleo dor-sale mediale del talamo e dalla corteccia prefrontale, inparte raggiungono aree specifiche: dal nucleo corticome-diale dellamigdala nucleo baso-laterale dellamigdala ipotalamo e bulbo olfattivo; dalla corteccia entorinale

Fig. 7.5 - Schema semplificato delle principali proiezioni di 2 ordine dal bulbo olfattivo alle aree olfattive primarie, e daqueste alle aree olfattive secondarie (frecce).


(area 28) uncus dellippocampo, amigdala e probabil-mente anche circonvoluzioni dellinsula. Le connessio-ni di queste aree con altre o con il bulbo olfattivo sonoillustrate in Fig. 7.5. Ulteriori dettagli sullorganizzazionefunzionale di queste strutture limbiche sono forniti a pag.534)

Un recente studio PET non ha dimostrato alcuna dif-ferenza anatomo-funzionale olfattiva fra maschio e fem-mina, essendo in entrambi attivate bilateralmente cortec-cia piriforme, amigdala ed insula (Bengtsonn et al., 2001).

g) Sistema Vomero-Nasale (VNO). Le proiezioni mi-trali del sistema VNO provenienti dal bulbo olfattivo ac-cessorio raggiungono quasi esclusivamente lipotalamo,sia direttamente (Firestein, 2001) che attraverso la me-diazione dei nuclei amigdaloidei proiettanti principal-mente su di esso. Un recente studio funzionale nelluo-mo ha dimostrato nella femmina olfattivamente stimolatacon derivati androgenici unattivazione ipotalamica conepicentro nei nuclei preottico e ventromediale, e nelmaschio stimolato con composti estrogenici, unanalo-ga attivazione nei nuclei paraventricolare e dorso-media-le (Savic et al., 2001b). Esistono inoltre retro-proiezionidallamigdala al bulbo olfattivo accessorio.

Ci saccorda con un coinvolgimento del sistemaVNO nella biologia comportamentale dellattaccamen-to (infantile ed adulto) e della riproduzione attraversocomunicazioni feromonali volatili, sessualmente orien-tate e specifiche, ma inodori ed inconscie.

Aspetti neurofisiologici e neurobiologici

1. Muco olfattivo. La mucosa olfattiva contiene par-ticolari ghiandole tubulari o tubuloalveolari (g. di Bow-mann), deputate alla produzione di uno speciale mucocontenente lattoferrina e particolari lipocaline, glico-proteine specificamente deputate a catturare e trasporta-re in fase acquosa molecole idrofobiche di vario tipo. Inparticolare, le lipocaline espresse nella sfera orale del-luomo6 (mucosa olfattiva, apparato salivare, polmoni)corrispondono alle odorant binding proteins (OBP-IIa)(Lacazette et al., 2000), che facilitano il trasporto e la pre-sentazione delle molecole odorose ai recettori delle ci-glia olfattive e fungono anche da tampone in caso di loroeccesso, evitando la saturazione dei recettori. Il muco anche ricco di IgA-IgM e lisozima per bloccare i germipatogeni allesterno del cranio. Nel sistema VNO esisto-no analoghe lipocaline per la veicolazione dei feromonio vomeromoduline (afrodisina nel criceto, Briand etal., 2000).

2. Recettori olfattivi (OR). Lusuale risposta dei neu-roni sensoriali ad un odore consiste in una depolarizza-zione apicale che si traduce in una generazione di poten-ziali dazione in corrispondenza del cono demergenzadellassone. La depolarizzazione pu essere elettro-fisologicamente registrata anche nelluomo mediante elet-trodi di superficie (elettro-olfattogramma), ma la tecnica complessa e rimane di appannaggio prettamente speri-mentale. Il numero di neuroni attivati proporzionale allaconcentrazione delle molecole odorose: ma ci si traducein sensazioni pi intense solo fino ad un certo punto, oltreil quale la sensazione si pu modificare anche drastica-mente sul piano qualitativo7. Complessivamente, in moltieucarioti i geni che codificano per le proteine OR costitu-iscono il 4% del rispettivo genoma (Firestein, 2001).

I recettori olfattivi sono proteine etero-trimeriche do-tate di sette domini transmembrana, sito di riconoscimen-to esterno, e sito di accoppiamento interno a G-proteine(Buck e Axel, 1991; Dryer e Berghard, 1999; Mombarts,1999c). A differenza del sistema visivo, ove sono suffi-cienti tre sole classi di fotorecettori (per il blu, il verde eper il rosso), il sistema olfattivo utilizza un elevato nu-mero di recettori olfattivi (OR) codificati da altrettantigeni appartenenti a 228 famiglie, distribuiti in 27 gruppisu quasi tutti i cromosomi, specie l11 (il 20 e lY ne sonoapparentemente privi). Il numero degli OR identificati salito rapidamente fino ad oggi: da una stima nei rodito-ri (macrosmatici) di almeno 1000 OR, e nelluomo (mi-crosmatico) di 500-750 OR (Mombaerts, 1999b), si giunti fino a stimarne 1296 sia nel topo che nelluomo(Zhang e Firestein, 2002). Nelluomo, tuttavia, solo il 30-35% dei geni OR capace di esprimersi, essendo i dueterzi degli OR umani pseudo-geni formati dalla fusionedi due geni o da sequenze nucleotidiche inattive (Mom-baerts, 1999b; Glusman et al., 2001; Zozulya et al., 2001;Crasto C. et al., 2002; Zhang e Firestein, 2002)8. Sebbe-ne il quadro generale sia piuttosto intricato e suscettibi-le di ulteriori precisazioni, si pu ritenere pari a 347 ilnumero dei geni OR umani pienamente funzionanti (Zo-zulya et al., 2001).

La trasduzione del segnale chimico comporta un di-stacco della G-proteina dal recettore interazione del-la G-proteina con la limitrofa adenilil-ciclasi III pro-duzione di cAMP attivazione di canali cationici (Na+-Ca2+) depolarizzazione generazione di potenziali

6 Un secondo gruppo di lipocaline (OBP-IIb), espresso dalla

sfera genitale (specie prostata e mammella)

7 noto che odori ripugnanti possono trasformarsi in fragranze

quando siano opportunamente diluiti nellaria: il muschio, adesempio, la cui soglia percettiva (fragranza gradevole) corrispon-de a 410-5mgl-1 (aria).8 Al sito: http://senselab.med.yale.edu/senselab/ORDB/de-

fault.asp disponibile il database completo delle sequenze del-le proteine OR.


dazione assonici. Coesistono altri meccanismi di trasdu-zione in cascata, basati sulla formazione di inositolo-(1,4,5)-trifosfato (IP3), cGMP e monossido di carbonio(CO). I neuroni olfattivi sono caratterizzati da adatta-mento rapido, dipendente da una desensitizzazione delrecettore per fosforilazione, e da aggiustamento dellasensibilit dei canali cationici ai livelli medi di cAMPsub-membrana.

3. Recettori feromonali del VNO. Nel ratto, il siste-ma VNO dotato di due famiglie recettoriali, V1R e V2R,ciascuna comprendente approssimativamente 100 geniespressi su una vasta gamma di cromosomi, e nelluo-mo del solo V1R, ma solo con il 52-59% di identit e conunalta percentuale di sequenze inattive (pseudogeni)(Giorgi et al., 2000). I recettori VR hanno sequenze noncorrelate con quelle OR, solo raramente espresse dai neu-roni di 1 ordine VNO, ma sono costituiti da proteine do-tate di sette domini transmembrana accoppiate a due dif-ferenti G-proteine. La distribuzione spaziale dei V1R-V2R differisce da quella degli OR, poich nella mucosadel VNO i neuroni sensoriali si dispongono in due pseu-do-strati paralleli, esprimenti quello superficiale la protei-na G

i2, quello profondo la proteina Go.Nelluomo, i ligandi putativi di questi recettori sono

probabilmente molteplici, e principalmente prodotti daparticolari zone del corpo maschile (ascelle: androsta-dienone) o femminile (vagina: copuline o derivatiestro-progestinici). anche probabile che esistano proie-zioni differenziate dal sistema VNO allamigdala edallipotalamo in funzione delle differenti classi recetto-riali, come suggerito dalle differenti risposte osservate inseguito a stimolazione feromonale (Monti-Bloch et al.,1998; Grosser et al., 2000; Savic et al., 2001b).

4. Recettori GnRH. Sono presenti sia nel neuroepi-telio olfattivo propriamente detto che feromonale, e sonoattivati dal GnRH secreto dal sistema NT, ove la trasdu-zione del segnale avviene in cascata tramite G-proteinetransmembrana, attivazione di fosfolipasi C e formazio-ne di IP3 quale secondo messaggero. Nel sistema NT, le-socitosi di GnRH si traduce in una modulazione autocrinadellattivit pace-maker della stessa cellula e paracrinadellattivit delle cellule circostanti secondo un mecca-nismo bifasico (transitoria inibizione seguita da prolun-gato aumento di scarica) (Abe e Oka, 2000). Lattivitspontanea dei neuroni NT inoltre modulata dal numero-se proiezioni centrali e periferiche, anche trigeminali(Yamamoto e Ito, 2000).

Nella femmina, lattivazione del sistema NT allini-zio della fase luteale (ovulazione) comporta non solo unpotenziamento dellacuit olfattiva, ma anche una mag-gior gradevolezza dei messaggi feromonali maschili, in-ducendo risveglio sessuale finalizzato ad un comporta-

mento copulatorio centrato sul momento pi favorevoleper la fecondazione (Wirsig-Wiechmann, 2001). Ci probabile che avvenga anche nella specie umana, ovesono state documentate variazioni della sensibilit olfat-tiva correlate al ciclo mestruale (con maggior sensibilitnella fase luteale: Pause et al, 1996) ed in gravidanza, ovelaumento dellacuit olfattiva garantirebbe nel primotrimestre risposte avversive nei confronti di sostanzepotenzialmente dannose per la gestazione ed il feto(Kolble et al., 2001).

Ogni gene olfattivo attivo si esprime solo nello 0,1%delle cellule neuroepiteliali olfattive, per cui si pu con-cludere che ognuna di esse dotata di un solo tipo diproteina recettoriale. Dato il breve ciclo vitale di questecellule (come gi stato detto, destinate a scomparire perapoptosi), il posto lasciato vuoto viene colmato da unanuova: questultima non solo riesce ad esprimere la stessaproteina, ma nellinviare il proprio assone al bulbo olfat-tivo, riesce addirittura a connettersi con il glomerulo sina-ptico lasciato vacante. Come ci possa avvenire resta tut-tora un affascinante mistero.

Spazialmente, i neuroni dotati dello stesso OR sonosegregati in una sola zona della mucosa olfattiva, ovesono intercalati a neuroni dotati di altri OR: esistono al-meno quattro grossolane aree neuroepiteliali che proiet-tano a differenti aree del bulbo olfattivo, garantendo conquesto tipo di arrangiamento altamente distribuito unaconservazione dellolfatto anche in caso di lesioni di buo-na parte del neuroepitelio sensoriale.

In ciascun glomerulo, 200-500 assoni provenienti davaste aree della mucosa olfattiva convergono su 20-50dendriti di neuroni di proiezione di 2 ordine (cellule apennacchio e mitrali): ci permette una drastica riduzio-ne (circa 100 volte) del numero dei neuroni deputati allatrasmissione del segnale, e garantisce nel contempo laloro attivazione da parte di stimoli odorosi applicati sudisparati punti della mucosa.

I meccanismi di identificazione di una molecola odo-rosa sono piuttosto intricati e di non facile comprensio-ne.

a) Ogni singolo OR riconosce molecole odorose mul-tiple di massa superiore a 500, ed ogni molecola rico-nosciuto da OR multipli, per cui differenti molecole sonoriconosciute da differenti combinazioni di OR. Il siste-ma olfattivo, quindi, usa uno schema di codifica recetto-riale di tipo combinatorio per identificare ogni tipo di o-dore. Ci spiega perch il codice e quindi lodore di una molecola odorosa possano modificarsi in rappor-to a minime variazioni della sua struttura chimica o, al-ternativamente, in rapporto a variazioni della sua concen-trazione nellaria (Malnic et al., 1999). A seconda dellapropria dotazione di differenti OR, ogni cellula neurosen-


soriale olfattiva risponde con elevata specificit e sensi-bilit a precisi gruppi funzionali di un certo compostoodoroso, ma presenta anche unelevata tolleranza e ca-pacit di risposta anche per gruppi chimici di altro tipo,caratteristici di altri composti: tale strategia permette al-lapparato olfattivo di essere altamente discriminativo e,nello stesso tempo, capace di riconoscere alcune migliaiadi differenti odori (Araneda et al., 2000).

Lidentit di una molecola odorosa implica quindi unacodifica multipla di certi suoi epitopi da parte di un cer-to numero di classi recettoriali, permettendo cos di rag-giungere elevatissimi gradi di discriminazione moleco-lare, fino al limite estremo del riconoscimento deglienantiomeri di una stessa molecola. Nelluomo, tale ca-pacit consente di distinguere lisomero (R) dallisomero(L) di almeno 100 coppie di essenze chirali, in base asottili differenze della qualit o dellintensit dellodorepercepito (Ohloff, 1994), ma nei mammiferi inferiori siestende ulteriormente a molti altri enantiomeri che luo-mo non riesce a distinguere (optical imaging: Xu,2001; Rubin e Katz, 2001)9 .

b) Gli assoni dei neuroni sensoriali sensibili ad unostesso stimolo convergono su pochi glomeruli, che nelbulbo olfattivo curiosamente conservano la stessa posi-zione in differenti specie animali, e selettivamente si at-tivano ogni volta per lo stesso stimolo odoroso, come stato possibile dimostrare nel ratto stimolato con isoamil-acetato e limonene anche mediante fMRI (Xu et al,2000).

Come corollario di questa disposizione somatotopica,se uno stimolo odoroso riesce ad attivare molti glomeruli,esso necessariamente deve avere attivato molti differen-ti tipi di neuroni sensoriali.

Se invece il singolo glomerulo ad essere attivato dadifferenti stimoli odorosi, questi devono necessariamenteessere stati riconosciuti dallo stesso neurone sensorialeolfattivo.

In termini pi semplici e sintetici, ciascun recettoreolfattivo fornisce un tassello di quel codice ultimo che,come unimpronta digitale, contraddistingue una gran-de variet di molecole odorose. Ne consegue che il bul-bo olfattivo cablato secondo unorganizzazione paral-lela non tanto in funzione degli odori (che sono soltan-to sensazioni olfattive finali), quanto in funzione del-le caratteristiche chimico-steriche comuni a molecoleodorose anche fortemente eterogenee fra loro.

La successiva elaborazione centrale, come dimostra-to mediante la PET, avviene attraverso lattivazione di

aree primarie, secondarie e di associazione secondounorganizzazione anche gerarchica, sensibilmentevariabile a seconda del compito olfattivo assegnato (Savicet al., 2000; Savic, 2001a).

Esame della funzione olfattiva

La ricchezza di informazioni di base emer-gente dalle premesse di cui sopra contrasta inmaniera stridente con la relativa povert di mez-zi clinico-strumentali concretamente utilizzabiliin ambiente neurologico per esplorare la funzio-ne olfattiva.

La semplice olfattometria qualitativa, ovveroil riconoscimento di aromi gi conosciuti trami-te inalazione in una narice per volta (ad esempio,il caff, la menta, la canfora, il petrolio, il mu-schio artificiale) serve assai poco, e pressochsolo a confermare senza pretese di vera obbiet-tivit ci che gi ovvio o al massimo ad esclu-dere grossolane simulazioni (alternando essenzearomatiche a sostanze irritanti come lammoni-aca o laceto). Lelettro-olfattografia ed i poten-ziali evocati olfattivi sono rimasti confinati allaricerca sperimentale di pochi laboratori e nonhanno avuto, n in Italia n altrove, il successo ela popolarit dellelettro-retinografia e dei poten-ziali evocati visivi. La ultradecennale arretratez-za delle conoscenze di base sul sistema olfattivo,e la povert di ricerche cliniche in tema, tumul-tuosamente corrette solo in questultimo decen-nio, hanno condizionato un atteggiamento di veroe proprio neglect neurologico diffuso, che soloa partire dal 1984 si progressivamente corret-to, dal Nord America allEuropa, grazie allintro-duzione ed alla disponibilit di nuovi metodiolfattometrici standardizzati, primo dei qualilUPSIT (University of Pennsylvania SmellIdentification Test) (Doty et al., 1984). In accor-do, nel 1999 stato proposto alla comunit me-dica italiana un accurato protocollo standard perlesame dellolfatto, del quale vengono di seguitoriportati i parametri essenziali (Parola e Liberini,1999).

9 Per ulteriori informazioni a riguardo:

http://www.leffingwell.com/chirality/chirality.htm


Intervista anamnestica

Precede lesame olfattometrico vero e pro-prio, e viene condotta secondo quanto riporta-to nella tabella 7.1.

cos possibile tener conto dei fattori chepi influenzano lolfatto, quali sesso, et, pro-fessione e fumo, ed inoltre di accertare le mo-dalit dinsorgenza, di evoluzione e durata deldisturbo olfattivo, la concomitanza con traumicranici, lavvio di terapie o le esposizioni ac-cidentali o professionali ad inalanti esogeni, eleventuale coesistenza di disturbi neuro-psi-chiatrici, di affezioni locali o generali e di di-sturbi gustativi.

Successivamente viene effettuata lindagineolfattometrica vera e propria, che si struttura se-condo paradigmi di complessit crescente inrapporto alle particolari necessit di ogni singo-lo paziente.

Valutazione olfattometrica

MODALIT DI STIMOLAZIONE. La stimolazionecomporta lannusamento del vapore emanato dasoluzioni con concentrazioni scalari di una so-stanza odorosa attraverso entrambe le narici, oattraverso una narice per volta (essendo laltraotturata mediante nastro adesivo). Il secondometodo (unirinale) molto pi lento ma anche

pi preciso, e comunque indispensabile per lo-calizzare un deficit olfattivo unilaterale.

IDENTIFICAZIONE DELLA SOGLIA OLFATTIVA. La so-glia definita dalla concentrazione molare mini-ma di sostanza odorosa (o odorante) cui corri-sponde, per inalazione dei vapori, una percezionedel rispettivo aroma, ed un indice convenziona-le dellacuit olfattiva. Leventualit di una coat-tivazione trigeminale pu essere esclusa impiegan-do un odorante puro quale lalcool fenil-etili-co10 . Lodorante diluito in acqua bidistillata, omeglio ultrapura (Millipore-Q) in 14 concentrazio-ni 0,5 log scalari comprese fra 1 10-7 M, e la so-luzione posta in flaconi con apertura di 2,5 cm didiametro. In ogni prova, il soggetto deve annusa-re ad occhi bendati due flaconi, uno dei quali con-tenente solo il solvente (acqua), e dire quale deidue evoca in lui la sensazione pi forte.

Lidentificazione della soglia chemopercettivatrigeminale (ammoniaca, acido formico) pu es-sere utile in caso di iposmia post-traumatica perdocumentare la frequente coesistenza di un de-ficit trigeminale, generalmente assente o moltomodesto nella patologia rino-sinusitica (Gudziolet al., 2001): perci, limpiego di irritanti trige-minali a scopo medico-legale (per documentare

Tabella 7.1 Intervista strutturata per la valutazione dellolfatto.

Dati personali Stile di vita Anamnesi Disturbi olfattivi Disturbi gustativi

Genere (sesso) Fumo M. naso Modalit dinsorgenza Modalit dinsorgenzaM. seni paranasali

Et Sostanze dabuso M. neurologiche Durata DurataCultura etnica Esposizione a Disturbi psichiatrici Andamento temporale Andamento temporale

tossici ambientaliLivello deducazione Uso di profumi Disturbi metabolici Sensibilit agli odori Sensibilit ai gusti:

salato-acidodolce-amaro

Preferenza manuale Assunzione di farmaci Perversioni olfattive Perversioni gustativeOdore avvertito Gusto avvertitoEffetto dellammoniaca

10 Phenylethyl alcohol, PEA (Carlo Erba o Sigma-Aldrich-Fluka).


eventuali tentativi di frode) perde molto del suosignificato in caso di trauma cranico.

IDENTIFICAZIONE DEGLI ODORI. Comporta unastimolazione olfattiva soprasogliare e tre possi-bili tipi di risposte: denominazione dellodore,risposta s-no circa il nome suggerito, e rispo-sta a scelta multipla, con scelta di un nome fraquelli elencati per ciascun odore.

LUPSIT (Sensonics, Haddon Heights, N.J.,USA) appartiene a questultima categoria, im-plicando la scelta forzata di un nome fra quat-tro suggeriti per ciascun stimolo olfattivo (ilsoggetto deve rispondere comunque, anche senon avverte odore), ed basato sullannusa-mento di 40 aromi microincapsulati e stampatia 10 per volta su quattro differenti foglietti se-condo una tecnica definibile come gratta-e-annusa11 . Poich sei di questi 40 aromi sonorelativamente sconosciuti Italia, nel nostro pa-ese da usarsi il test culturalmente adattato CA-SIT, che comprende 34 aromi riconoscibili

dall80% dei soggetti normali. I relativi punteg-gi tarati sono espressi in Tab. 7.2.

DISCRIMINAZIONE DEGLI ODORI. La capacit didecidere se due odori sono gli stessi o differi-scono fra loro si esplora per ogni narice con 16coppie di odori, di cui 8 paia simili e 8 dissimi-li, presentati nellambito di ciascun paio in ra-pida successione mediante un piccolo tamponeimbevuto di essenza, con intervallo di almeno20 secondi fra differenti paia. Il soggetto deveannusare una sola volta e rispondere se i dueodori sono identici o differiscono fra loro, o al-ternativamente, qualora si trovi incerto, indovi-nare. In base alle risposte ottenute, si calcola ilrapporto percentuale di quelle corrette su quel-le errate. Le sostanze che si impiegano in que-sto test sono riportate in Tab. 7.3.

MEMORIA DEGLI ODORI. La capacit mnesicaper gli odori condivide con la memoria visiva everbale lo stesso utilizzo di parole (codici ver-bali) ogniqualvolta un odore abbia una chiaradenominazione (ad esempio odore di menta),ma ci non essenziale quando si tratta di di-mostrare di avere gi avvertito un odore inusua-le privo di un nome preciso (ad esempio lepta-

Tabella 7.3 Coppie di aromi consigliati per il test di discriminazione olfattiva.

Paia simili Paia dissimili

-dodecalattone Aldeide C-14 Anetolo Benzil butirratoCitronellil acetato Citronellil butirrato Fenetil alcool EptanoloCinnamil propionato Cinnamil butirrato Olio di garofano Solfuro dallileEstratto di limone Citral rettificato Acido butirrico Eugenolo

11 Analoga a quella ben nota del gratta-e-vinci. In versioni pi

ridotte, stato proposto in passato come auto-test di svago per-fino da riviste femminili a larga tiratura.

Tabella 7.2 Punteggi di identificazione olfattiva nel test del CA-SIT nella popolazione italiana.

Probabile Anosmia Microsmia Microsmia Microsmia Normosmiasimulazione totale grave moderata lieve

00 04 05 15 16 19 20 23 24 27 28 34

Anosmia: perdita completa della capacit a percepire le sensazioni qualitative degli odori.Microsmia: perdita parziale della capacit a percepire le sensazioni qualitative degli odori.


nolo). Viene testata chiedendo al soggetto diannusare con entrambe le narici 10 aromi dif-ferenti per 5 secondi, con intervallo di presen-tazione di 20 secondi. A distanza di tempo (mi-nuti, ore o giorni dopo), il soggetto deve analo-gamente annusare 5 degli aromi precedenti in-tercalati a caso fra 5 nuovi, e identificare qualiegli ricorda di avere gi percepito. Il punteggiocorrisponde alla differenza fra risposte corretteed errate e varia da 10 a 10. Lo studio della me-moria olfattiva, verbale e non verbale, richiedelimpiego di sostanze odoranti riconoscibili inbase ad un nome chiaro e ben identificabile nellinguaggio corrente (quasi sempre riferito al-loggetto in cui sono contenute), e di sostanzesprovviste di tale nome (e quindi identificabilisolo in funzione di un astratto nome chimico,ma prive di correlati con oggetti del mondo cir-costante).

In ogni caso, linterpretazione dei risultatiottenuti con questi tipi di test dovrebbe sempreavvenire nellambito di uno studio neuropsico-logico pi o meno allargato e mirato sui proble-mi posti da ciascun paziente.

In linea generale, la misura dellacuit olfat-tiva (soglia) rappresenta il parametro di base perogni tipo di disturbo dellolfatto, a cui associa-re gli altri test isolatamente o in associazione fraloro a seconda che si tratti di patologia neurode-generativa (demenze, m. di Parkinson, etc.),neurologica focale (traumatica, neoplastica,epilessia del lobo temporale), psichiatrica (schi-zofrenia, parafrenia), periferica (nasale/parana-sale) o di problematiche medico-legali (Parolae Liberini, 1999).

A questo riguardo, vale la spesa sottolineareche lenigma dellasserita maggior sensibilitolfattiva femminile non sembra giustificato dauna pi bassa soglia agli odori, poich questanon differisce significativamente fra i due ses-si; piuttosto, sembra dipendere da una maggiorcapacit di identificazione e discriminazioneolfattiva indipendente dal livello di intelligen-za (Segal et al., 1995; Brand e Millot, 2001).

ALTRI TEST OLFATTOMETRICI

Recentemente diventata disponibile una ver-sione ridotta dellUPSIT a validit multi-cultu-rale (12 aromi, CC-SIT) (Doty et al., 1996), chepermette di effettuare il test di identificazioneolfattiva in meno di 6 minuti, ed anche una mini-versione tascabile a 3 odori per lesame neurolo-gico di routine (PST). Test simili al CC-SIT, alta-mente concordanti con lUPSIT o il CC-SIT edadattati per lEuropa, si basano sullimpiego dikit portatili relativamente poco costosi quali labatteria Sniffin Sticks, costituito da 7 penna-relli con differenti odori che permettono lavalutazione della soglia olfattiva e leffettuazio-ne dei test di identificazione e discriminazione(Kobal et al., 1996; Wolfensberger et al., 2000),e Le Nez du Vin, kit analogo alla batteria pre-cedente, formato da sei differenti aromi, origina-riamente progettato per gli allievi sommeliers(McMahon e Scadding, 1996).

INDAGINI ELETTROFISIOLOGICHE. Sono rappresen-tate dallelettro-olfattogramma e dai potenzialichemiosensoriali eventocorrelati (CSERP), en-trambi tipi dindagine praticabili solo in alcuni la-boratori specializzati, e finora utilizzati quasiesclusivamente a scopo sperimentale (Pause etal., 1996; Pause e Krauel, 2000).

Disturbi dellOlfatto

La loro prevalenza molto pi alta di quan-to si possa immaginare: in Italia, circa 500.000persone (0,87% dellintera popolazione) sonocolpite da disturbi olfattivi (Parola e Liberini,1999).

In accordo a Victor (2001), si possono suddi-videre in quattro categorie: a) disturbi quanti-tativi, sotto forma di deficit (completo: anosmia;parziale: iposmia o microsmia) o, assai pi rara-mente, di aumento dellacuit olfattiva; b) distur-bi qualitativi, sotto forma di distorsioni o perver-sioni (disosmia) o di illusioni olfattive (paro-


smia); c) disturbi psico-olfattivi, sotto forma diallucinazioni o deliri a contenuto olfattivo; d)disturbi simbolici (agnosia olfattiva).

Disturbi quantitativi

IPOSMIA (MICROSMIA) ED ANOSMIA. Indicanouna diminuzione o perdita dellolfatto12 . Sonoi disturbi pi frequenti, che possono passareinosservati se unilaterali, ed invece essere vis-suti come perdita congiunta dellolfatto e delgusto quando sono bilaterali.

Sul piano patogenetico possono riconoscer-si tre principali cause di ipo- anosmia: pato-logia primitiva del neuroepitelio olfattivo, pa-tologia centrale (dei sistemi di conduzione) epatologia geneticamente determinata (Tab.7.4).

Come si pu osservare, il primo gruppo in-globa la patologia locale dellapparato nasalee paranasale responsabile di deficit olfattivitradizionalmente attribuiti ad un ostacolato af-flusso di aria alla mucosa olfattiva (dogma o-struttivo). A parte la comune constatazioneche liposmia causata dal semplice raffreddo-re poco sensibile alle usuali terapie diso-struenti locali o generali (vasocostrittori, FANS,mucolitici) che ripristinano la perviet aereadellintera cavit nasale, levidenza di un fre-quente, incompleto recupero olfattivo dopoguarigione da affezioni rino-sinusitiche trovaspiegazione nellevidenza istologica di un dan-no neuro-olfattivo pi o meno rilevante o an-che permanente, qualora vi sia stata perditadelle cellule staminali basali (Doty e Mishra,2001). Perci, il fattore ostruttivo va conside-rato un fattore di aggravamento importante masecondario.

Una delle pi vaste casistiche esistenti sul-largomento ha dimostrato che nei due terzidei casi di ipo- anosmia il disturbo dipende da

una patologia nasale e paranasale (infezionivirali incluse) o da trauma cranico (Hendriks,1988).

In particolare, la prevalenza del disturboolfattivo appare correlata allentit del traumasubito: 0% (traumi minori senza disturbo di co-scienza), 5% (traumi minori con disturbo dicoscienza < 1 ora), 15-19% (traumi moderaticon disturbo di coscienza da 1 a 24 ore), 24-30% (traumi maggiori con disturbo di coscien-za > 24 ore) (v. pag. 000). Nel 66,8% dei casisi tratta di unanosmia permanente, che in mas-sima parte (87,3%) fa seguito a traumi cranicimaggiori causati da impatto occipitale o anchetemporo-parietale, sedi particolarmente rischio-se per lesioni da contraccolpo in fossa cranicaanteriore (Doty et al., 1997; Biacabe et al.,2000). Lipo- anosmia pu dipendere sia da le-sioni dei filamenti olfattivi nel loro passaggioattraverso la lamina cribrosa delletmoide, siada contusioni dei bulbi o tratti olfattivi, o deltrigono olfattivo, o delle regioni orbito-fronta-li. Ci spiega la frequente associazione fraanosmia post-traumatica e problematiche socio-lavorative importanti, connesse non solo adesclusioni professionali specifiche (profumieri,cuochi, sommeliers, ecc.), ma spesso anchea perdite motivazionali sul lavoro inquadrabilinellambito di una sindrome orbito-frontale(Varney, 1988) (v. pag. 523).

Una riduzione bilaterale dellolfatto si in-staura nella settima decade di vita in entrambii sessi, ma si accentua progressivamente soprat-tutto nel maschio: lo stesso periodo det coin-cide con una maggior incidenza di varie formedi patologia neurodegenerativa, molte delle qua-li caratterizzate da marcata e precoce iposmia(ad esempio malattia di Alzheimer e di Parkin-son), a genesi non chiara, ma potenzialmenteattribuibile al progressivo depauperamento neu-ronale delle aree olfattive primarie o delle ri-spettive aree di proiezione associative.

Al contrario, i vari parametri olfattivi risul-tano normali nellanoressia nervosa, ove lav-

12 Non esistono finora dati riguardanti possibili deficit della sen-

sibilit olfattiva ai feromoni nelluomo.


versione verso i cibi potrebbe indurre a sospet-tare un deficit olfattivo primitivo o anche secon-dario, causato cio da grave carenza alimenta-re (Kopala et al., 1995).

Tabella 7.4 Cause di ipo anosmia.

* Solo labuso cronico, poich una breve terapia corticosteroidea locale utile e consigliabile nelliposmia rinogenica(Golding-Wood et al., 1996).

Patologia neuroepiteliale

Riniti e rinosinusitiallergiche e vasomotoriebatterichevirali

adeno-rinovirus, influenza,HSV1, epatite

Poliposi nasaleAbuso di vasocostrittoriRinite cronica atroficaFumo di tabacco (intenso)Radioterapia localeDa tossici esogeni

solventi organici (benzene)metallipolveri industriali contenenti metalli:

Al, As, Bi, Cd, Co, Cr, Hg,Mn, Ni, Zn (Sunderman, 2001)

cocainaoppiaceicorticosteroidi *immunosoppressoriantiblasticiaminoglicosiditetraciclineL-DOPA

CarenzialeIpovitaminosi AIpovitaminosi B1(S. di WernickeKorsakoff)

IpocorticosurrenalismoIpotiroidismoInsufficienza epaticaInsufficienza renaleEstesioneuroblastoma (estremamenteraro)

Patologia centrale (o di conduzione)

Traumi craniciFrattura lamina cribrosaDa trazione contusione

Masse occupanti spazioMeningiomi

della doccia olfattivasoprasellaridella piccola ala dello sfenoide

Gliomiorbitofrontalidel chiasma e n. otticotemporobasali mediali

Osteomi del tetto orbitarioAscessi del lobo frontaleNeoplasie ipofisarieAneurismi

a. cerebrale anteriorea. comunicante anteriore

Meningoencefalocele anterioreM. neurodegenerative

m. di Alzheimerm. di Pickdemenza a corpi di Lewys. di Down (fase tardiva)

m. di Parkinson (idiopatica) m. di Parkinson (famigliare) corea di Huntington

Parkinson-Dementia complex (Guam)SLA-Dementia complex (Guam)SLA

Sclerosi MultiplaEmorragia subaracnoideaMeningiti cronicheInterventi neurochirurgici

TumoriEpilessia temporale

Patologia genetica

Sindrome di Kallman(anosmia congenita per age-nesia del neuro-epitelio e deibulbi olfattivi con ipogonadi-smo ipo-gonadotropo)

Sindrome di TurnerAlbinismoAnosmia specifica

Un particolare, piuttosto infrequente tipo dideficit olfattivo rappresentato dalla cosiddet-ta anosmia specifica, cio una selettiva man-canza di olfatto per una sostanza o unintera


classe di sostanze odorose con olfatto altrimen-ti normale (Amoore, 1967). Paragonabile allacecit per i colori, il disturbo ha base geneti-ca, derivando dalla mancanza di recettori ol-fattivi specifici per una certa sostanza volatile(Griff e Reed, 1995). Secondo alcuni (Moller etal., 1999), il disturbo sembrerebbe curabilemediante ripetute esposizioni allodore nonpercepito.

Una riduzione unilaterale dellolfatto puriscontrarsi tipicamente nella patologia espan-siva della fossa cranica anteriore (neoplasie,aneurismi della. carotide interna), ove puoccasionalmente arricchire una sindrome diFoster-Kennedy (v. pag. 525), e nellepilessiatemporale, in cui liposmia pu dipendere daunestensione del focolaio lesionale alle areeolfattive, o rappresentare lesito di un interven-to neurochirurgico di exeresi. In questi casi, lapresenza di uniposmia unilaterale pu essere ri-conosciuta solo effettuanto i vari test olfattome-trici per via monorinale.

IPEROSMIA. Indica un abnorme aumento dellapercezione olfattiva verso gli odori in genere.Contraddistingue essenzialmente le crisi piviolente di emicrania (ove si associa a nauseaed a vomito) e le meningiti acute, ove costitui-sce un segno irritativo di significato analogoalliper- disestesia superficiale ed alla foto- efonofobia spesso coesistenti.

Disturbi qualitativi

DISOSMIE. Sono distorsioni percettive a carat-tere fastidioso o sgradevole che si manifestanoin presenza di comuni stimoli odorosi.

Tipicamente riguardano lodore dei cibi, ol-fattivamente percepiti come disgustosi o nause-abondi, e possono configurare in casi estremiuna globale cacosmia, spesso associata adunanaloga modificazione della percezionegustativa (cacogeusia).

In certe forme particolari di patologia rino-sinusitica (ozena, empiema dei seni paranasali)con produzione locale di secreti ad odore parti-colarmente sgradevole, probabile che le diso-smie o la cacosmia dipendano da un danno delleciglia olfattive o da una saturazione dei rispet-tivi recettori.

Manifestazioni disosmiche possono insorge-re anche per lesioni incomplete del bulboolfattivo, causate da traumi, compressioni o e-sposizione a vapori o assunzione di sostan-ze tossiche.

Esistono infine casi a genesi oscura, che ri-guardano persone anziane (ed in cui, a partelet, non si trovano altre possibili cause), o chesi associano ad una evidente sintomatologiaansioso-depressiva: in questo caso, il disturbospesso recede spontaneamente a distanza ditempo, senza che siano emerse motivazioniplausibili del disturbo (quali ipovitaminosi, usodi alcuni farmaci, patologia dentaria, abuso difumo etc.).

PAROSMIE. Sono percezioni spontanee diodori inusuali, non riferibili ad alcun odorenoto, che compaiono in assenza di stimoliodorosi.

Consistono nella percezione, spesso a carat-tere accessuale e di breve durata, di odori forti,sgradevoli e mal definibili a parole dal pazien-te, quali ad esempio odore di cavolo o uovomarcio, di zolfo, di copertone dauto o rifiutiincendiati, etc. Queste manifestazioni dispercet-tive, talora associate o seguite da una breve,parziale compromissione della coscienza, con-figurano le cosiddette crisi epilettiche olfat-tive o uncinate del lobo temporale, in quantoprodotte dallattivazione della corteccia olfattivaprimaria (corteccia prepiriforme ed uncus del-lippocampo) (v. pag. 537).

Disturbi psico-olfattivi

Sono costituiti dalle allucinazioni olfattive,percezioni spontanee altamente realistiche di


odori esistenti ben noti, contraddistinte dallas-senza di una stimolazione odorosa.

Possono avere genesi epilettica e, come leparosmie, dipendere dallattivazione di areecorticali olfattive quali corteccia prepiriformeed uncus dellippocampo.

Alternativamente, possono rappresentareframmenti psicosensoriali proiettati dal pazientesu s stesso o allesterno, nellambito di un de-lirio di riferimento sensitivo o di una psicosidissociativa (parafrenia tardiva e schizofrenia).Nel primo caso, di solito il paziente avverteodori emananti dal proprio corpo che nessunaltro percepisce, ma che egli ritiene tali da pre-giudicare ogni rapporto con gli altri, per cui spinto ad interminabili lavacri e ad esagerato oabnorme uso di detergenti. Coesiste quasi sem-pre una condizione depressiva che peggiora unastruttura di personalit ossessivo-fobica.

Nel secondo caso, il paziente avverte odoriparticolari provenienti da una sorgente esterna,quali esalazioni di gas, solventi o fumi industria-li, che ritiene appositamente procurati da altri asuo esclusivo dispetto o danno. Come in ognialtro delirio, anche in queste circostanze esisteunincrollabile certezza sulla realt dei fenome-ni percettivi allucinatori e sul significato sogget-tivo del loro vissuto, bench non esistano pro-ve a sostegno.

Non chiaro se vi sia una base biologica del-le allucinazioni olfattive, anche se ci proba-bile, almeno limitatamente nella schizofrenia.Infatti, in una vasta casistica (Kopala et al.,1994) allucinazioni olfattive erano presenti nel34,6% dei soggetti schizofrenici, nel 19% deisoggetti affetti da depressione maggiore e nel29% dei soggetti con disturbi del comportamen-to oro-alimentare, ma solo nel gruppo deglischizofrenici si poteva dimostrare la coesistenzadi un generico disturbo dellidentificazioneolfattiva.

Linquadramento ed il trattamento di questeforme di competenza psichiatrica, e contem-pla limpiego di terapie mirate principalmen-

te sui sintomi distimici (antidepressivi-ansio-litici) o deliranti-allucinatori (neurolettici mag-giori).

Occasionali allucinazioni olfattive sono ec-cezionalmente riferite anche nelle fasi evo-lutive della m. di Alzheimer e nella sindromeda astinenza alcoolica (entrambe condizioniche contemplano riduzione dellacuit olfat-tiva).

Disturbi simbolici

Analogamente agli altri sistemi sensoriali,anche lolfatto soggiace alla possibilit diunerrata elaborazione simbolica dei segnali daparte delle aree corticali deputate allattribu-zione ed alla rievocazione dei nomi o al rico-noscimento del significato simbolico dei mes-saggi in arrivo. La dimostrazione di unagnosiaagli odori, ovvero incapacit ad identificare odenominare correttamente dati aromi pu es-sere sospettata in base ai risultati del testUPSIT (test di identificazione degli odori).Conviene precisare, peraltro, che questo testrisente particolarmente delle capacit lessicalie verbali del soggetto, e pu risultare alteratonon tanto per un disturbo della sfera olfattiva,quanto per la coesistenza di un disturbo fasico,quale ad esempio lanomia che frequentementecontraddistingue lesordio di una demenza. Inquesti casi, lUPSIT dovrebbe essere sostitui-to da un test analogo basato sullidentificazio-ne di figure (PIT): ad esempio di frutti (aran-cio, banana), cibi (pizza, cioccolata), solventi(benzina, trementina).

Analogamente, i test di discriminazione e dimemoria degli odori risentono notevolmentedelle capacit attentivo-mnesiche di cui ciascunsoggetto dispone, per cui, come concetto dibase, la valutazione psicometrica olfattiva do-vrebbe avvenire nellambito pi generale di unbilancio neuropsicologico completo (v. pag.000).


Gusto (V - Nervo linguale; VII - Ner-vo intermediario; IX - Nervo glossofa-ringeo; X - Nervo vago)

Il senso del gusto principalmente deputatoad identificare la qualit degli alimenti da inge-rire. Per quanto possa essere aiutata da olfattoe vista, la ricognizione e selezione finale delcibo si affida alla trasduzione chemocettivaintraorale, che ha principalmente sede nellap-parato gustativo della lingua, e, in misura deltutto accessoria, del palato, della faringe e del-lepiglottide. Poich il transito di un alimentodal cavo orale alla porzione superiore delleso-fago piuttosto veloce, specie per i cibi liquidied a nutrizione gi avviata, il rischio che partidi cibo invisibilmente avariate e possibilmentetossiche siano per sbaglio ingerite pu essereminimizzato solo attraverso un controllo gusta-tivo continuo, inserito in un circuito riflesso avelocit dintervento sufficientemente rapida.Nelle decisioni gustative, implicanti un signifi-cato di vita o di morte, luomo risulta circa trevolte pi veloce del topo, impiegando solo 50msec per bloccare la deglutizione di un alimentodal gusto sospetto (Delconte et al., 1992).

Il gusto, quindi, costituisce in primo luogo unapparato di difesa, inducendo risposte di avver-sione per quei cibi che visualmente ed olfatti-vamente appaiono seducenti, ma che alla scan-sione chimica si rivelano veri e propri tro-jans13 : il troppo salato o acido evocano im-magini di composti avariati e dannosi, mentrelamaro indispensabile per riconoscere ed evi-tare alcaloidi vegetali ed altre tossine ambien-tali potenzialmente mortali.

Per contro, labilit ad identificare sostanzealimentari dolci particolarmente importantenella ricerca di cibi ricchi di carboidrati con altovalore nutritivo (Margolskee, 2002). In tal

modo, il gusto diventa anche fonte di inegua-gliabile piacere, fondamentale per motivaredopo la nascita lattaccamento al seno materno(Steiner et al., 2001), e successivamente garan-tire la qualit della vita (Lindemann, 2001), nonsolo in termini puramente edonici, ma anchesociali, permettendo quella speciale convivialitorale essenziale per ogni genuino rapporto din-timit, sia nei primati che nelluomo. Antropo-logicamente, esistono evidenze circa unevolu-zione parallela dellacuit gustativa per due rag-gruppamenti di gusti primari: per le sostanzevegetali dolci (gradevoli) e per quelle amare oricche di tannini (sgradevoli). Lapprezzamen-to del gusto salato, e la corrispettiva minor a-cuit, sarebbe invece una risposta culturalmen-te acquisita in tempi recenti (Hladik et al, 2002).

Lapparato gustativo, a differenza di quelloolfattivo, non risponde alle molecole volatili, maalle molecole in soluzione, fenomeno che fi-siologicamente garantito dalla continua produ-zione di saliva; inoltre, perifericamente distri-buito su una superficie molto pi estesa.

La differenza pi evidente fra i due apparatista per nella rispettiva sensibilit agli stimolichimici, straordinariamente superiore per quelliolfattivi (molti dei quali capaci di farsi perce-pire persino a diluizioni di 1109 di fronte ad unmassimo di 3,376103 per lamaro della chininasolfato) e nel numero di sostanze riconosciute:migliaia di odori contro solo sei gusti di base,di cui quattro classici (il dolce, lamaro, il sa-lato e lacido), e due di recente inclusione, ri-spettivamente lumami14 o gusto di l-glutam-mato monosodico (il sapido del piatto giap-ponese dashi, degli intingoli e salse cinesi edei brodi concentrati di carne) (Faurion, 1991;Lindemann, 2000; Yamaguchi e Ninomiya,2000), ed il grasso (Margolskee, 2002).

13 Cavalli di Troia, termine informatico usato per definire picco-

li programmi nocivi mascherati sotto nomi allettanti.

14 Dispiace che la patria di Brillat-Savarin, del consomm e di

salse haute cuisine ed anche il famoso estratto di carnedeutsche non abbiano avuto la bench minima considerazio-ne nel mondo scientifico anglosassone.


Esistono spiegazioni di ordine anatomico: difronte a 40 milioni di cellule olfattive, esprimen-ti complessivamente molte centinaia di differen-ti classi recettoriali, vi sono solo 5-10 milionidi equivalenti cellule gustative, dotate di pochis-sime classi recettoriali.

Fortunatamente, le combinazioni gustativepossibili risultano in realt pi numerose diquanto ci si potrebbe attendere da cos pochigustibase: il problema principale, quindi, dinatura eminentemente lessicale, essendo il vo-cabolario occidentale particolarmente povero diparole atte a descrivere lintera gamma dei sa-pori che a tavola siamo in grado di percepire.

Aspetti neuroanatomici

1. Mucosa, calici e cellule gustative. La via gusta-tiva nasce da specifiche cellule recettoriali che comples-sivamente formano lorgano del gusto, rappresentato daicalici o gemme o bottoni gustativi (Fig. 7.6).

Descritti da Loven e Schwalbe nel 1868, i calici sonomicroscopiche formazioni sferiche o ovoidali morfolo-gicamente paragonabili a palloncini o meglio, a minusco-le bottiglie rigonfie annidate nello spessore dellepitelio(altezza 70-80 m, larghezza 35-50 m), con base ap-poggiata al derma e collo terminante alla superficie liberadella mucosa con un piccolo poro gustativo (diame-tro 3-4 m).

Su un totale di circa 10.000 calici, 9000 si concentranosul dorso della lingua in corrispondenza delle papillegustative, ed in particolare: a) in numero scarso (da 1 a5) nelle papille fungiformi, piccole escrescenze protru-denti dalla mucosa dei 2/3 laterali e punta della lingua(dominio del nervo intermediario, VII); b) in numeromolto pi alto (centinaia: 150 o pi) nelle papille foliate,invaginate nella mucosa e disposte in fila lungo i bordilaterali del 1/3 posteriore della lingua; c) nelle grandipapille circumvallate (o vallate), invaginate e circonda-te da un vallo pi profondo, situate nel 1/3 posterioredella lingua e costituenti la V linguale (dominio del ner-vo glossofaringeo, IX) (Fig. 7.6).

I restanti calici (circa 1.000) si distribuiscono al palatomolle attorno allugola, agli archi palatini, alla faringe (do-minio dei nervi glossofaringeo e vago, IX-X). Una picco-la quota di essi, priva di rilievo funzionale anche perchdestinata a scomparire nella prima infanzia, si ritrova sul-la faccia laringea (o posteriore) dellepiglottide e sulle pie-ghe ariteno-epiglottiche (nervo vago, X).

Ghiandole sierose annesse alle papille contribuisconoalla formazione di saliva allinterno del vallo peripapillare.

I calici sono cos costituiti (Fig. 7.6): a) allesterno,da cellule epiteliali di sostegno, allungate ed a faccia con-cavo-convessa, che delimitano il poro gustativo; b) allin-terno, da cellule neuro-epiteliali fusiformi disposte adoga di botte, alquanto ispessite in corrispondenza delnucleo ed interconnesse da giunzioni serrate16 , che ter-

Fig. 7.6 - Aree gustative della lingua, territori dinnervazione, papille e calici gustativi e zone di maggior sensibilit per igusti di base.

16 Tali giunzioni ostacolano la diffusione passiva dei sali alle re-

gioni basali, in proporzione al loro peso ed ingombro sterico.


minano perifericamente con microvilli simili a ciglia pro-trudenti nel poro gustativo; c) al confine dermico, da pic-cole cellule basali rotondeggianti indifferenziate daspet-to staminale (precursori), che incessantemente genera-no nuovi elementi neuro-epiteliali. Il neuro-epitelio, in-fatti, ha un ciclo vitale piuttosto breve (attorno ai 10 gior-ni), ed istologicamente risulta formato da una minoran-za di cellule scure, iperdense (probabilmente in fasedegenerativa per apoptosi) alternate ad una maggioran-za di cellule chiare o intermedie.

Le cellule neuro-epiteliali non sono neuroni, poichmancano di dendriti e di assone, ed avendo vita effime-ra, devono essere continuamente rinnovati. Analogamen-te al neuro-epitelio olfattivo, ogni nuova cellula esprimeil corredo recettoriale e si connette con le stesse ter-minazioni assoniche di quella scomparsa che va a so-stituire (Ganchrow, 2000). Le cellule gustative, tuttavia,sono capaci di generare potenziali dazione come ineuroni, ed inoltre formano, in corrispondenza di accu-muli di vescicole di aspetto presinaptico situati al loropolo baso-laterale, numerosi contatti presinaptici conespansioni dei rami centrifughi di neuroni ganglionari aT gustativi, del tutto analoghi a quelli sensitivi di 1 or-dine dei gangli dorsali.

Ogni cellula neuro-epiteliale presinaptica non solorispetto a molte terminazioni di una stessa fibra ganglio-nare, ma in parte anche alle diramazioni collaterali di altrefibre ganglionari preferenzialmente terminanti su altrielementi.

2. Proiezioni gustative di 1 ordine. Il decorso cen-tripeto fino al soma delle fibre gustative provenienti dai dueterzi anteriori della lingua anatomicamente complicatoed ancor oggi poco chiaro nelluomo, non solo per lim-possibilit ad identificare quali siano i contingenti di fibreche decorrono nei rami anastomotici, ma anche per le va-riazione anatomiche esistenti fra persona e persona.

diffusamente accettato, comunque, che i due terzianteriori antistanti la V linguale (papille fungiformi)siano principalmente innervati da fibre afferenti al SNCche ascendono nella corda del timpano, raggiungono ilrispettivo soma nel ganglio genicolato e da qui entra-no a far parte del tratto prossimale del nervo intermedia-rio di Wrisberg (nervo intermedio-facciale, VII) per pe-netrare nel solco bolbo-pontino in corrispondenza del-lala cinerea (tratto o fascicolo solitario) e terminareinfine nellarea gustativa bulbare, o porzione rostrale delnucleo del tratto solitario, aggettante lateralmente sulpavimento del IV ventricolo (tuber cinereum) (Fig. 7.7,7.8, 7.9).

possibile che un certo contingente raggiunga ilganglio genicolato tramite unanastomosi fra corda del

timpano e nervo grande petroso superficiale, ed un al-tro contingente ascenda inizialmente nel nervo linguale(ramo del nervo mandibolare, III branca del trigemino,V)e solo successivamente, tramite un ramo anastomotico,raggiunga la corda del timpano. Simile destino hanno lefibre che innervano il palato molle, ascendenti attraver-so il nervo grande petroso superficiale al ganglio geni-colato (VII).

Al contrario, il terzo posteriore della lingua (papillefoliate e circumvallate) innervato da fibre gustativeganglionari centrifughe che, ascendendo nella brancalinguale del nervo glossofaringeo (IX) raggiungono i ri-spettivi somi nel ganglio petroso (Andersch, 1791) e de-correndo come rami centripeti nella radice del IX nervo,poi si distaccano per entrare nellarea gustativa bulbare(Bradley et al., 1996) (Fig. 7.8 e 7.9).

Le restanti regioni retro-linguali sono innervate nellafaringe dai nervi IX e X (vago) attraverso il plessofaringeo, e nella laringe, dal nervo laringeo superiore (Xnervo): le fibre gustative ganglionari centrifughe, dopoaver raggiunto i rispettivi somi, situati rispettivamente nelganglio petroso (IX nervo) e nel ganglio nodoso (X ner-vo), si estendono in rami centripeti lungo le radici di que-sti nervi per terminare anchesse nellarea gustativa bul-bare (Fig. 7.8 e 7.9).

3. Proiezioni gustative di 2 e 3 ordine. Le vie cen-trali del gusto sono ancor oggi poco conosciute nelluo-mo (Brodal, 1981; Norgren, 1990), e ci che la recenteletteratura riporta al riguardo basato sullo studioanatomo-funzionale in RM di singoli casi con lesionifocali del tronco, del talamo o della corteccia (Sanchez-Juan e Combarros, 2001).

Le proiezioni di 2 ordine dei neuroni dellarea gusta-tiva bulbo-pontina (nucleo del tratto solitario) ascendo-no ipsilateralmente nel tratto tegmentale centrale bulbo-pontino, posto dorsalmente al lemnisco mediale, e sonodi tre tipi: segmentali, solitario-talamiche e solitario-parabrachiali.

a) Le proiezioni segmentali innervano vari nuclei deltronco encefalico: nucleo dorsale motore del X, nucleoambiguo, nuclei salivatori, nuclei del V e del VII, e rap-presentano larco afferente di vari meccanismi vegetati-vi e motori riflessi, quali ad esempio, salivazione, masti-cazione, deglutizione e vomito.

b) Le proiezioni solitario-talamiche risalgono ipsilate-ralmente fino al ponte-mesencefalo, quindi in gran par-te si incrociano in un tratto compreso fra mesencefalo eparte mediale del VPM (Onoda e Ikeda, 1999), e termi-nano controlateralmente nella porzione pi mediale


Fig. 7.7 - Schema della distribuzione delle vie vasodilatatorie, secretrici ghiandolari e delle vie gustative del n. interme-diario di Wrisberg.

(parvicellulare) del nucleo talamico VPM (Fig. 7.9). Leproiezioni di 3 ordine di questo subnucleo raggiungo-no la corteccia gustativa primaria corrispondente, situatanel territorio di confine fra porzione anteriore dellinsulaed opercolo parietale.

Non chiaro se esistano contingenti che seguono ildecorso del lemnisco mediale (Fig. 7.11) e contingentiche non sincrociano: tali possibilit, suggerite soprattuttoin passato, oggi sembrano assai remote.

Pertanto, lageusia di unintera emilingua (emia-geusia) pu dipendere: i) da una lesione focale ipsilate-rale del tronco encefalico, oppure ii) da una lesionefocale controlaterale del talamo, delladiacente capsulainterna o della corteccia gustativa primaria opercolo-in-sulare.

c) Le proiezioni solitario-parabrachiali terminanonella porzione mediale del nucleo parabrachiale ponto-mesencefalico, disposto ventralmente attorno al bracciocongiuntivo di ogni lato. Il nucleo parabrachiale inviaproiezioni rostro-ventrali di 3 ordine sia allipotalamo,deputate alla regolazione di funzioni vegetative quali ad

esempio lappetito e la sete, sia alle regioni olfattive delsistema limbico (area prepiriforme, uncus dellippocam-po). In tali sedi avviene quella speciale integrazione de-gli odori e dei sapori che permette di apprezzare il gu-sto dei cibi sotto il profilo edonico e contemporanea-mente di impedire lingestione di sostanze tossiche(Reilly, 1999).

Aspetti neurofisiologici e neurobiologici

1. Recettori e meccanismi di trasduzionedegli stimoli gustativi.

Le quattro qualit gustative basali (salato,dolce, amaro, acido) sono percepite ubiquita-riamente sulla lingua, ma con maggior facilitin corrispondenza di specifiche regioni, oveogni unit sensitiva reagisce a tutti e quattro glistimoli, ma con soglia particolarmente bassa peruno stimolo specifico: apice della lingua (dol-


Fig. 7.9 - Schema delle vie gustative centrali.

Fig. 7.8 - Via gustativa: fibre a partenza dal terzo posteriore della lingua (n. glosso-faringeo) e fibre a partenza dai dueterzi anteriori della lingua, ove tre possibili vie A, B, C, sono indicate. A) Attraverso la corda del timpano, il ganglio genico-lato e lintermediario di Wrisberg si raggiunge il n. del fascicolo solitario; B) attraverso la corda del timpano, il ganglio ge-nicolato, il n. grande petroso superficiale, il ganglio sfenopalatino, il ganglio di Gasser, il V paio, si raggiunge il n. del fasci-colo solitario; C) attraverso il n. linguale, il ganglio di Gasser, il V paio si raggiunge il n. del fascicolo solitario. V-VII-IX-X:nervi cranici. 1, 2, 3: branche del trigemino.


ce), V-linguale (amaro), bordi laterali anteriori(salato), bordi laterali posteriori (acido).

Per ogni tipo di stimolo gustativo esiste unospecifico meccanismo di trasduzione, ma lastessa sensazione pu essere evocata da due dif-ferenti stimoli (ad esempio, il gusto acido pro-dotto da protoni [H+] pu essere potenziato daanioni organici, quali lattato o meglio ancora,citrato). Inoltre, i meccanismi trasduttivi per lastessa sostanza stimolante possono sensibilmen-te differire fra le diverse specie di vertebrati.

In accordo a Buck (2000b) e Margolskee(2002), i meccanismi molecolari responsabilidei gusti base seguono questa sequenza genera-le: interazione delle sostanze stimolanti conrecettori situati sulla superficie apicale (micro-villi) depolarizzazione generazione dipotenziali dazione ingresso (o liberazioneintracellulare) di Ca2+ rilascio di neurotra-smettitori dalla superficie basale attivazionesinaptica delle fibre di 1 ordine.

Sia i recettori gustativi con relative G-protei-ne, che i meccanismi di trasduzione intracellularedel segnale chimico attraverso secondi e terzimessaggeri, tentativamente sintetizzata in Tab.7.5, rappresentano argomenti molto complessi enon ancora completamente conosciuti (Kin-namon, 2000; Margolskee, 2002).

Come possibile osservare, esistono due classi multi-geniche di recettori accoppiati a differenti G-proteine(gustducine, molto simili alla transducina dei coni reti-nici), T1R per il gusto dolce e T2R (o TRB) per il gustoamaro. In particolare:

a) la prima classe caratterizzata da tre tipi di recet-tore, T1R (1-3), di cui la forma T1R3, corrispondente allocus Sac sul cromosoma 4, la principale responsabileper la sensibilit ai dolcificanti naturali ed artificiali, qualila saccarina (Sainz et al. 2001), ed espressa sulle papillefungiformi, ed anche sulle papille circumvallate e foliate.La formazione di eterodimeri (T1R1/T1R2, T1R2/T1R3)e lassociazione a isoforme di gustducina sarebbero re-sponsabili della differente sensibilit finale ai differentidolcificanti.

Sorprendentemente, oltre a permettere il riconosci-mento delle sostanze dolci, letero-dimero T1R1/T1R3permetterebbe anche quello del gusto umami, cio del l-glutammato ed l-aspartato. Recenti evidenze di non age-

vole comprensione, infatti, dimostrano che questi l-a-minoacidi producono una selettiva attivazione, nettamen-te potenziata da 5'-ribonucleotidi (IMP-GMP), delletero-dimero formato dal recettore T1R1 (dotato di sequenzeidentiche a quelle del recettore metabotropico per il l-glutammato (mGluR1) e dal recettore T1R3, qualoraentrambi siano espressi in cellule dotate di particolari G-proteine, quali ad esempio G15 (Li et al., 2002).

Ma ci non tutto (Nelson et al., 2002): letero-dimeroT1R1/T1R3 funzionerebbe non tanto come recettore spe-cifico per l-glutammato/l-aspartato (con relativo gustoumami), ma come generico sensore della maggior parte dialtri 20 l-aminoacidi dotati di sapore piacevole (dolce oumami-simile). Sequenze aminoacidiche di T1R1/T1R3,differenti da specie a specie, spiegherebbero le preferen-ze di gusto nellambito di queste molecole, essenziali siacome precursori biosintetici, che come fonte denergia.Questa selettivit del senso del gusto probabilmente com-porta rilevanti implicazioni di carattere evoluzionistico. Ri-gorosamente stereospecifica ed assente per i d-isomeri,essa tuttavia differisce da quella olfattiva, capace di distin-guere gli isomeri chirali della stessa molecola in base aduna differente intensit o qualit percettiva.

Il gusto umami, inoltre, garantito anche da un secon-do meccansimo di trasduzione, basato sullattivazione direcettori metabotropici per il glutammato/aspartato ditipo mGlu-R4 (sensibili a l-2-amino-4-fosfono-butirratoo L-AP4), cui fa seguito in cascata una riduzione del c-AMP submembrana (Chaudhari e Roper, 1998; Chaudariet al., 2000) ed una facilitata apertura dei canali Na+ eCa2+ c-AMP-dipendenti.

b) La seconda classe T2R/TRB (amaro) comprendeuna famiglia di 40-80 recettori associati ad a-gustducinao anche ad altre sue isoforme, espresse nel 15-20% del-le cellule neuro-epiteliali delle papille circumvallate efoliate e del palato, ma soltanto in pochissime celluledelle papille fungiformi (Adler et al., 2000). Poich unlargo repertorio di questi recettori espresso nella stes-sa cellula, diventa facile spiegarsi perch un uniformegusto amaro sia prodotto da cos tante sostanze tossichestrutturalmente eterogenee, ed anche prive di correlato fraloro (Chandrashekar et al., 2000).

2. Saliva ed apparato gustativo.La funzione salivare strettamente legata a

quella gustativa, e le rispettive interazioni, nonancora completamente conosciute, possono es-sere cos riassunte (Spielman, 1990):

a) Interazioni salivastimoli gustativi. La dotazioneionica della saliva critica per la trasduzione dei segnalifisiologici: la presenza di bicarbonati, infatti, attenua il


gusto acido, mentre quella di glutammato tende a poten-ziare il gusto sapido (umami); inoltre, il contenuto in Na+della saliva, normalmente privo di correlato gustativo, adeterminare la soglia per lapprezzamento del salato.

Analogamente, ogni sostanza escreta nella sa

07 (185-214) Nervi Cranici

Documents

Transcript of 07 (185-214) Nervi Cranici