Post on 31-May-2015
Emilio Maestri
Terapia Ormonale Sostitutiva in Menopausa:
dati Contradditori ???
Opinione della “Medicina Ufficiale” sulla TOS
Feminineforever (1965)
Effetto benefico sull’osso (1980)
(1990) Protezione
Cardiovascolare
Protezione sul SNC (1995)
Rischio Ca. endometrio (1976)
Eff. Cardiovascolari Sfavorevoli (2000-02)
(1970) Rischio di TVP - EP
Rischio neoplasia mammaria (1985-95)
Ca.endometriale prevenibile (1978)
Medicina Ufficiale e TOS
Possibile pillola dell’eterna giovinezza
Potenziali effetti
preventivi,rischi prevenibili
Trattamento
preventivo
con bilancio
favorevole
Trattamento
potenzialmente
rischioso
Trattamento preventivo con
più danni che benefici
Cura di disturbi
menopausali
Potenziali rischi non prevenibili
I risultati contradditori generano confusione nei medici e nei pazienti
I dati contradditori alimentano il dubbio sulla validità del
metodo scientifico
Nella realtà: i dati sono realmente contrastanti ?
La Bilancia di Respicio – Commerciante nel periodo interbellicoDosolo (MN)
Prevenzione secondaria
LO STUDIO HERS
2763 donne in post-menopausa con malattia coronarica stabile Durata dello studio: 6,8 anni
Obiettivo primario:valutazione dell’efficacia della TOS nella prevenzione di un secondo evento coronarico
HERS: Disegno dello studio
2.763 donne età media: 66,7+6,7 anni
EC (0,625mg/die) + MPA (2,5 mg/die)
1.380
placebo1.383
randomizzazione
HERS
in cieco
4,1 aa
68.561 intervista di screening (1993-
1994)
EC (0,625mg/die) + MPA (2,5 mg/die)
1.156
nessun trattamento
1.165
HERS II
in aperto
2,7 aa
JAMA, 1998
JAMA, 2002
Risultati dello studio HERS
Prevenzione secondaria
LO STUDIO HERS
Risultati principali:
Estrogeni coniugati + medrossiprogesterone acetato
non prevengono un secondo evento coronarico
Inoltre su 1000 donne trattate per un anno si osservano:
• 6,2 casi in più di colecistopatie/chirurgia biliare• 3,1 casi in più di trombosi venosa profonda o embolia polmonare (il rischio aumenta dopo 2 anni)
Nessun beneficio per la prevenzione di un secondo evento coronarico
27347 donne
con utero intatto 16608
(età media: 63,3 aa)
isterectomizzate 10739
(età media: 63,6 aa)
EC (0,625mg/die) + MPA (2,5 mg/die)
8506
placebo 8102
EC (0,625 mg/die) 5310
placebo 5429
randomizzazione randomizzazione
EC: estrogeni coniugati equini MPA: medrossiprogesterone acetato
E’ il più grande RCT sulla TOS:
oltre 27.000 donne trattate per oltre 5 anni.
Obiettivo principale è la valutazione dell’efficacia della TOS nella prevenzione di un primo evento coronarico
vengono inoltre valutati l’incidenza di ictus, eventi tromboembolici venosi, fratture, carcinoma mammario etc.
Interrotto per eccesso di rischio rispetto ai benefici nelle donne trattate
Prevenzione primaria LO STUDIO WHI
6,8
anni
5,6
anni
I l disegno dello studio
Il disegno dello studioIl disegno dello studio
sviluppo su due bracci:
• 16.608 donne con utero
• 10.739 donne isterectomizzate
WHI: il più grande RCT sulla TOS in prevenzione primaria
27.347 donne selezionate
con utero 16.608
(età media: 63,3 aa)
isterectomizzate10.739
(età media: 63,6 aa)
EC (0,625mg/die) + MPA (2,5 mg/die)
8.506
placebo
8.102 EC (0,625 mg/die)
5310placebo
5429
randomizzazionerandomizzazione
EC: estrogeni coniugati equiniMPA: medrossiprogesterone acetato
5,6 anni
6,8 anni
373.092 donne inizialmente valutate
JAMA 2002; 288(3):321-333 JAMA 2004; 291(14):1701-1712
STOPSTOP
Estrogeni coniugati + medrossiprogesterone acetato•non prevengono la malattia coronarica•riducono l’incidenza di carcinoma colo-rettale e fratture•incrementano il rischio di ictus, TVP, demenza e ca. mammella
Ogni 1.000 donne
trattate per un annoRischi
n. casi in più
Benefici
n. casi in meno
Inizia ad aumentare /
diminuire dopo
Trombosi venosa profonda e/o
embolia polmonare1,8 subito
Fratture ossee 4,7 subito
Fratture d’anca 0,5 subito
Colecistopatie e/o colecistectomia 2 1 anno
Ictus 0,7 1 anno
Demenza 2,3 2 anni
Carcinoma colo-rettale 0,6 3 anni
Carcinoma mammario 0,8 4 anni
WHI: I RISULTATI / 1
WHI: I RISULTATI / 2
estrogeni coniugati da soli
non prevengono la malattia coronarica
Riducono il rischio di frattureNon si modifica il rischio di demenza, carcinoma mammario e mortalità totale
Ogni 1000 donne
trattate per un annoRischi
n. casi in più
Benefici
n. casi in meno
Inizia ad aumentare/
diminuire dopo
Ictus 1,2 subito
Trombosi venosa profonda e/o
embolia polmonare0,7 Non specificato
Fratture ossee 5,6 subito
Fratture d’anca 0,6 Subito
Colecistopatie e/o chirurgia biliare 3,1 1 anno
TOS IN PREVENZIONE PRIMARIA … WHI: I RISULTATI
Lo studio WHI analizza gli effetti di una sola terapia
Quella con EEC e MPA a quelle dosi ma…..
E’ possibile estendere i risultati sulla prevenzione a tutti i tipi di TOS?
In assenza di studi randomizzati su altri tipi di
preparazioni a base di estrogeni e/o progestinici, le
principali Società Scientifiche concordano nel considerare
inefficaci in ambito preventivo tutti i tipi di TOS.
WHI: LE CRITICHE
alcuni affermano che le pazienti arruolate non sono assimilabili alla realtà italiana (troppo vecchie, troppo grasse, troppo “scassate”) MA una analisi attenta mostra che lo studio fornisce comunque informazioni utili
Tabella pagina 4
riassume tutti i dettagli delle critiche e discute dell’utilità dello studio per le donne italiane
Caratteristiche delle pazienti studiate (con relative critiche) ...
… e utilità dello studio
(pensando alle donne italiane) Età: tra 50 e 79 anni (media 63) Molti sostengono che questa popolazione non sia rappresentativa delle donne che fanno ricorso alla TOS (mediamente più giovani)
L’analisi dei risultati è stata effettuata anche per le singole fasce d’età (50-59, 60-69, >70) (vedi pag. 5). Circa il 30% della casistica (cioè 5.522 trattate con EC+MPA e 3.310 con soli EC) era costituita da donne tra i 50 e i 59 anni, che sono rappre-sentative di quelle che usano la TOS a scopo preventivo.
BMI (Body Mass Index): la maggior parte delle donne erano in sovrappeso o obese (EC + MPA: circa 80%, EC: circa 70%) Queste percentuali nella popolazione italia-na sono inferiori
Va considerato che le donne sovrappeso hanno maggiori rischi cardiovascolari e che quindi, nel-la valutazione di un intervento preventivo, pro-babilmente sarebbero quelle a trarre i maggiori benefici.
I l 36% delle donne trattate con EC+MPA e il 44% di quelle trattate con soli estrogeni era in terapia antiipertensiva e circa il 19% di entrambi i gruppi assumeva ASA a basse dosi. E’ davvero un RCT di prevenzione primaria?
Le donne cui viene proposta la TOS sono spesso ipertese o utilizzano ASA. Va nuovamente sotto-lineato che le donne con maggiori rischi cardio-vascolari sono quelle che dovrebbero trarre maggior beneficio da tale intervento preventivo.
Le donne con sintomatologia menopausale grave sono state escluse. Questa popolazione è quella che, nella pra-tica clinica, viene trattata con maggiore fre-quenza
Non ci sono prove che la presenza di sintomato-logia possa influenzare gli esiti clinici analizzati nello studio. Inoltre non sarebbe stato etico in-cludere in questo RCT donne con sintomatologia grave, per la possibilità che fossero assegnate al gruppo placebo.
Come valutiamo il confronto tra i risultati di questi studi ?
Da quali studi vengono i risultati migliori ?
Da quali studi vengono i risultati peggiori ?
Possono esservi spiegazioni per queste differenze ?
Quali conclusioni possono essere tratte dall’analisi delle differenze riscontrate ?
1980 1984 1987 1991 1995 1999 2004
Affi
dab
ilit
à d
eg
li s
tud
i
-
Studi osservazionali•Riduzione del rischio cardiovascolare in prevenzione primaria e secondaria•Riduzione rischio di fratture•Riduzione rischio di demenza•Riduzione della mortalità
Metanalisi di piccoli RCT
esiti rilevanti•Non confermata la protezione cardiovascolare
Storia della TOS
Metanalisi di studi
osservazionali
•Riduzione del rischio cardiovascolare
RCTesiti surrogati
•Effetto protettivo endoteliale•Azione vasodilatatrice•Miglioramento profilo lipidico
Grandi RCTesiti rilevanti
•Nessuna protezione cardiovascolare•Protezione contro le fratture•Lieve riduzione del rischio di ca.colon