NUOVI FARMACI ED ADERENZA: DAI

SURVEYS DI NADIR ALLA PRATICA CLINICA

Rita MurriIst. di Clinica delle Malattie Infettive

Università Cattolica S. Cuore

PERCHE’ L’ADERENZA E’ UN FATTORE CRUCIALE?

PUNTO DI VISTA DEL MEDICO• Una aderenza ottimale si associa a

una buona risposta virologica e immunologica (“SUCCESSO

TERAPEUTICO”)• Minore incidenza di resistenze

• Minore progressione clinica

?

ADERENZA E HIV RNA

21,7

54,6

66,771,4

82,1

0

20

40

60

80

100

>95 90-94.9 80-89.9 70-79.9 <70

% aderenza

% p

ers

on

e c

on

falli

men

to v

irolo

gic

o

Paterson et al., Ann Intern Med 1999

• Livelli più alti di aderenza sono associati a riduzioni piu’ pronunciate della carica virale1,2,3

• Livelli più alti di aderenza sono associati a maggiori aumenti della conta delle cellule CD44

1. Arnsten J et al. In: Abstracts of the 7th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. San Francisco, CA., January 30-February 2, 2000, Poster No. 692. Bangsberg DR et al. AIDS 2000;14:357-3663. Stansell J 8th CROI 2001 Chicago abs 4784. Singh N et al. Clin Infect Dis 1999;29(4):824-830

Bangsberg et al., AIDS 2001

ADERENTI 90-100%

ADERENTI 50-89%

ADERENTI 0-49%

ADERENZA E PROGRESSIONE CLINICA

• Studio di coorte in pazienti in HAART precedentemente naive (n=1282)

• Aderenza: tasso di farmaci dispensati dalla farmacia (cut-off 75% in 12 mesi)

• Obiettivo: valutare l’impatto della scarsa aderenza sulla sopravvivenza

Hogg et al., AIDS 2002

Hogg et al., AIDS 2002

aderenti>75%

aderenti<75%

Hogg et al, AIDS 2002Stessi risultati in pazienti con meno di

1 anno di follow-up

Wood et al, Ann Intern Med 2003

PERCHE’ L’ADERENZA E’ UN FATTORE CRUCIALE?

PUNTO DI VISTA DEL PAZIENTE• Se li prendo bene, i farmaci funzionano

meglio…

MA

• Le terapie sono complesse…• Ci sono gli effetti collaterali…

• Per quanto tempo dovrò prenderle…• Le terapie mi ricordano la malattia…

ADERENZA

EFFICACIA VIROLOGICA

SUCCESSO TERAPEUTICORidotta progressione di malattia

Aumentata sopravvivenza

ADERENZA

EFFICACIA VIROLOGICA

SUCCESSO TERAPEUTICORidotta progressione di malattia

Aumentata sopravvivenza

FATTORILEGATI ALLA MALATTIA

StadioSintomi

AccettazioneCo-morbidità

FATTORILEGATI ALLA PERSONAOccupazione/scolaritàAttitudini/PersonalitàFatt. socio-economici

MotivazioneDepressioneAlcolismo/TDFATTORI

LEGATI ALLA TERAPIAConvenienza

Effetti collaterali

FATTORI LEGATI ALLA STRUTT. ASSISTENZIALE

Disponibilità orariTrasporti

Relazione med/pzPresenza altri servizi

Finanza

CAUSE DI NON-ADERENZA AUTORIP (%)AdICONA/AdUCSC AACTG trial

Troppe compresse 42 14Essere preoccupato per i futuri eff. collaterali 39 24Essere visto da altri 30 14 Dover ricordare la malattia 28 -Lontano da casa 25 57Troppo impegnato 23 53Schema terapeutico troppo complicato 23 -Aver sperimentato eff. collaterali 23 -Dover modificare la routine quotidiana 22 51Sapore sgradevole 21 -Compresse troppo grandi 19 -Dover assumere la Tx durante le ore del sonno 19 40Dimenticanza - 66Non poter rispettare gli orari - 40Stare male - 28Essere depressi - 18Pensare che la terapia faccia male - 12

IL GIUDIZIO DEL MEDICO E’ UNO DEI METODI MENO AFFIDABILI IN ASSOLUTO PER PREDIRE L’ADERENZA

CONCORDANZA TRA PAZIENTE E MEDICO IN MERITO ALL’ADERENZA ALLA

TERAPIA ANTIRETROVIRALE (%)

Paterson Haubrich Miller Bangsberg Adicona

Metodo di misuraz.dell’aderenza MEMS Self-report MEMS Pills count Self-report

Concordanza sull’aderenza 47 44 - 38 45

Concordanza sulla non-ad. 12 11 - 22 21Adh pt/nonadh by phys 13 25 11 7 24Nonadh pt/adh by phys 28 20 30 33 10

Totale discordanza 41 45 41 40 34

Murri R et al, JAIDS 2002

Murri R et al, JGIM 2004

ADERENZA

FATTORILEGATI ALLA MALATTIA

StadioSintomi

AccettazioneCo-morbidità

FATTORILEGATI ALLA PERSONAOccupazione/scolaritàAttitudini/PersonalitàFatt. socio-economici

MotivazioneDepressioneAlcolismo/TDFATTORI

LEGATI ALLA TERAPIAConvenienza

Effetti collaterali

FATTORI LEGATI ALLA STRUTT. ASSISTENZIALE

Disponibilità orariTrasporti

Relazione med/pzPresenza altri servizi

Finanza

Andamento della risposta virologica in base al “pill burden”

(r=-0,61, p=0.0056)

5 10 15 200

20

40

60

80

100

PI

NUC

NNRTI

Pe

rce

nt

< 5

0 a

t 4

8 W

ee

ks

Numero di pillole antiretrovirali al giornoLa dimensione dei simboli e’ proporzionale al peso dei dati per ciascuna La dimensione dei simboli e’ proporzionale al peso dei dati per ciascuna

osservazioneosservazione

Bartlett J, et al., J AIDS 2001

Claxton et al., Clin Ther .2001;23:1296–1310.

Mea

n d

ose

-tak

ing

ad

her

ence

(%

)

Studies of electronic monitoring of adherence

71

0

20

40

80

100

Overall

79

QD

69

BID

65

TID

51

QID

59

Overall

74

QD

58

BID

46

TID

40

QID

Dose-timing adherence ratesDose-taking adherence rates

P values not calculated

60

P = .008

P < .001

P = .001

Adherence is Inversely Related to the Number of Doses Per Day

• Dose-taking adherence: appropriate number of doses taken during the day (optimal adherence variously defined as 70%, 80%, 90%)

• Dose-timing adherence: doses taken at appropriate time intervals, within 25% of the dosing interval (e.g. BID should be taken 12 3 hours apart)

Glass et al., J AIDS 2006

ADERENZA E SEMPLIFICAZIONE

DELLA TERAPIA ANTIRETROVIRALE:

L’INDAGINE DI NADIR

OBIETTIVI

• Valutare le difficoltà connesse all’assunzione della terapia nel 2005 con un approccio paziente-centrato

• Verificare le esigenze delle persone in terapia in termini di semplificazione terapeutica

• Indagare il livello informativo nell’ambito della relazione medico-paziente

Strumento dello studio: il questionario

Includeva domande su:• CARATTERISTICHE CLINICO-

EPIDEMIOLOGICHE• HAART (storia, tipo, caratteristiche convenience, tossicità percepita, preferenze, aderenza, drug holidays)

• LIVELLO DI INFORMAZIONI SULL’HAART (fonti, necessità, nuove formulazioni combinate)

• COMUNICAZIONE MEDICO-PAZIENTE

Indagine via Web (www.nadironlus.org)

• 229 persone• 3 settimane

Indagine face-to-face (Centri Clinici)

• 187 persone• circa 2 mesi

Indagine via Web vs Centri Clinici

• Più spesso uomini (76% vs 62%)• Più frequentemente assumevano un 2° regime o oltre (78% vs 60%)• Più spesso assumevano once-a-day (22% vs 13%)• Più spesso cercavano attivamente informazioni sulla terapia

Cerca informazioni sui farmaci?

78%

88%

67%

22%

12%

33%

Si No

totale

via web

f ace-to-f ace

Base: 416 HIV+

p<0.0001

Quale fonte di informazione?

73%

64%

86%

65%

86%

33% 36%

45%

22%

30%33%

26%

Medico Internet Associaz. Stampa

totale

via web

f ace-to-f ace

Base: 326 HIV+ che cercano informazioni sui farmaci HIV Risposte multiple permesse

p<0.0001

0

5

10

15

20

25

30

1° terapia 2° terapia 3° terapia oltre la 3°

terapia

Numero di terapie precedenti

%

0

10

20

30

40

50

60

70

Once Due volte al

giorno

Tre volte al

giorno

Più di 3 volte

al giorno

Numero di dosi giornaliere

%

IL 92.4% VORREBBE, SE POSSIBILE, CAMBIARE TERAPIA

• Il 51.6% vorrebbe meno compresse

• Il 39.3% vorrebbe meno dosi

Preferenze (%)

83

17

5446

Once a day Due volte al giorno

Meno compresse

Meno dosi

Base: 341 HIV+ in terapia

P<0.001

Terapia due volte al giorno

AderentiNon aderenti

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

NO riduzione dosi

Riduzione dosi

P=0.02

Chi è non aderente? (n=25, 7%)

3° o oltre il terzo regime 5.09 (1.86-13.91) 0.001

Riportano lipodistrofia 2.16 (0.99-4.88)0.055

Preferiscono una riduzionedi dosi invece che di n. di pillole 2.4 (0.996-6.02)0.045

Cosa le dà maggiormente fastidio della terapia (n=119)?

Ha mai fatto una “vacanza terapeutica”?

• SI il 27.2% delle persone in studio

– 29% per stanchezza (“treatment fatigue”)– 34% effetti collaterali– 11% viaggi– Ansia, disagio 2%– Altro 24%

Ha parlato col suo medico della “vacanza terapeutica”?

Ho deciso in proprio

Proposta dal medico

Concordato col medico

Altro

21%45%

7%

26%

Vacanza terapeutica e non aderenza

Vacanza

terapeutica Mai vacanza

terapeutica

75

80

85

90

95

100

Non aderenti

Aderenti

Rischio di non aderenza in persone che hanno deciso unavacanza terapeutica per proprio conto 3.6 (p=0.001)

Vacanza terapeutica e non aderenzaNON comunicata al medico

Vacanza

terapeutica Mai vacanza

terapeutica

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Non aderenti

Aderenti

Rischio di non aderenza in persone che hanno deciso unavacanza terapeutica per proprio conto 7.9 (p<0.0001)

Lei ha condiviso col suo medico la scelta della terapia che sta

assumendo (%)?80

20

Si No

totale CONDI VI SO

Base: 341 HIV+ in terapia

Lei ha influito sul suo medico per la scelta della terapia che sta

assumendo (%)?80

45

20

54

Si No

totale CONDI VI SO

totale I NFLUI TO

Base: 341 HIV+ in terapia

Chi ha influito sul medico per la scelta della terapia?(analisi multivariata)

Web 1.65 (1.03-2.63)0.03

Cercano informazionisulla HAART 2.54 (1.36-4.74)0.003

Once a day 1.57 (1.05-2.35)0.03

QUALI ESIGENZE DELLE PERSONE HIV+?

• Terapia meno tossica– Che non provochi cambiamenti dell’aspetto

corporeo

• Più convenient– Meno compresse

• Più informazioni dal medico ma anche dall’esterno (web, associazioni)

• Più condivisa

Accettato per la pubblicazione su J AIDS (letter) !!!

A COSA SERVE TUTTO QUESTO?• Consapevolezza= è già un intervento di

miglioramento (IMPORTANZA DELL’INFORMAZIONE) sia per le persone HIV+ che PER I MEDICI !!!

• Disegnare studi incentrati su queste conoscenze

• Disegnare strategie per il miglioramento dell’aderenza e della convenience dei farmaci

• Allocazione delle risorse

IMPORTANZA DELL’INFORMAZIONE

Bangsberg et al, AIDS 2003

Bangsberg et al, JAC 2004

La correlazione tra aderenza e resistenze dipende anche dallapotenza della classe di farmaci

Per gli NNRTI le resistenze insorgono per livelli di aderenza più bassi rispetto aiPI

• 71 pazienti con HIV RNA<50 c/ml durante assunzione di NNRTI

• Il fallimento virologico è correlato a ripetute drug holidays (“stopping entirely >48 h”), depressione e alla giovane età

• Solo le drug holidays si correlano significativamente all’insorgenza di resistenze

Parienti JJ et al, CID 2004

Altice et al, J AIDS 2001

Pazienti carcerati (n=205) eligibili per ART, aderenza autoriportata (ACCETTABILITA’ e ADERENZA)

La buona comprensione delle prescrizioni dietetiche e dello schema terapeutico è

associata ad una migliore aderenza

Stone et al, J AIDS 2001

Katz et al, Ann Intern Med 2001

DOT: ACCETTABILITA’

Altice FL et al, CID 2004

ATHENA STUDY

Il 50% dei pazienti che avevano bassi livelli plasmatici di nelfinavir e che avevano successivamente ricevuto

un counselling sulle prescrizioni dietetiche (assunzione con cibo), presentavano successivamente

livelli rilevabili di farmaco

Burger et al, 2nd Int Workshop onClin Pharmacology of HIV therapy, Noordwijk 2001 (abstr. 6.2b)

Liu et al, J AIDS 2006

MOTIVAZIONE ALLA TERAPIA quanto il paziente crede che la terapia sia utile e quanto crede di poter essere in grado di

assumerla

HEALTH BELIEF MODEL1) percezione del soggetto della propria condizione e gravità

2) la fiducia nell’efficacia della terapia3) i moventi interni od esterni che determinano un’azione4) un’analisi costo-beneficio dell’impatto delle prescrizioni

mediche sulla vita e le attività quotidiane dell’individuo5) preferenze della persona

6) l’esperienza del rapporto con il medico7) background sociale

Eraker et al, Ann Intern Med 1984

AUTORIDUZIONE DELLA DOSE

5 persone su 100 autoriducono il dosaggio HAART per migliorarne la tollerabilità

•XX non sono comunicati al medico•XX sono confortati dal TDM

•XX sono le variabili maggiormente associate alla richiesta di autoriduzione (sesso femminile, peso, predisposizione

genetica?)

Imbroglio:l’ho aggiunto ieri sera!

INTERVENTI PRATICI PER PROMUOVERE

L’ADERENZA AI FARMACI ANTIRETROVIRALI

INTERVENTI PER IL MIGLIORAMENTO DELL’ADERENZA: REQUISITI

• Multifattoriali• Ripetuti nel tempo• Individualizzati sulle cause ma offerti a tutti le

persone in terapia• Precoci• Somministrati da un team con competenze

diverse (medico, infermiere, peer, farmacista, familiari, volontari, ass. sociale)

INTERVENTI PER IL MIGLIORAMENTO DELL’ADERENZA - 1

Depressione/disturbi mentali/psicopatologie

INTERVENTI PSICOLOGICI/PSICOTERAPEUTICI/FARMACOLOGICI

(POSS. PRECEDENTI L’INIZIO DELLA TERAPIA)

INTERVENTI PER IL MIGLIORAMENTO DELL’ADERENZA - 2

Tossicodipendenza/Abuso di alcoolici

• PROGRAMMI SOSTITUTIVI

Moatti et al, AIDS 2000

INTERVENTI PER IL MIGLIORAMENTO DELL’ADERENZA - 3

Condizioni socio-economiche depresse/Scarso supporto sociale

PROGRAMMI CONGIUNTI CON I SERVIZI SOCIALI

Katz et al, Ann Intern Med 2001

INTERVENTI PER IL MIGLIORAMENTO DELL’ADERENZA - 4

Scarso adattamento della terapia nella vita quotidiana

• INTERVENTI DI PEERS, INFERMIERI• PROGRAMMI DI COUNSELLING

• INTERVENTI “PSICO-EDUCATIVI” (??)• NUMERO VERDE

• USO DI PILL-BOXES O PICCOLE SCATOLINE• Il TIMONE (www.aidsmap.com)

Tuldrà et al, J AIDS 2000

Remien RH et al, AIDS 2005

Goujard C et al, JAIDS 2003

• L’education intervention veniva somministrato con o senza associazione alla routine care

• Uso del MEMS per la valutazione dell’aderenza

• NESSUNA DIFFERENZA NEI LIVELLI DI ADERENZA (NE’ CD4 e HIV RNA) FRA I BRACCI IN STUDIO

Rawlings MK et al, JAIDS 2003

INTERVENTI PER IL MIGLIORAMENTO DELL’ADERENZA - 5

Dimenticanza

• REMINDERS (beepers, diari, sveglie, pillboxes, card)

• FAMILIARI• TELEFONATE AD INTERVALLI PRE-FISSATI

• LINGUAGGIO ADEGUATO• DOT

Andrade et al, Clin Infect Dis 2005

• Studio sull’implementazione del DMAS (Disease Management Assistance System), uno strumento portatile che avvisa agli orari della terapia e ne registra le assunzioni in pazienti con deficit cognitivi

• Studio randomizzato DMAS vs intervento informativo sull’HAART (ARV)

Safren et al, Antivir Ther 2005

• 71 pazienti con aderenza<90%• Randomizzato (pager MediMom via Internet vs

standard of care)• Aderenza migliorata alla 2° settimana (70% vs

56%) e alla 12° (64% vs 52%)• Tasso di aderenza comunque basso in

entrambi i gruppi

Collier A et al, J Infect Dis 2005

DOT: ACCETTABILITA’

Altice FL et al, CID 2004

DOT e insorgenza di resistenze

Kagay CR et al, CID 2004

INTERVENTI PER IL MIGLIORAMENTO DELL’ADERENZA - 6

Scarsa motivazione/informazione sulla terapia

• INIZIARE SOLO QUANDO IL PAZIENTE E’ MOTIVATO• AUMENTO INFORMAZIONI (ANCHE ATTRAVERSO

PEERS)• MATERIALE INFORMATIVO (es. NADIR)

• INTERVENTI “PSICO-EDUCATIVI”• INCENTIVI FINANZIARI (?) (Rigsby et al, JGIM 2000)

INTERVENTI PER IL MIGLIORAMENTO DELL’ADERENZA - 7

Stigmatizzazione

• PILL BOXES• FLACONI SENZA NOME DEI FARMACI (es.

scatole di caramelle)• RIDUZIONE NUMERO DOSI

• FLESSIBILITÀ DEGLI APPUNTAMENTI IN AMBULATORIO/DH

INTERVENTI PER IL MIGLIORAMENTO DELL’ADERENZA - 8

Sintomi

• INFORMAZIONE (es MediMoM via Internet, guida Nadir)

• PREVENZIONE• TRATTAMENTO PRECOCE

• AUTOPRESCRIZIONI (Gifford et al: self-management)

• CAMBIO TERAPIA

METABOLIC CLINIC

LIPODISTROFIA

INTERVENTI PER IL MIGLIORAMENTO DELL’ADERENZA - 9

Esaurimento scorte

• ATTENTA PROGRAMMAZIONE DELLE VISITE AMBULATORIALI

INTERVENTI PER IL MIGLIORAMENTO DELL’ADERENZA - 10

Complessità dello schema terapeutico

• INFORMAZIONE (Brochures)• MIGLIORAMENTO FOGLIETTI ILLUSTRATIVI

E ISTRUZIONI• SCHEMI PERSONALIZZATI (web)

Informazioni scritte (brochures, posters) e breve counseling vs safer sex

Milam et al, J AIDS 2005

•Buoni risultati solo nei GIA’ ADERENTI

INTERVENTI PER IL MIGLIORAMENTO DELL’ADERENZA - 11

Sapore sgradevole

• MIGLIORAMENTO PALATABILITA’• STUDIO CIBI O MODALITA’ DI ASSUNZIONE CHE MIGLIORANO IL

SAPORE

INTERVENTI PER IL MIGLIORAMENTO DELL’ADERENZA – 12

Elevato numero di compresse

SEMPLIFICAZIONE

INTERVENTI PER IL MIGLIORAMENTO DELL’ADERENZA – 13

Rapporto medico-paziente

AMBITO PRIVILEGIATO

FORMAZIONE AL PERSONALE SANITARIO

Altice FL et al, CID 2004

BAD NEWS

DIVERSI STUDI NON SONO RIUSCITI A DIMOSTRARE L’EFFICACIA DI UN INTERVENTO

• Tuldrà et al, J AIDS 2000 (psico-educativo), prima di 48 settimane

• Knobel et al, Enferm Infecc Micr Clin 1999 (inform + adattamento allo stile di vita), negli outcomes virologici

• Gifford et al, 8 CROI (programma educativo group-based), dopo 6 mesi di follow-up

• Rigsby et al, JGIM 2000 (incentivi finanziari), dopo 8 settimane di follow-up

• Collier et al, 9 CROI (telefonate ad intervalli pre-fissati), negli oucomes virologici

• Samet et al, Barcelona 2002 e Antivir Ther 2005 (motivazionale su pz alcolisti)effettuato da un’infermiera su 4 punti in 3

mesi: 1) presa in carico del problema dell’alcolismo 2) orologio con orari delle dosi 3) percezione facilitata dell’efficacia della terapia 4) interventi individualizzati sulle singole cause di non aderenza

INTERVENTI PER IL MIGLIORAMENTO DELL’ADERENZA: REQUISITI

• Multifattoriali• Ripetuti nel tempo

• INDIVIDUALIZZATI SULLE CAUSE MA OFFERTI A TUTTE LE PERSONE IN TERAPIA

• Precoci• Somministrati da un team con competenze

diverse (medico, infermiere, peer, farmacista, familiari, volontari, ass. sociale)

100 persone

75 personeaderenti

25 personenon aderenti

INTERVENTO

100 persone

75 personeaderenti

25 personenon aderenti

INTERVENTO

100 persone

Motivo A

75 personeaderenti

25 personenon aderenti

Intervento A

Motivo CMotivo B

Intervento CIntervento B

Intervento S

LA NUOVA PROSPETTIVA

Dalla compliance…

…all’aderenza…

…alla concordanza

Al trattamento Alle modifiche degli stili di vita

Dr.ssa Rita MurriIst. di Clinica delle Malattie InfettiveUniversità Cattolica del S. CuoreTel: 06-30155368Fax: 06-3054519E-mail: ritamurri@libero.it