Personalizzazione della terapia - siditalia.it - Mezza Teresa... · ipertensione • diabete •...

Personalizzazione della terapia

Centro per le MalattieEndocrine e Metaboliche

Teresa Mezzateresa.mezza@gmail.com

Diapositiva preparata da TERESA MEZZA e ceduta alla Società Italiana di Diabetologia.

Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a siditalia@siditalia.it

Inquadramento e strategie terapeutiche nel diabete

dell’anziano

Napoli 24 ottobre 2017

La Dottoressa Mezza dichiara di NON aver ricevuto negli ultimi due anni compensi o finanziamenti da Aziende Farmaceutiche

e/o DiagnosticheDiapositiva preparata da TERESA MEZZA e ceduta alla Società Italiana di Diabetologia.

The care of older adults with diabetes is complicated by their clinical and

functional heterogeneity

Standards of care 2016

Perchè è fondamentale la Personalizzazione della terapia

dell’anziano diabetico?

Agenda

• Eterogeneità funzionale

• Eterogeneità clinica

• Scelta dei farmaci

Category 1: FUNCTIONAL INDEPENDENT

Category 2: FUNCTIONAL DEPENDENT

Category 3: END OF LIFE CARE

SUBCATEGORY A: FRAIL

SUBCATEGORY B: COGNITIVE

Frailty is characterized by a combination ofsignificant fatigue, recent weight loss, severerestriction in mobility and strength,increased propensity to falls, and increasedrisk of institutionalization. A recognizedcondition and accounts for up to 25% ofolder people with diabetes.

Individuals in this sub-category have adegree of cognitive impairment that has ledto significant memory problems, a degree ofdisorientation, or a change in personality,and who now are unable to self-care.

IDF Global Guideline for Managing Older People with Type 2 DiabetesInternational Diabetes Federation, 2013

Eterogeneità funzionale

» Privo di comorbidità» Indipendente» Funzioni cognitive preservate

….Curare come un ADULTO

Funzionalmente (IN)dipendente

Preferire terapia ipoglicemizzante orale (DM2) o schemi insulinicisemplificati (DM2 insulino dipendente o DM1)

Diabetes Care 2016;39:S81–S85

Il paziente ha il diritto di rifiutare cure e ulteriori indagini. Considerarela possibilità di interrompere i trattamenti, limitare esami e anche ilmonitoraggio glicemico.

Palliat Med 2006;20:197–203

Trattare il doloreJ Am Geriatr Soc 2009;57:1331–1346

Pazienti vulnerabili…AT THE END OF LIFE

TARGET GLICEMICI E DI GLICATA IN BASE ALLA CATEGORIA FUNZIONALE

FUNZIONALMENTE DIPENDENTE

IDF Global Guideline for Managing Older People with Type 2 DiabetesInternational Diabetes Federation, 2013

1. Aspettativa di Vita2. Compliance del paziente e assistenza3. Autonomia nella assunzione dei farmaci4. Peso e Lifestyle

Domanda 1(ct4)

Diabetico 79 anni, diagnosi da circa 5 anni senza terapia ipoglicemizzante, ricoverato in Ortopedia per frattura di femore, Hb glicata di 9%. Dopo intervento chirurgico, previsione di trasferimento in lungodegenza per riabilitazione.Quali fattori incidono maggiormente nella scelta terapeutica alla dimissione?

Risposte

1. Aspettativa di Vita (3 punti)2. Compliance del paziente e assistenza (6 punti)3. Autonomia nella assunzione dei farmaci (3 punti)4. Peso e Lifestyle (3 punti)

Domanda 1(ct4)

Diabetico 79 anni, diagnosi da circa 5 anni senza terapia ipoglicemizzante, ricoverato in Ortopedia per frattura di femore, Hb glicata di 9%. Dopo intervento chirurgico, previsione di trasferimento in lungodegenza per riabilitazione.Quali fattori incidono maggiormente nella scelta terapeutica alla dimissione?

Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al.Diabetes Care 2015;38:140–149

Obiettivi

Obiettivi: dimissione?

Management of Diabetes in Longterm Care and Skilled Nursing Facilities: A Position Statement of the American Diabetes Association Diabetes Care 2016;39:308–318 | DOI: 10.2337/dc15-2512

Obiettivi: Riabilitazione o Lungodegenza?

Diabetes Care 2016;39:308–318

Agenda

Anziano Con DIABETE: «QUANTO»E’ MALATO E «DI QUANTE» CURE

NECESSITA ?• Diabetico in trattamento dietetico

• Diabetico in trattamento con antidiabetici orali

• Diabetico in trattamento con insulina

• Diabetico con depressione

• Diabetico con nefropatia

• Diabetico con retinopatia

• Diabetico con neuropatia periferica

• Diabetico con piede diabetico

Eterogeneità clinica

Diabetico che diventa anziano

Maggiore durata malattiaRischio di ipo

Complicanze vascolari avanzateComorbidità

Disturbi cognitivi

Anziano Che diventa diabetico

Minore aspettativa di vitaBasso rischio complicanze

microangiopaticheCompliance/Aderenza

Supporto sociale

Tipo 1 Tipo 2 con lunga durata

di malattia

Tipo 2 neodiagnosiDiapositiva preparata da TERESA MEZZA e ceduta alla Società Italiana di Diabetologia.

Donna anzianaaffetta da:

• artrosi• ipertensione• diabete• osteoporosi• BPCO

Boyd et al. JAMA 2005

13 diverse molecole

18 somministrazioni

+ terapia al bisogno

Schema terapeutico giornaliero basatosulle linee-guida di pratica clinica

Farmaci con potenziale effetto

TiazidiciCalcio-antagonistiDifenilidantoinaFurosemideBeta-bloccantiClonidinaTiroxinaFenotiazine

CorticosteroidiOppioidiSalbutamoloIsoniazideRifampicinaAndrogeni ed

Estroprogestinici

“diabetogeno”

1. Misurare glicemia a digiuno e Hb glicata per escludere diagnosi di diabete non noto

2. Misurare la glicemia soprattutto dopo pranzo e prima di cena

3. Se diabetico in terapia insulinica, Aumentare l’insulina basale

4. Monitorizzare la glicemia solo se il trattamento dura per più di 2 settimane

Domanda 2(ct4)

In un caso di BPCO riacutizzata ospedalizzato in trattamento con prednisolone (20 mg h. 8), consigliereste:

Risposte

1. Misurare glicemia a digiuno e Hb glicata per escludere diagnosi di diabete non noto (2 punti)

2. Misurare la glicemia soprattutto dopo pranzo e prima di cena (6 punti)

3. Se diabetico in terapia insulinica, Aumentare l’insulina basale (3 punti)

4. Monitorizzare la glicemia solo se il trattamento dura per più di 2 settimane (0 punti)

Domanda 2(ct4)

In un caso di BPCO riacutizzata ospedalizzato in trattamento con prednisolone (20 mg h. 8), consigliereste:

Morton G. Burt; et al.; The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2011, 96, 1789-1796.

Profilo glicemico in corso di terapia cortisonica

1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112131415161718192021222324

Time (hours)

Non-diabetic subjecs, no predisoloneNon-diabetics subjects + predinosoloneDiabetic Subjects, receiving prednisolone

Agenda

Terapia farmacologica nell’anziano:

Principali fattori da considerare:• rischio di ipoglicemia• insufficienza renale• pregresso ictus/IMA• storia di scompenso cardiaco• profilo glicemico• riserva funzionale beta cellula• stato nutrizionale• facilità di somministrazione

Terapia farmacologica nell’anziano:

Farmaci disponibili:• metformina• acarbose• SU e glinidi• pioglitazone• gliptine e GLP-1 RA• gliflozine• insulinaDiapositiva preparata da TERESA MEZZA e ceduta alla Società Italiana di Diabetologia.

• Detemir• Glargine• Glargine U300• Degludec• NPH

• Gliclazide• Glibenclamide/glyburide• Glimepiride• Gliquidone• Glipizide

• Nateglinide• Repaglinide

• Metformin

• Pioglitazone• Sitagliptin• Saxagliptin• Vildagliptin• Linagliptin• Alogliptin

• Exenatide LAR• Liraglutide• Lixisenatide• Dulaglutide

• Acarbose• Miglitol • Dapagliflozin

• Canagliflozin• Empagliflozin

INSULINA SU

GLINIDI

BIGUANIDI

GLIPTINE

GLP-1 RA

INIBITORI ALPHA GLUCOSIDASI

INIBITORISGLT2

Classi di farmaci per diabete mellito tipo 2

Terapia farmacologica nell’anziano

rischio di IPO

uso in IRC

prevCVD

scompcard

fenglic

riserva β-cell

stato nutr.

facilitàsomm.

Metformina

SU e glinidi

pioglitazone

Gliptine

GLP-1 RA

Gliflozine

Insulina bas

• Metformin

INSULINA SULFONILUREA

GLINIDI

BIGUANIDI

GLIPTINE

GLP-1 RA

INIBITORI ALFA GLUCOSIDASI

INIBITORI SGLT2

0 3 6 9 12 150

events(%)

Conventional (411)intensive (951)metformin (342)

UKPDS: all diabetes-related events(only obese patients)

M vs. Ip=0.0034

M vs. Conv.p=0.0023

0 1 3 420

metformin add on to insulin: CVDDt2 patients treated only with insulin

Kooy A et al. Arch Intern Med 6:616, 2009

40% events CV

metformin

placebo

1. Almeno 2 gr al giorno, 1 gr se a lento rilascio

2. Run-in3. Tutti i pazienti con T2D4. Attenzione all’ eGFR

a. Monitorare se eGFR < 60 mL/minb. Interrompere se eGFR < 30 mL/minc. Interrompere (temp.) in caso di procedure a

rischio per IRA (es. mezzo di contrasto iodato)

4 raccomandazioni per la metformina

metformina: pro & controprosicuroeconomicono ipoprevenzione primaria eventi CV

contronon indicata con eGFR <30 ml/mineventi avversi GI (meno per lento rilascio)anziano2 o 3 volte diecp grandi

rischio di IPO

uso in IRC

prevCVD

scompcard

fenglic

riserva β-cell

stato nutr.

facilitàsomm.

Metformina NO no<30 SI NO digiuno XR

SU e glinidi

pioglitazone

Gliptine

GLP-1 RA

Gliflozine

Insulina bas

Domanda 3(ct4)

In una donna diabetica di 75 anni, con scompenso cardiaco, dopo fallimento della monoterapia, la terapia di combinazione ideale è rappresentata da:

1. Metformina e inibitori dell’enzima DPP-42. Metformina e inibitori di SGLT23. Metformina e pioglitazone4. Glinidi e pioglitazoneDiapositiva preparata da TERESA MEZZA e ceduta alla Società Italiana di Diabetologia.

Risposte

Domanda 3(ct4)

In una donna diabetica di 75 anni, con scompenso cardiaco, dopo fallimento della monoterapia, la terapia di combinazione ideale è rappresentata da:

1. Metformina e inibitori dell’enzima DPP-4 (6 punti)2. Metformina e inibitori di SGLT2 (2 punti)3. Metformina e pioglitazone (0 punti)4. Glinidi e pioglitazone (0 punti)Diapositiva preparata da TERESA MEZZA e ceduta alla Società Italiana di Diabetologia.

• Metformin

GLINIDI

BIGUANIDI

GLIPTINE

GLP-1 RA

INIBITORI SGLT2

SU and repa: pro & controprorapidopoco costoso

contro

rapido fallimento beta cellulareaumento di pesoaumentato rischio CVnon indicato in IRC

anzianoaumentato rischio di infarto del miocardio

ipoglicemia!

rischio di IPO

uso in IRC

prevCVD

scompcard

fenglic

riserva β-cell

stato nutr.

facilitàsomm.

SU e glinidi SI gliclazideonly rischio neutro vario SI no

pioglitazone

Gliptine

GLP-1 RA

Gliflozine

Insulina bas

• Metformin

GLINIDI

BIGUANIDI

GLIPTINE

GLP-1 RA

INIBITORI SGLT2

events%

0 12 18 366

pioglitazoneplacebo

months

PROACTIVE: primary outcome

HR 95% CI p value

pioglitazone vs placebo 0.904 0.802, 1.018 0.0951

Dormandy JA et al.: Lancet 366:1279, 2005

PROACTIVE: Heart failure risk

Erdmann E et al.: Diabetes Care 30:2773, 2007

events%

0 12 18 30 366

pioglitazone

placebo

months24

events%

0 12 18 366

pioglitazone

months

PROACTIVE: MACEMI, stroke and CV mortality

pio vs. placeboHR 0.82

(0.70-0.97)p=0.02

Wilcox R. et al AHJ 155:712, 2008

placebo

months

IRIS primary endpoint(stroke or MI, fatal or non-fatal)

Insulin Resistance Intervention after Stroke

Kernan WN et al. NEJM 374:1321, 2016

50 1 2 3 4

pioglitazone

placebo

pio vs. placeboHR 0.76

(0.62-0.93)p=0.007

pioglitazone: pro & controproprevenzione CV secondariano ipoglicemiaeconomico

controazione lentaritenzione di liquidi e scompenso cardiacoaumento di pesofratture

anzianoaumento di peso (per i sottopeso)

rischio di IPO

uso in IRC

prevCVD

scompcard

fenglic

riserva β-cell

stato nutr.

facilitàsomm.

pioglitazone NO no<15 SI SI digiuno siGliptine

GLP-1 RA

Gliflozine

Insulina bas

• Metformin

GLINIDI

BIGUANIDI

GLIPTINE

GLP-1 RA

INIBITORI SGLT2

gliptin vs. glipizideadd-on to metformin

glipizide + met

6 5230 380 12 18 24 46

Nauck MA Diab Ob Metab 9:194, 2007

sitagliptin 100 mg + met

n episodes

titrated glipizide + metDiapositiva preparata da TERESA MEZZA e ceduta alla Società Italiana di Diabetologia.

gliptins: time to insulin initiation

0 1 2 3 4 5 6 7patie

N=7,728 sulphonylureas

sitagliptin

Valensi P et al. for The Odyssee Observational Study: Diabetes Metab 41:231, 2015

Linagliptin(Boehringer Ingelheim)

Vildagliptin(Novartis)

Sitagliptin(Merck)

Source: CF Deacon

Saxagliptin(BMS/Astra Zeneca)

Alogliptin(Takeda)

DPP-4 Inhibitors sono chimicamente differenti

Uso di Inibitori DPP-4 in popolazionispeciali

Alogliptin Linagliptin Saxagliptin Sitagliptin VildagliptinElderly1-5 No restriction <80 years No restriction Caution in

patients ≥75 years

No restriction

Hepatic Insufficiency6,7

Mild Yes Yes7 Yes Yes NoModerate Yes Yes7 Yes Yes NoSevere No Yes7 No No No

Hepatic FunctionMonitoring No No No No Yes

Renal Insufficiency*6,7

Mild Yes Yes Yes Yes YesModerate Reduced dose Yes Reduced dose Reduced dose Reduced dose

Severe/ESRD Reduced dose Yes Reduced dose Reduced dose Reduced dose

Renal Function Monitoring Yes No Yes Yes Yes

*Renal insufficiency: Mild: CrCl ≥50 mL/min, Moderate: CrCl ≥30–<50 mL/min, Severe/ESRD: CrCl <30 mL/minCrCl=creatinine clearance; ESRD=end-stage renal disease; EU=Europe; min=minute; NR=not recommended

1. Vipidia (alogliptin) Summary of Product Characteristics (SmPC) 2014. 2. Trajenta (linagliptin) SmPC 2013. 3. Onglyza (saxagliptin) SmPC 2014. 4. Januvia (sitagliptin) SmPC 2014. 5. Galvus (vildagliptin) SmPC 2014. 6. Deacon CF. Diabetes Obes Metab. 2011;13:7-18.

7. Deacon CF, et al. Expert Opin Pharmacother. 2013;14:2047-2058.

SAVOR: Rates of Risk of Hospitalization for HF Over Time

0 180 360 540 720 900

Saxagliptin Placebo

Scirica BM, et al. November 2013. HR: hazard ratio

overall

history for HF

no history for HF

1 2 30.5better placebobetter alogliptin

1.19 (0.90 – 1.58)

1.00 (0.71 – 1.42)

1.76 (1.07 – 2.90)

White WB et al. NEJM 369:1327; 2013

EXAMINE: HF Hospitalizations(by history of Heart Failure)

TECOS: First hospitalization for HF

TECOS, McGuire DK et al.: JAMA Cardiol 1:126, 2016years

410 2 3patie

placebositagliptin

gliptine: pro & controproassenza di ipoglicemiastimola secr. insulina/inibisce secr glucagonerari effetti collateralinessun effetto su fattori di rischio CV nessun effetto collaterale gastrointestinalenessuna titolazione (eccetto CKD)

controcosti

anzianoscompenso cardiaco (solo alcuni)

rischio di IPO

uso in IRC

prevCVD

scompcard

fenglic

riserva β-cell

stato nutr.

facilitàsomm.

pioglitazone NO no<15 SI SI digiuno siGliptine NO SI NO different

medicines dig/pra SI siGLP-1 RA

Gliflozine

Insulina bas

farmaci diversi

1. Iniziare con insulina basale e inibitore SGLT22. Interrompere la terapia ipoglicemizzante orale e iniziare terapia

insulinica basal-bolus3. Consigliare una valutazione della neuropatia autonomica, rivedere

la terapia ipoglicemizzante orale e iniziare con insulina basale4. Sostituire l’inibitore DPP4 con analogo GLP1 long acting, in

associazione a sola metformina

Domanda 4(ct4)

Un paziente anziano, indipendente, con lunga storia di diabete si presenta con un compenso glicemico non ottimale (HbA1c 8.5%), in terapia con Metformina 2 gr + Pioglitazone + inibitore DPP4. Ha una storia di cardiopatia ischemica allo stato attuale in buon compenso e una funzionalità renale in deterioramento (eGFR 50 mg/min). Quale tra le seguenti ritieni sia la decisione più opportuna?

Risposte

1. Iniziare con insulina basale e inibitore SGLT2 (0 punti)2. Interrompere la terapia ipoglicemizzante orale e iniziare terapia

insulinica basal-bolus (3 punti)3. Consigliare una valutazione della neuropatia autonomica, rivedere

la terapia ipoglicemizzante orale e iniziare con insulina basale (6 punti)

4. Sostituire l’inibitore DPP4 con analogo GLP1 long acting, in associazione a sola metformina (2 punti)

Domanda 4(ct4)

Un paziente anziano, indipendente, con lunga storia di diabete si presenta con un compenso glicemico non ottimale (HbA1c 8.5%), in terapia con Metformina 2 gr + Pioglitazone + inibitore DPP4. Ha una storia di cardiopatia ischemica allo stato attuale in buon compenso e una funzionalità renale in deterioramento (eGFR 50 mg/min). Quale tra le seguenti ritieni sia la decisione più opportuna?

• Metformin

GLINIDI

BIGUANIDI

GLIPTINE

GLP-1 RA

INIBITORI SGLT2

agonisti GLP1R:short and long-actingShort-acting

GLP-1 RALong-acting GLP-1

RAriduzione glicemia a digiuno + +++

riduzione glicemia postprandale +++ ++

riduzione HbA1c ++ +++

riduzione peso ++ ++

velocità di svuotamento gastrico +++ +

secrezione glucagone +/Neutral ++

effetti GI ++ +

compliance + ++Diapositiva preparata da TERESA MEZZA e ceduta alla Società Italiana di Diabetologia.

24h plasma glucose profile

glicemiamg/dl

hoursKapitza C et al. Diabetes Obes Metab 15: 642–649, 2013

1000 1.5 3.5 4.5 6.5 8.5 10.5 12.5 14.5 24

lixisenatide (basal)liraglutide (basal)lixisenatide (day 28)liraglutide (day 28)

agonisti GLP1R:short and long-acting

LEADER: primary composite CV outcomeMACE 3: CV death, non-fatal MI or stroke

50 1 2 3 4

liraglutide

placebo

Marso SP et al.: NEJM 375:311, 2016

HR: 0.8795% CI: 0.78.097p<0.001 for non-inferiorityp=0.01 for superiority

EXSCEL: primary composite CV outcomeMACE 3: CV death, non-fatal MI or stroke

50 1 2 3 4

HR (95% CI) 0.91 (0.83, 1.00)P value (non-inferiority) <.001

P value (superiority) 0.061

exenatide

placebo

Holman RR et al.: NEJM in press, 2017

EXSCEL: All cause mortality

Holman RR et al.: NEJM in press, 2017years

50 1 2 3 4

exenatide

placebo

HR (95% CI) 0.86 (0.77, 0.97)

P value 0.016

agonisti GLP1: pro & controprono ipoglicemiariduzione fattori di rischio CVfacile titolazionecontroeffetti collaterali gastrointestinaliiniettivicostianzianonon indicato in CKDperdita di peso

rischio di IPO

uso in IRC

prevCVD

scompcard

fenglic

riserva β-cell

stato nutr.

facilitàsomm.

medicines dig/pra SI siGLP-1 RA NO NO NO vario SI

Gliflozine

Insulina bas

farmaci diversi

• Metformin

GLINIDI

BIGUANIDI

GLIPTINE

GLP-1 RA

INIBITORI SGLT2

add on tomonotherapy

efficacia gliglozine in varie condizionicompared vs. placebo at 24 weeks

-0,23-0,3

-0,04-0,13

-0,42-0,3

-0,89 -0,84

-0,97-0,9

1Ferrannini E, et al. Diabetes Care 2010;33:2217-24. 2Bailey CJ, et al. Lancet 2010;375:2223-33. 3Jabbour et al., Diabetes Care, pub online 15Jan2014 ; 4Strojek K, et al. Diabetes Obes Metab 2011;13:928-38. 5Rosenstock J, et al. 71st ADA Scientific Sessions, San Diego, 24-28 June, 2011 Abstract 0986-P. 6Wilding J, et al. Diabetes. 2010;59 (Suppl 1):A21-A22. Abstract 0078-OR.

met gliptin SU pio insulin

CANVAS & EMPAREGMACE 3: CV death, non-fatal MI or stroke

EMPAREG, Zinman B et al.: NEJM 373:2117, 2015CANVAS, Neal B et al.: NEJM Jun 12, 2017

5 610 2 3 4patie

EMPAREG:99 % with previous CV event

CANVAS:65 % with previous CV event

placebocanagliflozinempaglifllozin

database N events HR (95%CI)

US 143,264 250 0.38 (0.29, 0.50)

Norway 25,050 364 0.55 (0.44, 0.68)

Denmark 18,468 323 0.46 (0.37, 0.57)

Sweden 18,378 317 0.47 (0.37, 0.60)

UK 10,462 80 0.73 (0.47, 1,15)

Total 215,622 1334 0.49 (0.41, 0.57)

CVD-REAL: all cause deathprimary analysis (N=215,622)

0.25 0.5 2

favor SGLT-2i favor other medicines

Hazard Ratio 1

Kosiborod M. et al.: Circulation 18:249, 2017

gliflozins induce stable weight loss(met ≥ 1.500 mg, dapa ≤ 10 mg, glipizide ≤ 20 mg)

0 2 3 4years

glipizide

dapagligflozin

Nauck et al. DOM 16:1111, 2014

0.73 kg

−3.65 kg

difference −4.38 kg

gliflozine: pro & controproefficace in tutti i pazientino ipoglicemiarimuove gluco tossicitàriduzione pressione arteriosa

contronon efficace con basso eGFRinfezioni GUanzianoperdita di pesoipotensione

rischio di IPO

uso in IRC

prevCVD

scompcard

fenglic

riserva β-cell

stato nutr.

facilitàsomm.

Gliflozine NO NO SI preven dig/pra siInsulina bas

farmaci diversi

rischio di IPO

uso in IRC

prevCVD

scompcard

fenglic

riserva β-cell

stato nutr.

facilitàsomm.

Gliflozine NO NO SI prevent dig/pra siInsulina bas SI SI NO NO dig prand no

farmaci diversi

Migliorare qualità della VITA

Evitare ipoglicemie

Evitare i sintomi della iperglicemia

Evitare reazioni avverse

Prevenire rischio cardiovascolare

Prevenire il calo ponderale eccessivo

Prevenire complicanze vascolari

Valutazione comprensiva

biologica-psicologica-sociale

Scelta del miglior rapporto

rischio beneficio possibile

conoscere il PAZIENTE

conoscere i FARMACI

Obiettivi della personalizzazione della terapia

nell’ anziano diabetico

Personalizzazione della terapia - siditalia.it - Mezza Teresa... · ipertensione • diabete •...

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