Università degli Studi di BariFacoltà di Medicina e Chirurgia

Dipartimento dell’Emergenza e dei Trapianti di OrganiMedicina Interna, Endocrinologia, Andrologia e Malattie Metaboliche

Direttore: Prof. Francesco GIORGINO

Seminari di fisiopatologia clinica e terapia chirurgicaAnno XXI

Follow-up Medico del Paziente Sottoposto a Surrenectomia

Francesco Logoluso

Patologia Surrenalica e ChirurgiaAdenomi funzionanti

AldosteronomaAdenoma cotrisolo secernenteIperplasia surrenalica bilaterale ACTH dipendente dopo fallimento/recidva trattamento medico/chirurgico ipofisario

IncidentalomiFunzionantiNon funzionanti

Diametro >4 cm o crescita di 1 cm in un annoForme rare con crescita progressiva o sintomi da compressione

Carcinoma surrenalicoStadio I-II Stadio III-IV funzonanti (debulking)

MetastasiUnicheMonolateraliNon localmente estesePrimitività asportabile

TUMORESURRENALICO

BENIGNO

MALIGNO

SECERNENTE

NONSECERNENTE

PRIMITIVO

SECONDARIO

•ADENOMI•MIELOLIPOMI•ALTRI

•IPERCORTISOLICMO (M.CUSHING)•IPERALDOSTERONISMO (S. CONN)•FEOCROMOCITOMA•IPERINCREZIONE DI ORMONI SESSUALI

CARCINOMI

METASTASI

Patologia Surrenalica e Chirurgia

Grossman 2010 European Journal Clinical invest

Follow-up Medico del Paziente Sottoposto a Surrenectomia

TERAPIA SOSTITUTIVA

Primo step da affrontare nella gestione del paziente sottoposto a surrenectomia

IPOSURRENALISMO

Transitorio Latente Definitivo

ACTH

+

+

Cortisolo

CRH AVP

Ritmo circadianoRegolazione NeuroendocrinaStress

SNC

Secrezione giornaliera di cortisolo

12-15 mg/m2/die 6-11 mg/m2/die

-

-

L-tiroxina

IPOSURRENALISMO Aspetti terapeutici

•Tipo di Corticosteroide•Modalità di somministrazione•Gestione ed indici di compenso•Stress

IPOSURRENALISMO Aspetti terapeutici

•Tipo di Corticosteroide•Modalità di somministrazione•Gestione ed indici di compenso•Stress

Potenza relativa, dosi equivalenti ed emivita plasmatica dei comuni corticosteroidi

Asare K., Pharmacotherapy 2007

• Idrocortisone (15-25 mg/die)• Dose equivalente 20mg• frazionato in due o tre dosi (emivita 90 minuti)

• 2/3 al mattino ed 1/3 dopo 6-8 ore• 10mg al risveglio, 5 mg alle h 12 e 5 mg alle h 17.

• Cortisone acetato (25-37,5 mg/die)• Dose equivalente 25mg• frazionato in due o tre dosi (emivita 30 minuti)

• 2/3 al mattino ed 1/3 dopo 6-8 ore• 25 mg al risveglio, 6,5mg alle h 12 e 6,5mg alle h 17.

• Prednisone/Prednisolone (5-7,5 mg/die)• Dose equivalente 5 mg, emivita 60-200 minuti

• Desametazone (0.25-0.65 mg/die)• Dose equivalente 0,75 mg, emivita 100-300 minuti

IPOSURRENALISMO Tipo di Corticosteroide

• DHEA (25-50 mg/die)• Utile ?

• Fludrocortisone

IPOSURRENALISMO Tipo di Corticosteroide

Terapia con DHEA

Effetti Positivi• Arlt W, et al 1999 Dehydroepiandrosterone replacement in women with adrenal

insufficiency. N Engl J Med 341:1013–1020• Johannsson G, et al 2002 Low dose dehydroepiandrosterone affects behavior in

hypopituitary androgen-deficient women: a placebocontrolled trial. J Clin Endocrinol Metab 87:2046–2052

• Brooke AM, et al 2006 Dehydroepiandrosterone improves psychological well-being in male and female hypopituitary patients on maintenance growth hormone replacement. J Clin Endocrinol Metab 91:3773–3779

Non Effetti• Lovas K, et al 2003 Replacement of dehydroepiandrosterone in adrenal failure: no

benefit for subjective health status and sexuality in a 9-month, randomized, parallel group clinical trial. J Clin Endocrinol Metab 88:1112–1118

• Libe R, et al 2004 Effects of dehydroepiandrosterone (DHEA) supplementation on hormonal, metabolic and behavioral status in patients with hypoadrenalism.

J Endocrinol Invest 27:736–741

•Tipo di Corticosteroide•Modalità di somministrazione•Gestione ed indici di compenso•Stress

IPOSURRENALISMO Aspetti terapeutici

Clin Endocrinol 61: 367, 2004

FAST: 6.3 % overexposure

FED: 24.5 % overexposure

Journal of the Royal Society of Medicine 81: 514, 1988

twice

thrice

IPOSURRENALISMO Aspetti terapeutici

•Tipo di Corticosteroide•Modalità di somministrazione•Gestione ed indici di compenso•Stress

• Cortisolemia (60-120 minuti dopo l’assunzione per os)• Curva giornaliera

• Cortisolo salivare (?)• Cortisoluria 24 ore• ACTH

IPOSURRENALISMO Gestione ed indici di compenso

• Peso• Pressione arteriosa• Bilancio elettrolitico• Metabolismo glicidico• Metabolismo lipidico• Metabolismo osseo• Qualità della vita

• Benessere

Valutazione clinica

Clin Endocrinol 63: 483, 2005

Bone..there is some evidence of a lower bone mineral density in hypoadrenal patients on glucocorticoid replacement therapy, perhaps particularly in postmenopausal women.Serum osteocalcin (a marker of osteoblast activity) does seem to correlate inversely with the glucocorticoid dose.

Glucose metabolism and cardiovascular function…here is some evidence that untreated hypoadrenal patientsmay start with relatively favourable cardiovascular risk profiles, such as lower insulin concentrations and lower blood pressures than controls. There is evidence that glucocorticoid replacement therapy increases postprandial glucose and insulin concentrations in hypoadrenal patients.

Clin Endocrinol 64: 384, 2006

This supports the view that patients with AI receiving currently recommended replacement doses are not at an increased risk of osteoporosis and thus do not require regular monitoring with BMD measurements. Daily doses of 30 mg hydrocortisone in AI have to be considered supraphysiological in the vast majority of patients and appear to contribute to an increased incidence of glucocorticoidinduced osteoporosis. The long-term impact of replacement doses as high as 30 mg hydrocortisone on other aspects of glucocorticoidassociated morbidity remains to be evaluated.

….we found normal bone mineral densities in our patient cohort, which had been carefully selected for glucocorticoid replacement since more than 5 years and absence of additional risk factors for osteoporosis.

TthiiiI ER22/23EK

N363S BclI

Codone 363 AAT AGT

Asparagina(N) Serina(S)

Ipersensibilità ai glucocorticoidiElevato BMI-WHR

Diminuita densità minerale osseaAumentato rischio cardiovascolare

Introne 2 C G646 nucelotidi a valle dell’esone 2

Ipersensibilità ai glucocorticoidiIperinsulinemia

Aumento del tessuto adiposo visceraleAumentati livelli di colesterolo

Codone 22 GAG GAA+

Codone 23 AGG AAG

Arginina(R) Lisina(K)

Ridotta sensibilità ai glucocorticoidiMigliore profilo metabolico

Migliore composizione corporeaMinor rischio cardiovascolare

Polimorfismi delRecettore deiGlucocorticoidi

IPOSURRENALISMO Aspetti terapeutici

•Tipo di Corticosteroide•Modalità di somministrazione•Gestione ed indici di compenso•Stress

IPOSURRENALISMO Terapia in condizioni speciali: Stress

•Autogestione•Raddoppiare o triplicare la dose in corso di malattie intercorrenti (stati febbrili) od altri condizioni (attività fisica intensa)•Somministrazione parenterale in caso di condizioni che non assicurino l’assorbimento del farmaco (vomito).

• Idrocortisone 50-100mg ev/im •Il trattamento parenterale è raccomandato in caso di interventi chirurgici

• 100mg di idrocortisone all’arrivo in sala operatoria, • 50 mg al termine dell’intervento• poi ogni 6 ore per le prime 24 ore• in 3-5 giorni la dose andrà ridotta alle dosi preoperatorie.

Sindrome di Cushing

ACTH indipendente (15-20%)60% adenoma surrenalico

30% carcinoma surrenalico

ACTH dipendente (80-85%)80% adenoma ipofisario

20% produzione ectopica di ACTH

10% iperplasia surrenalica

Follow-upPazienti operati per Sindrome di Cushing o SCS

•Schema 1Dosaggio cortisolo la mattina del d1 post-operatorioInizio terapia con idrocortisone• Idrocortisone 20 mg al mattino e 10 mg nel primo pomeriggioValutazione quando sono disponibili i risultati

•Schema 2Copertura perioperatoria del paziente con glucocorticoidiSuccessiva rivalutazione dell’asse HPA (ACTH test ?)

Follow-upPazienti operati per Iperaldosteronismo Primitivo

Follow-upPazienti operati per Iperaldosteronismo Primitivo

• Dosare Na+, K+, PRA e Aldosterone al giorno d1 post-operatorio1

• Sospendere integrazioni di K+ e spironolattone

• Garantire adeguata volemia con soluzione fisiologica senza aggiunta di

KCl (se p[K+] > 3 mEq/l)

• Incoraggiare nella prima settimane post-operatoria dieta ricca di sodio

(stimolo per attivazione del surrene controlaterale)

• In casi particolari considerare terapia temporanea con piccole dosi di

fludrocortisone o glucocorticoidi1 Funder, J et al.: Case detection, diagnosis, and treatment of patients with primary aldosteronism: an Endocrine Society clinical practice guideline. Eur J Endocrinol. 2009 Sep 30

Follow-up Pazienti operati per Feocromocitoma

Follow-up Pazienti operati per Feocromocitoma

• Subito dopo l’asportazione del tumore iniziare espansione volemica con soluzione fisiologica2

• In caso di crisi ipotensiva somministrare agenti vasopressori (NA o A) 1

• Monitorare glicemia ogni 1-2 ore nelle prime 24 ore, poi ogni 4-6 ore per 7 gg (rischio di ipoglicemie transitorie) 1

• Eseguire screening biochimico a 2 settimane dall’intervento1

(usare lo stesso test usato per diagnosi)

Il follow-up di questi pazienti deve durare per tutta la vita(non esistono criteri diagnostici di malignità)

1. Lentschener, C. et al.: European Journal of Endocrinology (2011) 165; 365–3732. Pacak K. et al.: Nat Clin Pract Endocrinol Metab (2007) Feb;3(2):92-102

Espressioni fenotipiche delle sindromi genetiche caratterizzate dalla presenza di tumori cromaffini

MEN (RET)tipo 2A (cr midollare tiroideo,feocromocitoma,iperparatiroidismo)tipo 2B (cr midollare tiroideo, feocromocitoma,neuromi multipli,

habitus marfanoide)

Von Hippel-Lindau (VHL)Tipo 2A (Cr renale a cellule chiare,emangioblastomi retinici e

cerebellari, feocromocitoma)Tipo 2B (Emangioblastomi retinici e cerebellari, feocromocitoma)Tipo 2C (Feocromocitomi)

Neurofibromatosi di tipo 1 (NF-1)Neuromi multipli cute e mucose, macchie cutanee caffè-latte,Feocromocitomi

S. paragangliomatosi del collo/feocromocitoma (SDHB, SDHC, SDHD)Tumori del glomo carotideo, paragangliomi, feocromocitomi

Feocromocitoma

Mutazioni genetiche in FEO apparentemente sporadici 20% dei casi

Vantaggi screening genetico

• Identificare pazienti con sindromi genetiche che implicano il rischio di sviluppare altri tipi di neoplasie

• Maggiore sorveglianza nei pazienti a rischio di FEO controlaterale (RET, VHL) e/o localizzazioni extrasurrenaliche (SDH-B, SDH-D e/o malignità e recidive (SDH-B)

• Identificare altri familiari a rischio

Discrezionale in pazienti con FEO unilaterale di età 20-50aa

Inquadramento funzionale della massa surrenalica

Conclusioni

Gestione peri-operatoria del paziente

Follow-up post surrenectomia

Corretto controllo della patologiae

riduzione complicanze

AIMAH

G-coupled protein receptors

AIMAH: Quadro clinico

5°-6° decade, M=F CS severa/ lieve progressiva /

subclinica

Sporadica o Familiare

Eccesso di produzione di Cortisolo

+androgeni +mineralcorticoidi