PCOS:TERAPIAFARMACOLOGICAENONFARMACOLOGICA

PantaleoDANIELEEndocrinologiaTerritoriale

STATEMENT ESE 2014

Nel 2014 l'European Society of Endocrinology ha prodotto uno statement sullo stato delle conoscenze riguardanti definizione, diagnosi e possibili terapie della Sindrome dell'Ovaio Policistico (PCOS), malattia endocrina più frequente nelle donne in età riproduttiva

STATEMENT ESE 2014 STATEMENT ESE 2014

TRATTAMENTO BASATO SU: !  BISOGNI DELLA PAZIENTE: COSTI, BENEFICI ED EFFETTI COLLATERALI

!  FENOTIPO (Metabolico, Iperandrogenico, Riproduttivo)

!  ETA’ DELLA PAZIENTE

STATEMENT ESE 2014 STATEMENT ESE 2014

TRATTAMENTO BASATO SU: !  BISOGNI DELLA PAZIENTE: COSTI, BENEFICI ED EFFETTI COLLATERALI

!  FENOTIPO (Metabolico, Iperandrogenico, Riproduttivo)

!  ETA’ DELLA PAZIENTE

Modificazionis@ledivita

Consiglidiete@ci

Eserciziofisico

DIETA ed ESERCIZIO FISICO sono la pietra miliare nel management

delle donne con PCOS, particolarmente quelle obese con adiposità

viscerale.

La riduzione dell'adiposità viscerale (l’aumentato rapporto vita/fianchi è

un marker surrogato di INSULINO-RESISTENZA, S. METABOLICA E

RISCHIO CARDIOVASCOLARE ) e del peso può bloccare il circolo

vizioso iperandrogenismo ↔ eccesso di tessuto adiposo, migliorando

non solo le alterazioni metaboliche ma anche l'eccesso di androgeni e le

alterazioni riproduttive. (ruolo dell’I.R. nella soppressione dell’asse IPOT-

IPOF-OVAIO)

Modificazioni dello stile di vita

La dieta ha l’impatto maggiore, soprattutto in pazienti obese. In

alcuni casi la perdita di peso può anche far regredire completamente

sintomi e segni della PCOS.

Modificazioni dello stile di vita

Una riduzione del 5% del peso iniziale può restaurare la

regolarità mestruale e migliorare la risposta ai farmaci inducenti

la crescita follicolare multipla

Terapiasovrappeso/iperinsulinemia

Farmaciinsulino-sensibilizzan@

Chirurgiabariatrica

Terapiasovrappeso/iperinsulinemia

Farmaciinsulino-sensibilizzan@

•  L’uso di famaci insulino-sensibilizzan3, in par3colare laMeIormina,puòmigliorare lealterazionimetabolicheegliaspe;riprodu;vi

•  Circail50%diquestedonneriprendeinfa;adaverecicliregolarieovulatoriduranteunaterapiaconMeCormina.

METFORMINA

METFORMINAhadimostratodidiminuireinmanierasignifica3vailivellidiinsulinaediandrogeniadigiuno,cosìcomeilripris3nodelciclomestrualeNestlerJE,JakubowiczDJ,EvansWS,PasqualiR.Effectsofme+orminonspontaneousandclomiphene-inducedovula7oninthepolycys7covarysyndrome.NEnglJMed.1998;338:1876–1880.

IndireOamenteinducel’ovulazioneriducendoleconcentrazionidiinsulinacircolan3eportandoallanormalizzazionedellapulsa3litàdelGnRHedelleGonadotropineTangT,LordJM,NormanRJ,YasminE,BalenAH.Insulinsensi3singdrugs(meCormin,rosiglitazone,pioglitazone,D-chiroinositol)forwomenwithpolycys3covarysyndrome,oligoamenorrhoeaandsubfer3lity.CochraneDatabaseSystRev.2010;1:CD003053.

Evidenze:

METFORMINA

•  Raccomandazioni:donneconPCOS+DMT2oIGTnonrespondersallos@ledivita

•  TerapiadisecondalineaindonneconPCOSchenonpossonoassumereonontolleranoicontracceRviormonali

•  Nonèun’opzionediprimasceltaquandol’obieRvoimmediatodellaterapiaèlagravidanza

•  Solomodestamenteefficacesulcontrollodell’iperandrogenismo

OFF-LABELINASSENZADIDMT2!!!

INOSITOLO

9STEREOISOMERI,duedeiquali,ilmyo-inositoloeilD-chiro-inositolo, svolgono la funzione di secondimessaggeri dell’insulina, regolando però processiinsulino-dipenden3diversi.MYO-INOSITOLO (MI) è responsabile dell’uptake delglucosio D-CHIRO-INOSITOLO (DCI) è responsabile della sintesidel glicogeno e, a livello ovarico, della sintesi degliandrogeni.

INOSITOLO

D–CHIRO-INOSITOLO

Conclus ions. Heterogeneity observed in themethodologies of each study, the scarcity of relevantstudiesandthesmallsamplesizesusedprohibitreliableconclusionstobedrawn.

Therefore,morestudiesmustbeconductedinthefuturetoevaluateaccuratelytheeffectsofDCIinPCOS

D-chiro-Inositol and its significance inpolycys3c ovary syndrome: a systema3creview GynaecolEndocrinol2011;27:256-62

InositolMorerecentstudiesassessedtheeffectofMYOincombina3onwithothernewdrugs.Forinstance, when combined with monacolin K (natural sta3n) and lipoic acid, inositolshowed a dose-dependent improvement in dyslipidemia and hyperandrogenism-associated symptoms (Morgante et al., 2015). When combined with folic acid, MYOdecreased hypers3mula3on syndrome to a higher extent than folic acid alone in PCOSfemales undergoing oocyte retrieval (Papaleo et al., 2009). MYO also improve theproduc3ve outcomes in those undergoing IVF when it was combined with a-lipoicacid(Ragoetal.,2015).Moreimportantly,thecombina3onofMYOwithDCIinaphysiologicalplasmara3oof40–1 led toadecrease in theriskofdevelopingmetabolic syndrome inobesewomenwithPCOS(NordioandProie;,2012).

April2016|Volume7|Ar3cle124

IF3.53

This has been further reinforced by another study that showed

significantimprovementinPCOSsymptoms,intermsofmoremenstrual

cycle regularity, decreased insulin resistance, beOer lipid profile, and

less acne, upon the use of a MYO-DCI combina3on in 137 pa3ents

(Formusoetal.,2015).

Therefore, a combina3on of MYO and DCI can be a prospec3ve

therapeu3c approach for the treatment of women with PCOS. New

largetrialsareneededtoassessandcomparetheeffectofMYOand

itsvariouscombina@onstotheclassicPCOSmedica@onsandtocheck

foranyundetectedlong-termsideeffects.

Results from the Interna@onal Consensus Conference onMyo-inositol and D-chiro-inositol in Obstetrics andGynecology: the link between metabolic syndrome andPCOS

L’esperienzaclinicaconMIèsuperioreaquellaconD-CI.TuOavia l’esistenza di un rapporto tessuto-specificos3mola i ricercatori a sviluppare un composto conentrambe lemolecole inunaproporzionedi 40 (MI) a1(DCI).

EurJObstetGynecolReprodBiol.2015Dec;195:72-6.

ALTRIFARMACI

•  AOualmentenonevidenzecircalasuperioritàvs.MeCorminapergliaspe;metabolicieriprodu;videllePCOS

•  Usoriservatosoloallepazien3chenontolleranoochesonorefraOarieallaMeCormina

•  Aumentodipesoperritensioneidrica

•  EffeOoteratogeno

GLITAZONI

•  L’effeOoterapeu3codeglianaloghidelGLP-1nellePCOSobesedeve

essereulteriormenteindagato

•  Ruolofondamentalesullaperditadipeso

ANALOGHIGLP-1

In uno studio pilota su 60 pazienti obese l'utilizzo

dell'exenatide ha migliorato la ciclicità mestruale, la

frequenza ovulatoria, i valori ormonali e i parametri

metabolici, soprattutto quando associata a metformina

Elkind-Hirsch et al. Comparison of single and combined treatment with

exenatide and metformin on menstrual cyclicity in overweight women

with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2008, 93: 2670-8.

Terapiasovrappeso/iperinsulinemia

Chirurgiabariatrica

Chirurgia bariatrica

Inoltre nella PCOS può:

 Prevenire o invertire la Sindrome Metabolica

 Avere effetti benefici riproduttivi

 Ripristinare l’asse ipotalamo-ipofisario

 Ridurre i fattori di rischio CV

 Migliorare gli outcomes gestazionali

PCOS con BMI > 35 kg/m2 mezzo efficace per la perdita di peso. Assessment and management of polycystic ovary syndrome: summary of an evidence-based guideline. Med J Aust 2011, 195: S65-112.

Terapiairregolaritàmestruali

Contracce;viormonali

L’uso dei contracce;vi ormonali è raccomandato come terapia di primasceltaperleirregolaritàmestruali nelledonneconPCOS,amenochenonvisial’obie;voimmediatodiunagravidanzaolapresenzadicontroindicazioniatale3pologiadifarmaci.

Formulazionidisponibili:

"  ESTRO-PROGESTINICI(orali,ceroOotransdermico,anellovaginale)

"  PROGESTINICI(orali,IUD,intramuscolare,intradermico

JCEM2013Dec;98(12):4565-92

QUALI?

Nessunaformulazionedicontracce;voormonalevienesuggeritarispeOoadun’altraEvitarecompos3adaltedosidiEstrogeniDatalafrequentepresenzadiiperandrogenismoealterazionimetaboliche,apparecomunqueingenereopportunoscegliereprepara3conproges3nicineutrioadazionean3-androgena,come:-  Ciproteroneacetato(Diane,Visofid)-  Clormadinoneacetato(Belara,Lybella)-  Drospirenone(Yasmin,Yasminelle,Aliane,Eloine)

Fert.Ster.2012:97:28-38

CRITERI RISCHIO

Considerazioniperl’usodegliestroproges@nici(orali,transdermiciovaginali)nelledonneconPCOS

Rischio1:nessunarestrizioneall’usodelcontracce;voRischio2:ivantaggidelcontracce3vosonogeneralmentesuperiorialrischioRischio3:irischiteoriciodimostra3delcontracce;vosonosolitamentemaggiorideivantaggiRischio4:l’usodelcontracce;vocomporterebbeunrischioinacceOabileperlasalute.

ETA’ Dalmenarcaai40anni 1

>40anni 2

Fumo Età<35anni 2

Età>35annie<15sigareOe/die 3

Età>35annie>15sigareke/die 4

Obesità BMI>30kg/m2 2

Ipertensione Anamnesidiipertensionegestazionale 2

Ipertensioneadeguatamentecontrollata 3

Ipertensionesistolica140-159odiastolica90-99mmHg

3

Ipertensionesistolica>160odiastolica>100mmHg 4

Dislipidemia 2-3

Depressione 1

Sanguinamen3vaginalianomalisospe;primadelladianosi 2

Diabete Anamnesididiabetegestazionale 1

Tipo1oTipo2,senzavasculopa3a 2

Convasculopa@a,neuropa@a,nefropa@a,re@nopa@a 3-4

Durata>20anni 3-4

QuandogliE-Psonocontroindica@…..

...PROGESTINICI!

DESOGESTREL(‘’minipillola‘’)es.cerazeke75μgAn@concezionale,1cpr./die

DIDROGESTERONE(dufaston10mg)NOMEGESTROLOACETATO(lutenyl5mg)PROGESTERONEMICRONIZZATO(progeffik100-200mg)

Irregolaritàmestruali

10-14giorninellasecondametàdelciclo

EILRISCHIOTROMBOEMBOLICO???

Farmaco Etinilestradiolo (mcg)

Gestodene (mg)

Note

GINODEN 30 0,075 MONOFASICOBasso dosaggio21 compresse

MINULET 30 0,075 MONOFASICOBasso dosaggio21 compresse

MILVANE 304030

0,050,070,1

TRIFASICO21 compresse

TRIMINULET 304030

0,050,070,1

TRIFASICO21 compresse

Farmaco Etinilestradiolo (mcg)

Levonorgestrel (mg)

Note

EVANOR D 50 0,250 MONOFASICOUtilizzato raramente e solo in

casi particolari. Utilizzato anche come "pillola del giorno

dopo" a dosaggi adeguati.21 compresse

NOVOGYN 21 50 0,250 MONOFASICOUtilizzato raramente e solo in

casi particolari. Utilizzato anche come "pillola del giorno

dopo" a dosaggi adeguati.21 compresse

MICROGYNON 50 0,125 MONOFASICOUtilizzato raramente e solo in

casi particolari.21 compresse

Farmaco Etinilestradiolo (mcg)

Desogestrel (mg)

Note

PLANUM 30 0,15 MONOFASICOBasso dosaggio21 compresse

PRACTIL 21 30 0,15 MONOFASICOBasso dosaggio21 compresse

DUEVA 4030

0,0250,125

BIFASICO22 compresse

GRACIAL 40

300,0250,125

BIFASICO22 compresse

LUCILLE 35

3030

0,050,100,15

TRIFASICO21 compresse

Farmaco Etinilestradiolo (mcg)

Ciproterone acetato

(mg)

Note

DIANE 35 2 MONOFASICO21 compresse

Farmaco Etinilestradiolo (mcg)

Drospirenone (mg)

Note

YASMIN 30 3 MONOFASICOBasso dosaggio21 compresse

EILRISCHIOTROMBOEMBOLICONELLEDONNECONPCOS???

Interpreta@on: Wefounda2-fold increaser i s k o f v e n o u st h romboembo l i smamong women withPCOSwhowere takingc o m b i n e d o r a lcontracep3ves and a1.5-fold increased riskamong women withPCOS not taking oralc o n t r a c e p 3 v e s .Phys i c i an s s hou ldconsider the increasedr i s k o f v e n o u st h romboembo l i smwhen p r e s c r i b i n gcontracep3ve therapytowomenwithPCOS.

Ministero del Lavoro, della Salute e delle Politiche Sociali

2008

1.  C.O. come trattamento di prima linea se l’obiettivo è l’acne, irsutismo,

sintomi anovulatori o per contraccezione)

2.  Dieta + esercizio fisico in presenza di Sovrappeso/Obesità

3.  METFORMINA in presenza di IGT o DMT2 o S. Metabolica

4.  Per le femmine in premenarca con evidenza clinica e biochimica di

iperandrogenismo in presenza di sviluppo pubertale (es. Stadio IV di

Tanner, sviluppo mammario), si suggerisce iniziare una terapia E- P.

TRATTAMENTO DELLE ADOLESCENTI

Lo stato fisiologico delle adolescenti può mimare la sintomatologia della PCOS (amenorrea, cicli anovulatori + aumento LH, acne, irsutismo, ovaia multifollicolari normali in pubertà, criteri ecografici di Rotterdam non applicabili alle adolescenti)

TERAPIADELL’IPERANDROGENISMO

I farmaci con proprietà an3-androgene3che andrebbero

u3lizza3 solo in presenza di una concomitante contraccezione;

essi vanno assun3 per almeno 9-12 mesi prima di poterne

valutare l’efficacia nel miglioramento dell'irsu3smo (Fert. Ster.

2012;98:1053-59).

Nello scegliere il 3po di an3-androgeno bisognerebbe

considerare la gravità dell'irsu3smo, il costo, l'efficacia e gli

effe; collaterali del farmaco, e tuOe le altre manifestazioni

clinichedellapaziente.

TERAPIADELL’IPERANDROGENISMO

PRINCIPALIFARMACI

SPIRONOLATTONE

CIPROTERONEACETATO

FLUTAMIDE

FINASTERIDE

DROSPIRENONE

SPIRONOLATTONE

•  AntagonistadelreceOoredegliandrogeni.•  Dosaggiocompresofra50e200mg/die(ladosepiù

comunementeu3lizzataè100mg/die).

•  An3-androgeno sicuro, può avere mol3 effe;

collaterali, sopraOuOo ad alte dosi, come tensione

mammaria,alterazionidelciclomestruale,cefaleae

poliuria.

CIPROTERONEACETATO

•  An3-androgeno steroideo. basse e alte dosi hannoeffe;similinelridurrel'irsu3smo,

•  Dosaggiocomuneè2mgcombinatocon35μgdiEE

(Diane).

•  Effe;collaterali:tossicitàepa3ca,cefalea,aumentodi

peso, tensione mammaria, riduzione della libido,

edemaecambiamen3dell'umore.

•  An3-androgenonon steroideo. Lebassedosi (≤ 250mg/

die) sono Efficaci come le alte (> 500 mg/die) nel

traOamentodell'irsu3smo.

•  Effe; collaterali: epatotossicità severa ad alte dosi

(750-1500mg/die)

•  Non ev i den za d i e pa to - to s s i c i t à i n donne

iperandrogeniche che ricevono dosaggi minori (62.5-250

mg/die).

•  Monitoraggiotestdifunzionalitàepa3ca.

FLUTAMIDE

•  Non è propriamente un an3-androgeno, ma un

inibitoredella5-alfa-reduOasi3poII,chebloccala

conversionelocaledeltestosteroneinDHT,prima

che questo si leghi al receOore nucleare per gli

androgeni.

•  Dosaggio:2,5- 5mg/diesonounadosesicuraed

efficaceneltraOamentodell'irsu3smo.

FINASTERIDE

•  Proges3nico di nuova generazione, ha effe; an3-

androgeniean3-mineralcor3coidi.

•  Più debole rispeOo agli altri an3-androgeni neltraOamento dell'irsu3smo, è molto u3lizzato in

combinazioneconl'EE.

•  Sembra inoltre avere anche effe; posi3vi sul peso

corporeo.

DROSPIRENONE

6

9

12

15

18

BASE 3°CICLO

6°CICLO

12°CICLO

F-Gscore

-2.47%

-11.5%-21.8%

Ciproteroneacetato,flutamide,finasteride

ospironolaOonepossonoessereaggiun3a

qualsiasiCOperamplificarnel'azionean3-

androgenica

QUALÈILPIÙEFFICACE?

INITALIA…

…gliAn@-AndrogenisonoOFF-LABELperlaPCOS!!!

Farmaciapprova3perlaterapiadell’irsu3smo:E-PE-Pcontenen3ciproteroneacetato

CONSENSOINFORMATO!!!

Terapiadell’acne

I CO sono importan3 anche nel traOamento di irsu3smo,acneealopeciaandrogene3caMECCANISMO DI AZIONE : soppressione della produzioneovaricadiandrogeniLH-mediataeall'aumentomarcatodelleconcentrazioni di SHBG con sequestro del testosterone eriduzionedeivaloriditestosteronelibero.Neicasipiùseveri:ciproteroneacetato.possiedeancheun'a;vitàproges3nicaepuòquindiesserecombinatoconEEperavereancheuncontrollodelciclomestruale.IlciproteroneacetatoèefficacepureneltraOamentodell'acne

Terapiadell’acne

Prepara@topicicomedoli@ciPEROSSIDODIBENZOILEBENZOILPEROSSIDO/ADAPALENETerapiaan@bio@caTOPICA:formeinfiammatorielievi(eritromicinaeclindamicina)SISTEMICA:formedigravitàmoderata-severa(tetraciclineomacrolidi)Terapiare@noideTOPICA:acnecomedonicaeinfiammatoria(acidoazelaico,tazarotene,adapalene,benzoilperossido/adapalene,tre3noina)ORALE:formegravinodulo-cis3cheoconglobateorischiodicicatricipermanen3(isotre3noinaorale)

TERAPIADELL’INFERTILITA’

• SterilitàdafaOoreovulatorio•  Anovulazionecronica•  Rispostaanomalaall’induzionedell’ovulazione

• Iperplasiaendometrialeperiperestrogenismononbilanciato

• Poliabor3vità

COSAFARE?

"  Modifichedellos3ledivita

"  Monitoraggioovulazione

"  Induzionedellacrescitafollicolaremul3pla(ICFM)

"  Procreazionemedicalmenteassis3taIlivello(ICFM+IUI)

"  PMAIIlivello(FIVET/ICSI)

"  Ripris3nodellaciclicitàovarica

TENENDOSEMPREPRESENTE:

•  Età•  Annidiricercadellaprole•  Sterilitàprimariaosecondaria

•  Causedisterilità

L'induzione dell'ovulazione può essere oOenuta

aumentandoilivelliendogenidiFSH,u3lizzando

gli an3-estrogeni o gli inibitori dell'aromatasi,

oppure somministrando FSH esogeno con

iniezionigiornaliere.

CLOMIFENECITRATO

•  TraOamentodiprimalineanell'induzionedell'ovulazione

Efficacianel75-80%

•  Dose iniziale di 50-100mg/die (la dosemaggiore nelle

donne obese) per 5 giorni durante la fase follicolare

precocedelciclomestruale.

•  Vaeseguitounmonitoraggioecografico,siapervalutare

l'avvenutaovulazionesiapereventualieffe;collaterali.

Se è indoOa l'ovulazione, è convenzione con3nuare il

traOamentofinoa6-12mesi.

METFORMINA

Puòmigliorarel'ovulazione,siaassuntainmonoterapiacheinsieme

al clomifene; essa è stata frequentemente u3lizzata in donne con

oligo-anovulazione. I primi studi suggerivano che l'aggiunta di

meCorminamigliorava l'efficacia del clomifene,ma tu; i risulta3

successivi deriva3 da RCT, più grandi, prospe;ci, in doppio cieco,

hannodimostratochenonvièalcunbeneficiodellameCorminada

sola o in combinazione rispeOo al solo clomifene in termini di

aumentodellenascite.

RISCHIICFM

"  Nonrisposta"  Rispostaeccessiva

#  S.daipers3molazioneovariva#  Gravidanzemul3ple

SEMPRE CONTROLLO ECO/ENDOCRINO DELLA CRESCITAFOLLICOLAREINDOTTAFARMACOLOGICAMENTE!

QUALEPMAINPCOS?

"  CaraOeris3checlinichedellapaziente"  Diagnosidisterilità"  RispostaallaICFM

#  Inseminazione

#  Fecondazioneinvitro

DIPENDEDA:

•  Laterapiavatagliatasumisuraeinaccordoconilfeno@podimaggiorrilievo

•  Sepresentesovrappesooobesitàilcambiamentodellos@ledi vita per la riduzione del peso è il primo obieRvo dellaterapia

•  GliEP vannoscel@ selezionandoquelliabassocontenutoestrogenico e con il proges@nico non precursore degliandrogeni

•  Glian@-androgenisonotuRprescrivibilioff-label

•  LaMeIorminamigliorailquadrometabolicoefavoriscel’ovulazione

TAKEHOMEMESSAGES

Selapazientecercaunagravidanza:

•  Puònonaveredifficoltànelconcepimento

•  Senecessitadiaiutoalconcepimentodev’esserepresain

caricodauncentrodiPMAperledifficoltàdiges@one

ICFM

Indipendentemente dalla storia riproduRva nondimen@care i rischi endometriali a lungo terminedell’iperestrogenismorela@vo

TAKEHOMEMESSAGES

S.Caterina–Nardò(LE)