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18/04/2008
Espressione di p16INK4a in 246 pap-test anomali come indicatore di
lesioni CIN2+; suo possibile ruolo nel triage di ASC-US ed LSIL
Dott.ssa Daniela Gustinucci,Az.USL 2 dell’Umbria
Dipartimento di Patologia clinica U.O.C. Citologia
Congresso Nazionale GISCi – Orvieto 3-4 aprile 2008
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Pap-test buona specificità ma sensibilità non molto elevata. Si basa su caratteristiche morfologiche visibili che fotografano la lesione come fosse un evento statico e non un processo dinamico
Test HR-HPV ottima sensibilità ma bassa specificità; HR-HPV è causa necessaria del cervicocarcinoma ma rappresenta una delle infezioni più comuni tra quelle sessualmente trasmesse
Necessità di test in grado di fornire informazioni più dettagliate sulla lesione ( es: possibilità di progredire) eche vadano al di là del solo aspetto morfologico
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Table 1.Suggested regression/persistence/progression likelihoods of pre-cancerous lesion (Ostor, 1993)
Severiti of the regression persistence progression progression to Lesion to CIN3 invasive cancer
CIN 1 60% 30% 10% 1%
CIN2 40% 40% 20% 5%
CIN3 33% <55% -- >12%
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p16INK4a
importante regolatore del ciclo cellulare
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Ciclo cellulare
p16INK4a
ImmunocitochimicaCyclin-CDK 4/6
da DakoCytomation
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….quindi p16INK4a èmarker dell’innesco del processo ditrasformazione tumorale
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Materialiesaminati 246 pap-test (151 convenzionali e 95 in strato sottile)di donne di età 25-64 anniinviate II° livello Screening con ASC +tutte con follow-up colposcopico od istologicoperiodo: maggio 2005-giugno 2007
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Metodopap-test convenzionali ed in fase liquida
colorazione
valutazione citologica
mappatura
smascheramento (forno a microonde)
reazione immunocitochimica (i6000TM BioGenex)
colorazione di contrasto: Papanicolau
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La reazione era considerata positiva se almeno una cellula con atipie,1 colorata immunocitochimicamente, era contenuta all’interno dei campi mappati ed indipendentemente se la colorazione era solo nucleare o nucleare e citoplasmatica
1) TRUNK MJ et al.- Morphologic characteristics of p16INK4apositive cells in cervical cytology samples - Acta Cytol.2004
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ASC-US 91
LSIL 60
ASC-H 36
HSIL-CIN2 22
HSIL-CIN3+ 37
Totale 246
Frequenza delle categorie diagnostiche
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Distribuzione delle Valutazioni Citologiche in 121 pap-test saggiati per p16
VALUTAZIONECITOLOGICA
p16 + (%) p16 - (%) TOTALE
ASC-US 42 (46%) 49 (54%) 91
LSIL 32 (53%) 28 (47%) 60
ASC-H 35 (97%) 1 ( 3%) 36
HSIL-CIN2 19 (86%) 3 (14%) 22
HSL-CIN3 + 37 (100%) 0 (0%) 37
TOTALE 165 (67%) 81 (33%) 246
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Distribuzione delle diagnosi istologiche rispetto alle diverse categorie diagnostiche ed alla reattività per
p16INK4a
Negativi CIN1 CIN2 CIN3+p16+ p16- p16+ p16- p16+ p16- p16+ p16-
ASC-US 11 19 11 26 13 3 7 1
LSIL 8 10 14 16 6 2 4 0
ASC-H 4 0 9 0 9 0 13 1
HSIL + 3 1 7 2 13 0 33 0
TOTALE( % )
26(47%)
29(53%)
41(48%)
44(52%)
41(89%)
5 (11%)
57(97%)
2 (3%)
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Test p16INK4a
Sensibilità vs CIN2+ASC-US / LSIL: 83% (30/36)Tutte categorie diagnostiche: 93% (98/105)
SpecificitàASC-US / LSIL: 62% (71/115)Tutte categorie diagnostiche: 52% (74/141)
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Valore predittivo positivo (VPP) vs CIN2 +
Tutti p16 + ASC-US 26% 48%LSIL 20% 31%ASC-H 64% 63%HSIL-CIN2 68% 80%HSIL-CIN3 84% 84%Tutte.cat.diag. 43% 59%
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p16INK4a
Valore Predittivo Negativo(VPN)
ASC-US / LSIL 92%
Tutte cat. Diagnostiche 91%
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Distribuzione delle diagnosi istologiche rispetto alle diverse categorie diagnostiche ed alla reattività per
p16INK4a
Negativi CIN1 CIN2 CIN3+p16+ p16- p16+ p16- p16+ p16- p16+ p16-
ASC-US 11 19 11 26 13 3 7 1
LSIL 8 10 14 16 6 2 4 0
ASC-H 4 0 9 0 9 0 13 1
HSIL + 3 1 7 2 13 0 33 0
TOTALE( % )
26(47%)
29(53%)
41(48%)
44(52%)
41(89%)
5 (11%)
57(97%)
2 1(3%)
1) Lea JS et al.- American Journal of Obstetrics Ginecology 2004
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Test p16INK4a : altri studi
Wentzensen N et al -Cancer Cytopathology 2007137 ASC-US : sensibilità 95% 88 LSIL : sensibilità 100%
specificità 81% specificità 84%VPP 49% VPP 29%VPN 99% VPN 100%
Holladay EB et al - Cancer Cytopathology 2006100 ASCUS : sensibilità 89% 100 LSIL : sensibilità 75% 100 HSIL : sensibilità 78%
specificità 68% specificità 59% specificità 25%
Carozzi F et al - Cancer Cytopathology 2006154 casi (ASC-US, LSIL e Negativi F.UP) HR-HPV positivi : sensibilità 88%
specificità 61% VPP 30%
Meyer JL et al - Cancer Cytopathology 200673 casi (ASC-US, LSIL ed HSIL) : sensibilità 81% (dopo revisione 96%)
specificità 62%
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Distribuzione delle diagnosi istologiche rispetto alle diverse categorie diagnostiche ed alla reattività per
p16INK4a
Negativi CIN1 CIN2 CIN3+p16+ p16- p16+ p16- p16+ p16- p16+ p16-
ASC-US 11 19 11 26 13 3 7 1
LSIL 8 10 14 16 6 2 4 0
ASC-H 4 0 9 0 9 0 13 1
HSIL + 3 1 7 2 13 0 33 0
TOTALE( % )
26(47%)
29(53%)
41(48%)
44(52%)
41(89%)
5 (11%)
57(97%)
2 (3%)
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Negri G et al.- p16INK4a expression and progression risk of low-grade intraepithelial neoplasia of the cervix uteri. Virchows Arch 2004
Bibbo M et al.- Procedure for Immunocytochemical detection of p16INK4a antigen in Thin-layer liquid-based specimens. Acta Cytologica 2001
Bibbo M et al.- p16INK4a as an adjunct test in liquid-based cytology. Anal Quant Cytol Histol. 2003
Altri studi
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CONCLUSIONI
p16INK4a risulta un marker sensibile e specifico nell’individuare lesioni
istologiche CIN2+ anche in presenza di atipie citologiche ASC-US ed LSIL ed un valido aiuto nella prognosi delle
lesioni della cervice uterina.
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18/04/2008
…circa i n. 5 campioni con diagnosi istologica di CIN2 (n. 3 ASCUS e n. 2 LSIL ) e n. 2 CIN3 1 (n. 1 ASCUS e n.1 ASC-H), p16 negativi risultavano alla revisione:
• n. 3 casi con poco materiale diagnostico• n. 1 caso con materiale mal conservato 2
1) Lea JS et al.- American Journal of Obstetrics Ginecology 20042) Pietong C et al.-Acta Cytol.2003
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18/04/2008
Distribuzione delle diagnosi istologiche nelle diverse categorie diagnostiche
Valutazione Negativo CIN1 CIN2 CIN3+ Totale Citologica
ASC-US 30 37 16 8 91
LSIL 18 30 8 4 60
ASC-H 4 9 9 14 36
HSIL-CIN2 2 5 10 5 22
HSIL-CIN3 2 4 3 28 37
Totale 55 85 46 59 246