TOS: dati contradditori

Emilio Maestri

Terapia Ormonale Sostitutiva in Menopausa:

dati Contradditori ???

Opinione della “Medicina Ufficiale” sulla TOS

Feminineforever (1965)

Effetto benefico sull’osso (1980)

(1990) Protezione

Cardiovascolare

Protezione sul SNC (1995)

Rischio Ca. endometrio (1976)

Eff. Cardiovascolari Sfavorevoli (2000-02)

(1970) Rischio di TVP - EP

Rischio neoplasia mammaria (1985-95)

Ca.endometriale prevenibile (1978)

Medicina Ufficiale e TOS

Possibile pillola dell’eterna giovinezza

Potenziali effetti

preventivi,rischi prevenibili

Trattamento

preventivo

con bilancio

favorevole

Trattamento

potenzialmente

rischioso

Trattamento preventivo con

più danni che benefici

Cura di disturbi

menopausali

Potenziali rischi non prevenibili

I risultati contradditori generano confusione nei medici e nei pazienti

I dati contradditori alimentano il dubbio sulla validità del

metodo scientifico

Nella realtà: i dati sono realmente contrastanti ?

La Bilancia di Respicio – Commerciante nel periodo interbellicoDosolo (MN)

Prevenzione secondaria

LO STUDIO HERS

2763 donne in post-menopausa con malattia coronarica stabile Durata dello studio: 6,8 anni

Obiettivo primario:valutazione dell’efficacia della TOS nella prevenzione di un secondo evento coronarico

HERS: Disegno dello studio

2.763 donne età media: 66,7+6,7 anni

EC (0,625mg/die) + MPA (2,5 mg/die)

1.380

placebo1.383

randomizzazione

HERS

in cieco

4,1 aa

68.561 intervista di screening (1993-

1994)


1.156

nessun trattamento

1.165

HERS II

in aperto

2,7 aa

JAMA, 1998

JAMA, 2002

Risultati dello studio HERS

Prevenzione secondaria

LO STUDIO HERS

Risultati principali:

Estrogeni coniugati + medrossiprogesterone acetato

non prevengono un secondo evento coronarico

Inoltre su 1000 donne trattate per un anno si osservano:

• 6,2 casi in più di colecistopatie/chirurgia biliare• 3,1 casi in più di trombosi venosa profonda o embolia polmonare (il rischio aumenta dopo 2 anni)

Nessun beneficio per la prevenzione di un secondo evento coronarico

27347 donne

con utero intatto 16608

(età media: 63,3 aa)

isterectomizzate 10739



8506

placebo 8102

EC (0,625 mg/die) 5310

placebo 5429

randomizzazione randomizzazione

EC: estrogeni coniugati equini MPA: medrossiprogesterone acetato

E’ il più grande RCT sulla TOS:

oltre 27.000 donne trattate per oltre 5 anni.

Obiettivo principale è la valutazione dell’efficacia della TOS nella prevenzione di un primo evento coronarico

vengono inoltre valutati l’incidenza di ictus, eventi tromboembolici venosi, fratture, carcinoma mammario etc.

Interrotto per eccesso di rischio rispetto ai benefici nelle donne trattate

Prevenzione primaria LO STUDIO WHI

6,8

anni

5,6

anni

I l disegno dello studio

Il disegno dello studioIl disegno dello studio

sviluppo su due bracci:

• 16.608 donne con utero

• 10.739 donne isterectomizzate

WHI: il più grande RCT sulla TOS in prevenzione primaria

27.347 donne selezionate

con utero 16.608


isterectomizzate10.739



8.506

placebo

8.102 EC (0,625 mg/die)

5310placebo

5429

randomizzazionerandomizzazione

EC: estrogeni coniugati equiniMPA: medrossiprogesterone acetato

5,6 anni

6,8 anni

373.092 donne inizialmente valutate

JAMA 2002; 288(3):321-333 JAMA 2004; 291(14):1701-1712

STOPSTOP

Estrogeni coniugati + medrossiprogesterone acetato•non prevengono la malattia coronarica•riducono l’incidenza di carcinoma colo-rettale e fratture•incrementano il rischio di ictus, TVP, demenza e ca. mammella

Ogni 1.000 donne

trattate per un annoRischi

n. casi in più

Benefici

n. casi in meno

Inizia ad aumentare /

diminuire dopo

Trombosi venosa profonda e/o

embolia polmonare1,8 subito

Fratture ossee 4,7 subito

Fratture d’anca 0,5 subito

Colecistopatie e/o colecistectomia 2 1 anno

Ictus 0,7 1 anno

Demenza 2,3 2 anni

Carcinoma colo-rettale 0,6 3 anni

Carcinoma mammario 0,8 4 anni

WHI: I RISULTATI / 1

WHI: I RISULTATI / 2

estrogeni coniugati da soli

non prevengono la malattia coronarica

Riducono il rischio di frattureNon si modifica il rischio di demenza, carcinoma mammario e mortalità totale

Ogni 1000 donne

trattate per un annoRischi

n. casi in più

Benefici

n. casi in meno

Inizia ad aumentare/

diminuire dopo

Ictus 1,2 subito

Trombosi venosa profonda e/o

embolia polmonare0,7 Non specificato

Fratture ossee 5,6 subito

Fratture d’anca 0,6 Subito

Colecistopatie e/o chirurgia biliare 3,1 1 anno

TOS IN PREVENZIONE PRIMARIA … WHI: I RISULTATI

Lo studio WHI analizza gli effetti di una sola terapia

Quella con EEC e MPA a quelle dosi ma…..

E’ possibile estendere i risultati sulla prevenzione a tutti i tipi di TOS?

In assenza di studi randomizzati su altri tipi di

preparazioni a base di estrogeni e/o progestinici, le

principali Società Scientifiche concordano nel considerare

inefficaci in ambito preventivo tutti i tipi di TOS.

WHI: LE CRITICHE

alcuni affermano che le pazienti arruolate non sono assimilabili alla realtà italiana (troppo vecchie, troppo grasse, troppo “scassate”) MA una analisi attenta mostra che lo studio fornisce comunque informazioni utili

Tabella pagina 4

riassume tutti i dettagli delle critiche e discute dell’utilità dello studio per le donne italiane

Caratteristiche delle pazienti studiate (con relative critiche) ...

… e utilità dello studio

(pensando alle donne italiane) Età: tra 50 e 79 anni (media 63) Molti sostengono che questa popolazione non sia rappresentativa delle donne che fanno ricorso alla TOS (mediamente più giovani)

L’analisi dei risultati è stata effettuata anche per le singole fasce d’età (50-59, 60-69, >70) (vedi pag. 5). Circa il 30% della casistica (cioè 5.522 trattate con EC+MPA e 3.310 con soli EC) era costituita da donne tra i 50 e i 59 anni, che sono rappre-sentative di quelle che usano la TOS a scopo preventivo.

BMI (Body Mass Index): la maggior parte delle donne erano in sovrappeso o obese (EC + MPA: circa 80%, EC: circa 70%) Queste percentuali nella popolazione italia-na sono inferiori

Va considerato che le donne sovrappeso hanno maggiori rischi cardiovascolari e che quindi, nel-la valutazione di un intervento preventivo, pro-babilmente sarebbero quelle a trarre i maggiori benefici.

I l 36% delle donne trattate con EC+MPA e il 44% di quelle trattate con soli estrogeni era in terapia antiipertensiva e circa il 19% di entrambi i gruppi assumeva ASA a basse dosi. E’ davvero un RCT di prevenzione primaria?

Le donne cui viene proposta la TOS sono spesso ipertese o utilizzano ASA. Va nuovamente sotto-lineato che le donne con maggiori rischi cardio-vascolari sono quelle che dovrebbero trarre maggior beneficio da tale intervento preventivo.

Le donne con sintomatologia menopausale grave sono state escluse. Questa popolazione è quella che, nella pra-tica clinica, viene trattata con maggiore fre-quenza

Non ci sono prove che la presenza di sintomato-logia possa influenzare gli esiti clinici analizzati nello studio. Inoltre non sarebbe stato etico in-cludere in questo RCT donne con sintomatologia grave, per la possibilità che fossero assegnate al gruppo placebo.

Come valutiamo il confronto tra i risultati di questi studi ?

Da quali studi vengono i risultati migliori ?

Da quali studi vengono i risultati peggiori ?

Possono esservi spiegazioni per queste differenze ?

Quali conclusioni possono essere tratte dall’analisi delle differenze riscontrate ?

1980 1984 1987 1991 1995 1999 2004

Affi

dab

ilit

à d

eg

li s

tud

i

-

Studi osservazionali•Riduzione del rischio cardiovascolare in prevenzione primaria e secondaria•Riduzione rischio di fratture•Riduzione rischio di demenza•Riduzione della mortalità

Metanalisi di piccoli RCT

esiti rilevanti•Non confermata la protezione cardiovascolare

Storia della TOS

Metanalisi di studi

osservazionali

•Riduzione del rischio cardiovascolare

RCTesiti surrogati

•Effetto protettivo endoteliale•Azione vasodilatatrice•Miglioramento profilo lipidico

Grandi RCTesiti rilevanti

•Nessuna protezione cardiovascolare•Protezione contro le fratture•Lieve riduzione del rischio di ca.colon

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Health & Medicine

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