PATOLOGIA GENERALECLUPS Infermiere Corso B - A.A.2010/11

Aurelia RughettiEmail:aurelia.rughetti@uniroma1.it

Dip.Medicina Sperimentale 4°piano - tel 0649973025

Laboratorio DEA - P.S.Tel. 06 49979567

1.Che Cosa è la Patologia Generale 1: concetti

 Eziologia/Patogenesi

Cellula vs Tessuto vs Organo vs  Organismo

Salute e Malattia vs  Omeostasi e Alterazione

Stimolo lesivo  vs  Difesa  vs  Risposta

StrutturaCondizioniImmunità

AdattamentoDanno reversibileDanno Irreversibile

MorteInfiammazione

Trasformazione cellulare

OMEOSTASI

SALUTE

EZIOLOGIA: Le cause

PATOGENESI: i meccanismi

MALATTIA

Omeostasi

Malattia

Danno

Cellula - Tessuto - Organo

Patologia cellulare (che cosa succede alla cellulasi adatta, viene danneggiata, muore)

Patologia Cellulare (se viene alterato il genoma, ma la cellula sopravvive:TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA)

Risposta dell’organismo (la risposta infiammatoria ed immunitaria)

Tessuto epiteliale al microscopio ottico

Questione di dimensioni…1 mm

100 µm

10 µm

1 µm

100 nm

10 nm

1 nm

1 Å

Occhio umanoOcchio umano

Microscopio otticoMicroscopio ottico

Microscopio elettronico Microscopio elettronico a trasmissionea trasmissione

cell. epiteliali

globuli rossibatteri

virus

proteine

aminoacidi

atomi

Microscopio elettronico Microscopio elettronico a scansionea scansione

1. Che Cosa è la Patologia Generale 2: La cellula

Cosa è la cellula e le strutture intracellulari

Costituente fondamentale: Acqua

Membrane cellulari

Identità genetica di una cellula: DNA, Cromosomi e nucleo

Identità proteica: RNA, Ribosomi, proteine

Identità funzionale: REL, Golgi, Lisosomi, endosomi, mitocondri, organelli di accumulo

citoscheletro

CITOSCHELETRO

NEL CITOPLASMA DELLE CELLULE EUCARIOTE CI SONO STRUTTURE COINVOLTE NELLA MOTILITA’

Microtubuli delle ciglia e dei flagelli Microfilamenti di actina delle fibre

muscolari Filamenti intermedi

CELLULA ANIMALE

Il doppio strato fosfolipidico

In presenza di acqua i fosfolipidi , a causa della loro natura anfipatica, si dispongono in un doppio strato con le code idrofobiche rivolte all’interno e le teste idrofiliche rivolte verso il mezzo acquoso

Membrana al microscopio elettonico

Le membrane che circondano due cellule adiacenti appaiono come bande scure

FUNZIONE DELLE PROTEINE DI MEMBRANA

• SONO ENZIMI• SONO RECETTORI• SONO CANALI • SONO PROTEINE DI TRASPORTO

Trasporto

Passivo

Attivo: serve energia

Cioè ATP

CELLULA ANIMALE

I mitocondri

Sono organuli di dimensioni variabili tra 1 a qualche micron, paragonabili per dimensioni alle cellule batteriche.

Sono il sito della respirazione cellulare aerobia (ciclo di Krebs: CH2O+O2

ATP+CO2+H2O).

La struttura a creste è fondamentale per il corretto funzionamento della catena ossidoriduttiva.

CELLULA ANIMALE

Il reticolo endoplasmaticoRugoso

ricoperto da ribosomi che sintetizzano le proteine destinate alle membrane o proteine di secrezione

ribosoma

IL COMPLESSO DI GOLGI

Le vescicole che si formano per gemmazione nel reticoloSi fondono con il complesso di Golgi

I contenuti rielaborati vanno verso altre parti della cellula sempre per mezzo di vescicole

Vescicole di secrezione

LISOSOMI

Contengono enzimi

digestivi che ai

chiamano idrolasi

Perossisomi

Vescicole ricche di enzimi ossidoriduttiviCatalasiSito di smaltimento dei radicali liberi E di tutte le forme chimiche altamente reattive

CELLULA ANIMALE

NUCLEOAvvolto da due membrane

Esterna e interna in continuità con il reticolo

Pori nucleari

Nucleoli strutture responsabili dell’assemblaggio e della sintesi dei ribosomi

NUCLEOCromatina

CROMOSOMI UMANI

SRTUTTURA DELLA DOPPIA ELICA

NELLA CONFORMAZIONE

DESTRORSA LE COPPIE DI BASI DISTANO 3,4 A.

OGNI GIRO DI ELICA CONTIENE 10 COPPIE DI BASI.

Geni Importanti per la vita delle cellule:Geni Importanti per la vita delle cellule:

1. 1. Promuovono il ciclo cellulare (Protooncogeni)Promuovono il ciclo cellulare (Protooncogeni)

22.bloccano il ciclo cellulare (Antioncogeni).bloccano il ciclo cellulare (Antioncogeni)

3. 3. Controllano i check point del ciclo cellulare (cicline)Controllano i check point del ciclo cellulare (cicline)

4. 4. Enzimi di riparo del DNA dopo la duplicazioneEnzimi di riparo del DNA dopo la duplicazione

5. 5. Geni che inducono l’apoptosi quando la cellula ha subito gravi Geni che inducono l’apoptosi quando la cellula ha subito gravi danni al DNA, quando sta “invecchiando”danni al DNA, quando sta “invecchiando”

L’ACQUA

• E’ il costituente maggiormente rappresentato nella cellula (70-90%)

• la più importante proprietà dal punto di vista biologico e di essere un solvente polare

• molecole polari si sciolgono in acqua sono idrofili

• molecole apolari sono insolubili in acqua sono idrofobi

OMEOSTASI

MALATTIA

EZIOLOGIA

PATOGENESI

SALUTE

Omeostasi

Malattia

Danno

Cellula - Tessuto - Organo

Patologia cellulare (che cosa succede alla cellulasi adatta, viene danneggiata, muore)

Patologia Cellulare (se viene alterato il genoma, ma la cellula sopravvive:TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA)

Risposta dell’organismo (la risposta infiammatoria ed immunitaria)

EZIOLOGIA: Le cause di DANNO

Le cause di danno o AGENTI di DANNO

CAUSE:

CHIMICHE - FISICHE - BIOLOGICHE

CAUSA di MALATTIA

RISOLUZIONE DI MALATTIA

Agenti fisici(Radiazioni, calore, forze meccaniche)

Alterazione del

•Codice genetico•Metabolismo/struttura cellulareAgenti Chimici

Agenti Biologici

Agenti Ambientali

Se la risoluzione non avviene…….……..risposte croniche

Trasformazione cellulare: Tumore

Risposta infiammatoria cronica

Alterazioni funzione d’organo

Meccanismi di Danno (come gli agenti di danno possono danneggiare la cellula)

1. Danno metabolico(interferiscono in una funzione cellulare fondamentale alla vita della cellula. Importanti gli agenti mutageni)

2. Danno ipossico (mancanza di ossigeno e quindi blocco della respirazione)

3. Danno da radicale libero(produzione di radicali liberi che non vengono smaltiti e alterano la struttura/funzione dei componenti cellulari))

AGENTI CHIMICI:

COSA: Sostanze chimiche naturali o di sintesi.Veleni, idrocarburi. Molte di queste sostanze sono principi

farmacologici

COME: Meccanismo con cui agiscono:metabolico, produzione di radicali liberi,

mutazione DNA, blocco della respirazione ossidativa

AGENTI FISICI:

COSA:Tutte le forze fisiche: energia cinetica -TraumiCalore - Ustione e congelamentoOnde sonoreRadiazioni - elettromagnetiche, ionizzanti e non

ionizzanti.

PERCHE’/COME: Meccanismo con cui agiscono:Danno metabolico e strutturale, Produzione di radicali liberi

Frequenza e lunghezza d’onda

Alta energia

Alta Frequenza

Corta lunghezza d’onda

Bassa energia

Bassa Frequenza

Ampia lunghezza d’onda

Le radiazioni infrarosse: scarsa azione eccitante, effetto termico

Le radiazioni a spettro visibile: solo se associate a fluorescenza (effetto fotodinamico)

Le radiazioni ultraviolette: assorbite da proteine e acidi nucleici.

reazione infiammatoria a accumulo di mutazioni (dimeri di timina)

Le radiazioni ionizzanti: alta energia in grado di espellere elettroni dall’atomo.

Nel caso in cui l’elettrone abbia ancora energia la cede agli altri elettroni di altre molecole che trova nel suo percorso.

SI FORMANO i RADICALI LIBERI che danneggiano la cellula provocando diverse reazioni chimiche

AGENTI BIOLOGICI:

COSA:Esseri viventi di diversa specie: Batteri, Virus, Protozoi, Funghi,

Metazoi

PERCHE’/COME: VIRUS: Alterano integrita’ del genoma, la struttura cellulare, il

metabolismo

Batteri: Alterano il metabolismo cellulare

Protozoi/funghi/metazoi

VIRUS

VIRUSDNA

RNA

Inducono mutazioni

Alterazioni cellulari dovute all’ infezione virale

Virus HIV ( RNA a un filamento)

IL CICLO DEL HIVla trascrittasi inversaconverte il genomavirale a RNA in

DNA a doppio filamento

questo si integra nel

dna cromosomico della cellula ospite ,

viene trascritto dalladna polimerasi diquest’ultima producendo sia mRNA

che verra’ tradotto in proteine virali

che RNA virale

Il virus dell’influenza aviaria

È un virus ad RNA

Se i virus sono specie specifici Come puo’ infettare l’uomo?

CELLULA BATTERICA

BATTERI come agenti patogeni

Producono sostanze tossiche

Colpisce specifici tessuti det.ndo l’infiammazione(Lebbra, Tubercolosi….)

Insorgono complicanze secondarie all’infezioneFebbre reumatica, Glomerulonefrite Acuta, scarlattina

BATTERI

Producono sostanze tossiche

ENDOTOSSINE

Gram -

Costituenti paretebatterica

Lipopolisaccaridi (+proteina)

Termostabili

FOSFOL. POLISACC.

LIP.A PROT.

Complesso Lipopolissacarid

ico

ESOTOSSINE

Gram +

Enzimi

Proteine

Termolabili

SUB A. SUB B.

ENDOTOSSINE

Gram -

Costituenti paretebatterica

Lipopolisaccaridi (+proteina)

Termostabili

FOSFOL. POLISACC.

LIP.A PROT.

Complesso Lipopolissacarid

ico

Attivazione monociti e macrofagi:infiammazione

Febbre:effetto sistemico dell’infiammazione

Shock endosettico

Tossina Difterica

BA

V

BA

V BA

VA

EF-2 EF-2

NAD

-ADPR

Malattia Agente Tossina Patogenesi

Difterite C.dyphteriae A (catalisi) +B(riconoscimento)

A blocca la sintesi proteica, inattivandoEF-2

Botulino C.botulinum Numerose tossineliberate quando ibatteri muoinoandando incontro alisi. Resistente alcalore ed al pH

I nibizione della liberazione diacetilcolina

Tetano C.tetani Sub A(catalisi) +Sub B(riconoscimento)

Blocco della secrezione deineurotrasmettitori I NI BI TORI.Contrazioni tetaniche

Colera V.cholerae A-B ADPribosiltransferasi

Eccesso di AMPc, secrezione liquidoisoosmotico: diarrea.

Gangrenagassosa

C.perf rigens 12 diversi tipi ditossine

Tossina α- Lecitinas .i Danno membranacellulareTossina Θ- Colesterolo, buco sullamembrana dei leucociti

ALCUNE ESOTOSSINE

Vaccinazioni

Bloccare l’effetto della tossina

Indurre una risposta immunitaria specifica

YY

YY

Y

YSomministrazione di contenente immunoglobuline specifiche per la tossina

Vaccinazioni ripetute con porzioni immunogeniche del patogeno

MECCANISMI DI DANNO

Meccanismi di Danno (come gli agenti di danno possono danneggiare la cellula)

1. Danno metabolico(interferiscono in una funzione cellulare fondamentale alla vita della cellula. Importanti gli agenti mutageni)

2. Danno ipossico (mancanza di ossigeno e quindi blocco della respirazione)

3. Danno da radicale libero(produzione di radicali liberi che non vengono smaltiti e alterano la struttura/funzione dei componenti cellulari))

Meccanismi di danno cellare

•Danno Ipossico

•Danno

da radicali liberi

•Danno metabolico

Fattori di sensibilità al danno cellulare

• Natura, durata ed intensità dello stimolo

• Tipo di cellula (cellule labili, stabili, perenni), stadio del ciclo cellulare, adattamento cellulare

• Elementi cellulari coinvolti:membrane, mitocondri RE e apparato genetico sono i più vulnerabili

• Caratteristiche fisiologiche e metaboliche delle cellule coinvolte

Meccanismi di danno cellare

Prerequisiti

Struttura di un atomo: elettroni e nucleo

Energia associata agli orbitali

Produzione di ATP/NADP/FAD:

glicolisi

respirazione ossidativa e Ciclo di Krebs

Un elettrone sale di livello quando acquista energiaUn elettrone scende di livello quando perde energia

Un elettrone spaiato non è stabile

Danno da radicali liberi

Radicali Liberi: specie chimiche altamente reattive caratterizzate dalla presenza di elettroni spaiati

Quali?: Benzile, fenossile, nitrossido, alcossile, alchile, allile, perossido

Come?: Processi metabolici della cellula (respirazione)Durante i processi fisiologici di risposta (infiammazione)Indotti da agenti chimici e fisici

Quale prevenzione per la cellula?

Danno da radicali liberi

Sistemi di smaltimento dei radicali liberi:Sistemi antiossidanti

Enzimatico: GSH perossidasi, Catalasi, SuperOxdismutasi

Non enzimatico: Vitamina E, Bilirubina, Ac.Urico,

a-Tocoferolo

Danno da radicali liberi

Radicali Liberi dell’Ossigeno: i più “popolari”

Perché?

Quali? O2 , HO, RO, ROO, NO. . . .-

Come e quando in condizioni patologiche?

Radiazioni

Burst ossidativo

Composti chimici

Malattie metaboliche: Cu+

Quali danni indotti dai radicali liberi?

PerOx LIPIDICAAlterazione struttura membrane plasmatica ecompartimenti intracellulari

Mutazioni geniche, genetiche, cromosomiche

Cross-Linking e denaturazione delle proteine

Meccanismi di danno cellare

•Danno Ipossico

•Danno

da radicali liberi

•Danno metabolico

Prerequisiti

Struttura di un atomo: elettroni e nucleo

Energia associata agli orbitali

Produzione di ATP/NADP/FAD:

glicolisi

respirazione ossidativa e Ciclo di Krebs

Produzione di ATP (minima)

Glicolisi - Citoplasma/anaerobia

Produzione di ATP (massiva)

Ciclo di Krebs - Mitocondri/aerobia

Senza ATP:

i processi anabolici sono

bloccati (no sintesi proteica)Le pompe di membrana

Non funzionanoLa cellula va incontro a morte

Effetti del danno cellulare da ipossia e ischemia

BURST Ossidativo

Stato di ipossia prolungato

Improvvisa reossigenazione

Incremento respirazione cellulare

Produzione di radicali liberi, superiore alla capacità Dei sistemi antiossidanti

Danno cellulare reversibile ed irreversibile

• Il danno cellulare è un processo continuo, non è possibile identificare il punto esatto in cui diventa irreversibile, Alcune variazioni morfologiche ed ultrastrutturali sono associate alle diverse forme di danno.

• Una volta iniziato il danno irreversibile la cellula va incontro a morte.

Effetti del danno cellulare

Lesione biochimica: es. glicolisi, ciclo dell’acido citrico, fosforilazione

Alterazioni morfologiche: es. disgregazione dei ribosomi, aumento della permeabilità delle membrane,dispersione del citoscheletro, rigonfiamento dei mitocondri, del RE o dell’intera cellula: degenerazioni cellulari

Rimozione del danno o morte cellulare

Prerequisiti per la prossima settimana

(adattamento cellulare, danno, morte cellulare; risposta immunitaria)

Differenziamento cellulare:

morfologia, capacità proliferativa, attività metabolica, modificazioni strutturali

Meccanismi di morte cellulare: necrosi ed apoptosi

Cellule del sistema immunitario: monociti/macrofagi, mastociti, granulociti, linfociti T e B, cellule dendritiche.

Caratteristiche morfologiche e funzionali. Distribuzione nell’organismo.

Midollo osseo, linfonodi, sistema linfatico e sistema circolatorio ematico.

aurelia.rughetti@uniroma1.it

Lab.Immunologia dei Tumori, Diaprtimento di medicina Sperimentale ePatologia, Viale Regina Elena, 324 - 00161 Roma

CELLULA ANIMALE

“DISASSEMBLAGGIO” ordinato della cellula dall’INTERNO- Riduzione del volume cellulare e nucleare

- Perdita di adesione alle cellule circostanti

- Formazione di “bleb” sulla superficie cellulare

- Frammentazione del DNA

- Frammentazione della membrana, nucleo e infine della intera cellula con formazione di corpi apoptotici

- Fagocitosi dei frammenti cellulari ad opera di macrofagi senza risposta infiammatoria

APOPTOSI O MORTE CELLULARE PROGRAMMATA

FISIOLOGICAMorfogenesi e sviluppoRinnovamento di popolazioni cellulari a rapido ricambioRegolazione del sistema immunitario

PATOLOGICAmorte cellulare indotta da stimoli termici, radiazioni, farmaci citotossici antiblastici, ipossiamorte cellulare indotta da virus

Alterazioni delle vie di segnalazione che controllano l’apoptosi possono contribuire alla patogenesi di malattie tra cui il cancro, le malattie autoimmuni, i disordini neurodegenerativi.

APOPTOSI

L’apoptosi o MORTE CELLULARE PROGRAMMATA svolge un ruolo importante nello sviluppo di organismi multicellulari

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LISOSOMILe idrolasi sono sintetizzate nel reticolo endoplasmatico ruvido e trasportate al Golgi dove è aggiunta una molecola di mannosio 6- fosfato

Endosoma tardivo si fonde con le vescicole che trasportano il materiale da digerire

Lisosoma degrada le sostanze in prodotti abbastanza piccoli da passare attraverso la membrana

Struttura cellula: Struttura cellula: necessaria per sua funzione e necessaria per sua funzione e sopravvivenzasopravvivenza

Controllo fasi cellulari:Controllo fasi cellulari:Classi di geni che regolano vita e morte Classi di geni che regolano vita e morte delle celluledelle cellule

Patologia: Alterazione dell’omeostasi in Patologia: Alterazione dell’omeostasi in seguito seguito A dannoA danno