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- Mutazioni dinamiche Vincenzo Nigro Dipartimento di Patologia
Generale Seconda Universit degli Studi di Napoli Telethon Institute
of Genetics and Medicine (TIGEM)
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- Circa il 2% della popolazione ha un IQ 250 Methylation EcoRI
2.4kb2.8kb
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- Fragile X diagnosis: Southern blot analysis of expansion and
methylation Rousseau et al. NEJM 1991
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- Premutazioni e mutazioni Le premutazioni si espandono quando
sono trasmesse dalla madre La donna con premutazioni ha un maggiore
rischio di menopausa precoce POF (premature ovarian failure) Il pi
corto allele descritto che in una sola generazione diventato
mutazione piena di 59 triplette Espansione stabile (CGG) 9
-AGG-(CGG) 9 -AGG-(CGG) 9 Ha almeno 2 A che interrompono la serie
di 9 triplette Espansione instabile (CGG) 9 -(CGG) 9 -(CGG) 9-
(CGG) 9 NON ha A che interrompono la serie
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- Il gene FMR1 (fragile X mental retardation 1) allinterno di
deserto genico: quindi il fenotipo NON da geni contigui Mutazioni
puntiformi o delezioni di FMR1 causano un fenotipo identico alle
espansioni e questo dimostra che il ruolo del gene non importante
nelle prime fasi dello sviluppo, quando le triplette non sono
ancora metilate
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- Trasmissione X fragile
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- cosa fa FMR1? FMRP una RNA-binding protein selettiva associata
con i poliribosomi ed espressa nei neuroni nelle spine dendritiche
regola la traduzione degli mRNA, funzione cruciale per la plasticit
sinaptica e la maturazione neuronale interagisce con gli mRNA e con
il pathway dei miRNA NellX fragile le spine dendritiche sono
immature e lunghe Cerebral Cortex, Vol. 10, No. 10, 1038- 1044,
October 2000
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- Spine dendritiche nel neocortex lunghe ed immature anche nel
topo KO
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- Malattie da triplette ripetute DiseaseGene
Locus/ProteinRepeatLocation Fragile X syndrome Fragile XE syndrome
Friedreich ataxia Myotonic dystrophy 1 Myotonic dystrophy 2
Spinobulbar muscular atrophy Huntington disease
Dentatorubralpallidoluysian atrophy SCA type 1 SCA type 2 SCA type
3 (Machado-Joseph disease) SCA type 6 SCA type 7 SCA type 8 SCA
type 12 Xq27.3/FMR-1 protein Xq28/FMR-2 protein
9q13-9q21.1/frataxin 19q13/myotonic dystrophy protein kinase 3q21
Xq13-Xq21/androgen receptor 4p16.3/huntington 12p13.31/atrophin-1
6p23/ataxin-1 12q24/ataxin-2 14q32.1/ataxin-3 19p13/ -1A
(voltage-ependent calcium channel subunit) 3p12-3p13/ataxin-7
13q12/none identified 5q31-5q33 CGG GCC GAA CTG CCTG CAG CAG CAG
CAG CAG CAG CAG CAG CTG CAG Noncoding Noncoding Noncoding Noncoding
Noncoding Coding Coding Coding Coding Coding Coding Coding Coding ?
Noncoding
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- Malattie da triplette ripetute non codificanti
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- anticipazione nella distrofia miotonica
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- distrofia miotonica DM1 fenomeno miotonico, difficolt al
rilasciamento muscolare dopo una contrazione ipotonia al volto, non
debolezza importante cataratta precoce alterazioni ritmo cardiaco
disfunzione tiroidea trasmissione autosomica dominante (1/8000)
forma congenita con grave ipotonia neonatale
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- distrofia miotonica DM1 Steinert la pi comune distrofia
muscolare delladulto causata da unespansione CTG nel 3UTR del gene
DMPK (nellRNA CUG) a 19q13.3 presenta eredit autosomica dominante
con anticipazione sono state identificate RNA binding proteins che
interagiscono con lespansione CUG
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- distrofia miotonica DM2 cromosoma 3p21 unespansione simile nell
introne 1 di un repeat CCUG nel gene ZNF9 (zinc finger protein 9)
causa la distrofia miotonica 2 la DM2 detta anche distrofia
miotonica prossimale
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- Malattie da triplette ripetute di poliglutammina
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- Crea di Huntington descritta da George Huntington nel 1872,
detta anche crea che in greco indica la danza alla base vi una
degenerazione programmata geneticamente dei neuroni dei gangli
basali (nuclei caudato e pallido) e della corteccia prevalenza di
1/10,000 e presenta il fenomeno dell'anticipazione si trasmette nel
97% dei casi come carattere autosomico dominante associato al gene
huntingtina sul cromosoma 4p16.3 solo il 3% dei casi dovuto a nuove
mutazioni un'espansione dinamica della tripletta CAG che codifica
per la glutammina
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- quante glutammine? fino a 28 = numero max di CAG per un
soggetto non a rischio 29 - 39 CAG la malattia si potrebbe
presentare alla generazione successiva (premutazione) oltre 39 CAG
il soggetto considerato affetto anche se la patologia non si ancora
manifestata il test in grado di prevedere che la patologia si
manifester in futuro l'esecuzione in soggetti sani solleva problemi
di natura etica
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- la Huntingtina con poliglutammina forma aggregati nei neuroni
causandone la morte all'inizio sintomi psichiatrici quali
depressione, irritabilit, difficolt a prendere decisioni, poi
presenta movimenti incontrollati simili a una danza e demenza pur
con una grande variabilit individuale, la malattia avanza
inesorabilmente fino alla morte tentativi terapeutici sono in corso
con la cistamina che inibisce la transglutaminasi coinvolta nella
formazione degli aggregati
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- syndactyly of 3rd and 4th fingers of the hands and 3th and 4th
or 4th and 5th finger of foot polydactyly
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- Synpolydactyly SPD1 syndactyly of 3rd and 4th fingers of the
hands and 4th and 5th finger of foot polydactyly autosomal dominant
with 96% penetrance for upper limbs and 70% for lower normal
subjects have 15 alanines in HOXD13, affected 24 alanines (27bp-
duplication) at 2q31 large deletion (117kb) of HOXD cluster 3 has a
similar phenotype haploinsufficiency
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- Polyalanine stretches (GCG) 494 human proteins contain
polyalanine stretches that form beta sheets (36% are transcription
factors) these are resistant to chemical denaturation and enymatic
degradation above 19 alanines the proteins aggregate and form
intracellular inclusions dominant disorders of the CNS or skeletal
malformations
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- proteins involved in polyalanine expansions in humans
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- Comparative data between polyalanine and polyglutamine POLY
APOLY Q normal length520444 length polymorphismfewnumerous mutant
length+1 +15> 36 meiosis/mitosisstableunstable gene
expressionspecificubiquitous protein functiontranscription
factorvarious diseasesCongenital malformations Neurodegenerative
disorders
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- PHOX2B (paired-like HOX 2B) at 4p12 (20 + 5/13 Ala) 92% of
cases with congenital central hypoventilation syndrome (CCHS)
abnormal control of ventilation during sleep megacolon strabismus
with schizofrenia mutations predispose to neuroblastoma