Neurobiologia dell’autismo

Maria Luisa Scattoni Istituto Superiore di Sanità

Associazione Italiana Ricerca Autismo

www.airautismo.it

King, M. & Bearman P. P.Int J Epidemiol (2009); King M. & Bearman P. Am. Soc.Rev. (2011)

EPIDEMIOLOGIA

2014

CDC data

1 su 68

King, M. & Bearman P. P.Int J Epidemiol (2009); King M. & Bearman P. Am. Soc.Rev. (2011)

Non si riesce a spiegare il 46% dell’aumento: fattori ambientali?

EPIDEMIOLOGIA

CHARGE (Childhood Autism Risks from Genetics and the Environment) è partito nel 2003 OBIETTIVO: comprendere meglio le cause e fattori che contribuiscono all'autismo o al ritardo dello sviluppo Gruppi di bambini reclutati tra i 24 e i 60 mesi: - bambini con AUTISMO

- bambini con ritardo dello sviluppo ma che non hanno autismo

- bambini neurotipici.

FATTORI AMBIENTALI:

1. Età dei genitori (Sanders et al., Nature 2012; Reichenberg et al., Arch Gen Psychiatry 2006)

2. Basso peso alla nascita (Eaton 2001)

3. Parti multipli (distanza tra le nascite minore di 12 mesi; Cheslack-Postava et al, 2011)

4. Infezioni materne durante la gravidanza (Virus della

rosolia, influenza e citomegalovirus)

5. Contaminanti chimici ai quali la madre e/o il

neonato viene esposto [alcool etilico, acido valproico (farmaco antiepilettico), talidomide (farmaco tranquillante ed antiematico; organofosfati ]

Hallmayer et al, Archives of General Psychiatry 2011:

Concordanza del 60% nei gemelli monozigoti

Concordanza del 35% nei gemelli dizigoti

CAUSE DEI DISTURBI DELLO SPETTRO AUTISTICO: SIGNIFICATIVA COMPONENTE GENETICA

1

Bambini ad alto rischio

RISCHIO SALITO AL 18% (25.9% nei maschi e 9.6% nelle femmine)

La complessità della genetica

alla base dei DSA: 2193 genes (99 syndromic autism related genes and 2135 non-syndromic autism related genes), 4617 Copy Number Variations (CNVs) and 158 linkage regions associated with ASD

Holt and Monaco, EMBO Mol Med. 2011 Betancur C. Brain Res. 2011

Geni associati ad ASD

Geni ASD

Geni candidati per ASD

Sindromi Mendeliane

Varianti Rare: 1% dei casi

Alleli comuni

12p13.33 (CACNA1C) Timothy Syndrome 15q11.2 (UBE3A) Angelman Syndrome Xq27.3 (FMR1) Fragile X Syndrome Xq28 (MECP2) Rett Syndrome

Aumentano il rischio di ASD

2p16.3 (NRXN1) ASD, ID, language delay, SCZ 3p13 (FOXP1) ID, ASD 22q13.33 (SHANK3) ASD Xp22.32-p22.31 (NLGN4X) ASD, ID, TS, ADHD Xq13.1 (NLGN3) ASD

1q42.2 (DISC1) 7q22.1 (RELN) 7q36.3 (EN2)

Analisi dei trascritti (trascrittomica)

FENOMENO “UNO-A-MOLTI” Identiche varianti altamente penetranti in diversi individui portano grandi effetti, ma per una vasta gamma di risultati, tra cui ASD, l'epilessia, ritardo mentale e schizofrenia

RELAZIONE “MOLTI-A-UNO” Il numero di geni portatori di rischio per ASD è costantemente aumentato ma nessun singolo locus rappresenta più dell'1% dei casi

Stuart, il più grande, ma più minuto dei due fratelli, è in grado di parlare ma la sua comunicazione è ancora molto limitata. Timmy è non - verbale e tende a vagare per la casa alla ricerca di oggetti dove “entrare“.

Famiglia con una mutazione nel gene NLG 4

State and Sestan, Science 2012

Mappa dell’espressione spaziotemporale di alcuni geni candidati

Molti dei geni mostrano un’espressione spazio-temporale ben precisa nel cervello in via di sviluppo: aumento nella corteccia cerebrale durante il secondo trimestre di gestazione, un periodo cruciale dello sviluppo per la formazione di circuiti neurali precoci

Alterazioni nel Sistema Immunitario

2

Goines PE, Ashwood P, Cytokine dysregulation in autism spectrum disorders (ASD): Possible role of the environment, Neurotoxicol Teratol (2012)

Infiammazione materna durante la gravidanza (infezioni virali o batteriche)

Elevati livelli di citochine proinfiammatorie circolanti

Penzes et al., Nat Neuroscience 2011

ALTERAZIONI nelle SINAPSI

3

Variazioni anche nel numero di neuroni

Il peso del cervello è maggiore nei

bambini autistici

Courchense E. et al, Jama, 2011

Corteccia prefrontale:

n = 7 n = 6 tra i 2 e i 16 anni

Variazioni anche nel numero di neuroni

Nella corteccia prefrontale si osserva un maggior numero di neuroni

Le cause dell’aumento di neuroni sono da ricercare al livello prenatale

Courchense E. et al, Jama, 2011

Quali sono le conseguenze di questo sovraccarico neuronale? Problemi di connettività

Neul JL, Nature 17 Nov 2011 Dosenbach, N.U. et al. Science 329, 1358–1361 (2010)

Le connesioni locali (a corto

raggio) predominano nei bambini

Si rafforzano le connessioni a lungo e corto raggio

Poche connessioni a lungo raggio e…

IPERCONNETTIVITÀ NEI BAMBINI CON ASD

L’iperconnetività è predittiva della sintomatologia autistica: bambini con grande connettività hanno deficit più severi nel dominio sociale

Controlli ASD

Supekar K et al., Cell Rep. 2013 Nov 14; 5(3): 738–747

Squilibrio eccitazione-inibizione

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