CAUSE NON ISCHEMICHE DI AUMENTO

DELLE TROPONINE

FRANCO GASBARRIU.O. Terapia Intensiva Cardiologica

Aurelia Hospital

Centro Studi Aurelia Hospital

Roma 8 giugno 2005

le troponine cardiache sono presentiesclusivamente nei miociti cardiaci pertantoun loro incremento nel siero testimonia inequivocabilmente un aumentato rilascio dal tessuto miocardico (Jaffe AS et al. Circul 2000)

per questo motivo rappresentano dei markers caratterizzati da buona sensibilità e specificità nell’ individuare un danno miocardico

purtroppo però l’ interpretazione dei risultati pone a volte il clinico di frontea seri dubbi diagnostici e terapeutici

così come il riscontro di valori di troponinasuperiori ai valori soglia non determina necessariamente una diagnosi di cardiopatia ischemica la negatività dei markers di danno miocardico non la esclude

l’interpretazione dei valori dei markersdi ischemia miocardica deve essere condottavalutando attentamente e globalmentel’intero contesto anamnestico-clinico e strumentale

TROPONINOSI (FALSI POSITIVI)

presenza di anticorpi eterofili (Fitzmaurice TF et al Clin Chem 1998)

fattore reumatoide (Dasgupta A et al Am J Clin Pathol 1999)

incompleta separazione del siero (Nosanchuk JS et al Clin Chem 1999)

emolisi

bilirubina (Dasgupta A. et al J.Clin. Lab. Anal. 2001)

EMBOLIA POLMONARE

un incremento delle troponine cardiache è comunein corso di embolia polmonare

il fenomeno sarebbe imputabile al danno cellulare relativo allo stress di parete causato da un sovraccarico acuto del ventricolo destro

tale incremento permetterebbe di individuare pazienti con maggior compromissione del ventricolo destroe sarebbe direttamente correlato a complicanze,recidive e mortalità intraospedaliera e a breve termine

n = 36

14 cTnI 16 ventricolo destro

Meyer et al. JACC 2000

10 (62.5%) Troponina I

un incremento dei valori di cTnI si associa a dilatazionedel ventricolo destro (p = 0,009)

i pazienti con cTnI mostravano difetti segmentaripiù marcati alla scintigrafia ventilatoria/perfusionale(p = 0,0002)

Cardiac troponin I elevation in acute pulmonary embolism isassociated with right ventricular dysfunction

significativa associazione con disfunzione del ventricolo destrocTnI p = 0.001cTnT p < 0.05

n = 106

Konstantinides et al. Circul. 2002

0%5%

10%15%

20%25%

30%35%

40%45%

50%

cTnI cTnT

n=39n=43

Importance of Cardiac Troponins I and T in Risk Stratification Of Patients With Acute Pulmonary Embolism

0

0,05

0,1

0,15

0,2

0,25

0,3

0,35

0,4

EP

no EP

0

0,05

0,1

0,15

0,2

0,25

0,3

0,35

0,4

cTnI +

cTnI -

% di pazienti con cTnI positiva % mortalità intraospedaliera dei pazienti con EP

Yalamanchili et al Am J Cardiol 2004

EP n = 197EP no n = 594

Prevalence of Increased Cardiac Troponin I Levels in Patients Withand Without Acute Pulmonary Embolism and Relation of IncreasedCardiac Troponin I Levels With In Hospital Mortality in Patients With

Acute Pulmonary Embolism

prognosi direttamente proporzionale al picco di troponina

tempi di persistenza nel plasma generalmente più brevi rispetto a pazienti con SCA tipica

cinetica spesso simile a quella riscontrabilein corso di SCA (soprattutto casi caratterizzati da lievee fugace incremento di troponina)

problemi di diagnosi differenziale (soprattutto con l’infarto del ventricolo destro)

PERICARDITE ACUTA

il rialzo dei valori di troponina sarebbe imputabile adun danno di tipo infiammatorio a carico dei miociti sub epicardici

picco di rilascio intorno al secondo giorno e cineticasimile alle SCA

e’ stata notata una correlazione tra valori di troponinae modificazioni elettrocardiografiche (ST )

problemi di diagnosi differenziale

l’incremento dei valori di cTnI non ha mostrato correlazione con intensità dei sintomi e severità del quadro clinicoulteriori dati sono necessari per stabilire la prognosi a distanza

Bonnefoy E et al European Heart Journal 2000

n = 69soglia SCA 1 – 5 ng/ml

cTnI dosabile n=34 (49%) >1-5 ng/ml n=15 (22%) coronarografia n=7

0%

20%

40%

60%

80%

100%

ST infezionirecenti

cTnI > 1-5

cTnI < 1-5

età 37 + 14 cTnI > 1-5 ng/ml 52 + 16 cTnI < 1-5 ng/ml

Serum cardiac troponin I and ST segment elevation inpatients with acute pericarditis

CARDIOPATIA IPERTENSIVA

la troponina I può risultare elevata in una significativapercentuale di pazienti con ipertensione arteriosa eipertrofia miocardica

l’aumentato stress di parete sembrerebbe indurrealterazioni della permeabilità di membrana e conseguenterilascio di troponina dal citosol

non è da escludere il rimodellamento dellamicrocircolazione coronarica come causa del fenomeno

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

IVS no IVS controllo

cTnI > 0,5 ng/mL

Siciliano et al Italian Heart Journal 2000

n=100 (23 con IVS)

Troponin I serum concentration: a new marker of left ventricular hypertrophy in patients with essential hypertension

dati di importante rilievo considerata la prevalenza della malattia

è importante valutare variazioni nel tempo edeventuali picchi di rilascio nella diagnosi differenziale con le SCA

è necessario un maggior numero di pazienti e unfollow up più lungo per stabilire con esattezzail significato prognostico di questi dati

MIOCARDITE

il riscontro di cTnI aumentata è frequente nei pazienti con miocardite

l’ aumento dei valori di cTnI nel siero sarebbe evidente soprattutto nelle fasi iniziali della malattia (entro un mese dall’inizio dei sintomi)

non sembrerebbe esserci correlazione tra aumento di cTnI e severità del quadro istologico

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

miocardite controllo

cTnI

CK-MB

miocardite n = 53 controllo n = 35

Smith SC et al Circul 1997

Elevations of Cardiac Troponin I AssociatedWith Myocarditis

SCOMPENSO CARDIACO

il riscontro di troponine aumentate nello scompensocardiaco è estremamente frequente

tale riscontro sarebbe indipendente dall’eziologiadello scompenso

l’incremento delle troponine è in genere modesto

si assiste in genere ad un picco precoce seguitoda un rapido calo

0

10

20

30

40

50

60

70

80

controlloscompenso

Missov E. et al Circulation 1997

concentrazione media cTnI (pg/ml)

72,1

25,4

CHF III-IV NYHA N=35 soggetti sani N=55 leucemie/linfomi N=25

utilizzato un metodo di nuova generazione ad alta sensibilità che opera con valori di concentrazione picomolari e consente il rilevamento di valori minimidi troponina

N.B. utilizzando un metodo standard solo 1 paziente ha presentato valori

di cTnI superiori al valore soglia (0,1 ng/ml)

Circulating Cardiac Troponin I in Severe Congestive Heart Failure

n = 238

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

cTnI-cTnI+

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

cTnI -cTnI +

decremento LVEF

Horwich TB et al Circulation 2003

Cardiac Troponin I is Associated With Impaired Hemodynamics,Progressive Left Ventricular Dysfunction and Increased

Mortality Rates in Advanced Heart Failure

ESRD

elevazione dei valori delle troponine cardiache noncorrelabile direttamente a cardiopatia ischemicaè di comune riscontro nei pazienti con insufficienza renale

le cause di questo fenomeno non sono state ancora definitivamente chiarite

la cTnT è più spesso elevata rispetto alla cTnI

i pazienti con troponine cardiache elevate avrebberouna prognosi peggiore rispetto agli altri

reespressione di isoforme cardiache a livello dei muscolischeletrici (Mc Laurin et al. Clin Chem 1997)

aumento dell’ LVMI (Adnan A. et al. Clin Cardiol 2004)

perdita dell’integrità di membrana con conseguente continuo outflow della troponina dal citosol (Hamm CW et al Circul 2002)

danno diretto sulle cellule miocardiche legato all’uremia (Stolear JC et al Nephrol Dial Transplant 1999)

amplificazione dei valori normali dovuta alla diminuitaescrezione renale (Jart H.C.Diris et al Circul 2004)

IPOTESI

n = 81FOLLOW UP = 20 MESI

Mc Neil AR et al Clin Chem 1998

0%2%4%6%8%

10%12%14%16%18%20%

cTnT+ n=43cTnT - n=39

% mortalità

n=7

Why is Troponin T Increased in the Serum of Patientswith End Stage Renal Disease?

n = 101

dosaggio trimestrale cTnI follow up 1 anno cut off 0,15 ng/ml

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

cTnI variabilecTnI-cTnI+

% eventi cardiaci durante il follow upBeciani M et al Nephrol Dial Transplant 2003

Cardiac troponin I (2° generation assay) in chronic haemodialysispatients: prevalence and prognostic value

n = 40non HD N=20 HD n=20

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

cTnT

cTnI DADE

cTnI BEHRING

non HD HD

Mockel M et al Nephrol Dial Transplant 1999

Prognostic value of cardiac troponin T and I elevations in renal diseasepatients without acute coronary syndromes: a 9 month outcome analysis

da Mockel M Nephrol Dial Transplant 1999

mortecause di morte

IMA TnID(mcg/l) TnIB(mcg/L) TnT(mcg/l)

1 HD si IMA si <0,35/<0,35 2,31/<0,50,012/0,01

2

2 no HD no si <0,35 <0,5 <0,01

3 no HD simorte

improvvisano <0,35 1,35 0,041

4 no HD si polmonite no <0,35<0,5

0,083

5 no HD no si 0,6<0,5

0,252

6 no HD siemorragia cerebrale

no <0,35<0,5

<0,01

7 no HD siemorragia cerebrale

no 4,1 4,64 0,273

n = 129

0

0,05

0,1

0,15

0,2

0,25

0,3

cTnT>0,03-0,1cTnT>0,1cTnI>0,5

Adnan Abaci et al Clin Cardiol 2004

secondo gli Autori l’elevazione dei valori di cTnT e cTnIsarebbe significativamente correlata con LWMI (p<0,001e p=0,002 rispettivamente)tuttavia non rappresenterebbe un predittore indipendente per aumentato rischio di morte nel follow up (2 anni)

Cardiac Troponins T and I in Patients with End Stage RenalDisease: The Relation with Left Ventricular Mass and Their

Prognostic Value

0

0,05

0,1

0,15

0,2

0,25

0,3

0,35

cTnT cTnI

<0,01

<0,04

<0,1

>0,1

>0,1

n = 733

manufacturer’s stated detection limit: cTnT< 0,01 ng/L cTnI 0,04 ng/Lmedical decision cutoff for MI: cTnT = 0,1 ng/L cTnI 0,6 ng/L Apple FS et al Circul 2002

n=45

n=148

n=239

n=214

n=132

Prediction Value of Cardiac Troponin I and T for SubsequentDeath in End Stage Renal Disease

ALTRE CAUSE

traumi cardiacichemioterapicisanguinamento gastrointestinaleanemiaablazione con radiofrequenzecardioversione elettricascariche da AICDcirrosi epaticamalattia di Pompeipotiroidismotachiaritmieshock setticostrokepre eclampsia

at least 3 fold increase cTnI

CHF stroke insufficienza respiratoria cirrosi sanguinamento gastrointestinale end stage renal disease fibrillazione atriale metastasi

L’incremento di cTnI in pazienti senza evidenze clinicheo elettrocardiografiche di ischemia miocardica non èpredittivo di eventi cardiaci e/o morte per cause cardiache a breve termine e ad 1 anno

Barasch E et al Cardiology 2000

22%20%6%6%6%4%4%4%

Elevated cardiac troponin levels do not predict adverse outcomes in Hospitalized patients without clinical manifestations of acute

Coronary syndromes

n = 50

n = 366 57 cTnI 1.0–3.0 ng/ml 309 cTnI < 1.0 ng/ml

AMI/CHD death a 1 anno

11% 4%

valori lievemente elevati di cTnI anche in assenza di unachiara diagnosi di SCA sono predittivi di IMA non fatalee di morte per causa cardiaca ad un anno

Pham MX et al Am Heart Journal 2004

Prognostic value of low-level cardiac troponin I elevations inpatients without definite acute coronary syndromes

n = 105

Urhausen A et al Am J Cardiol 2004

cTnT n = 24cTnI n = 34

21 soggetti sono stati sottoposti nei tre mesi successivi al prelievo ad approfonditi accertamentiche non hanno mostrato, tranne che in 1 caso,alcun segno di cardiopatia

il limitato follow-up impedisce di ottenere dati sullaprognosi a lungo termine che dovrebbe però teoricamente essere ottima visti i dati presenti in letteratura (Sarna S et al. Med Sci Sports Exerc 1993)

Clinical Significance of Increased Cardiac Troponin T and Iin Participants of Ultra Endurance Events

CONSIDERAZIONI FINALIle troponine cardiache sono markers sensibilissimi di dannomiocardico e sono pertanto rilevabili in molte situazioni in cui intervenga una seppur minima alterazione a carico dei cardiomiociti

data per scontata la coesistenza di patologie gravi perquanto riguarda incrementi consistenti di tali valoripermangono dubbi circa il comportamento da tenere nei casi in cui l’incremento sia modesto e il quadro clinico nonchiaro (ed in questi casi bisogna agire con la massimaprudenza)

sono dunque auspicabili ulteriori studi al fine di chiarireuna volta per tutte la situazione onde evitare da un lato di assumere atteggiamenti eccessivamente allarmisticie aggressivi dall’altro di sottovalutare situazioni effettivamente pericolose