COMPENDIO SULLE MALATTIE MITOCONDRIALIDr Michelangelo Mancuso

Clinica Neurologica Università di Pisa

COMPENDIO SULLE MALATTIE MITOCONDRIALI

1. In Italiano2. Per Pazienti e Medici di Medicina Generale

COMPENDIO SULLE MALATTIE MITOCONDRIALICOMPENDIO SULLE MALATTIE MITOCONDRIALI

Time table

Stesura I Versione Maggio 2010

Revisione Giugno 2011

Pubblicazione Dicembre 2011

COMPENDIO SULLE MALATTIE MITOCONDRIALI - COMPENDIO SULLE MALATTIE MITOCONDRIALI - SommarioSommario

1 LE MALATTIE MITOCONDRIALI

1.1 I Mitocondri ed il loro funzionamento

1.2 Genetica nucleare e mitocondriale nelle malattie mitocondriali

1.3 Le malattie mitocondriali

1.3.1 I sintomi

1.4 La classificazione delle M Mitocondriali

COMPENDIO SULLE MALATTIE MITOCONDRIALI - COMPENDIO SULLE MALATTIE MITOCONDRIALI - SommarioSommario

1.5 Le principali sindromi

1.6 Mitocondri e grandi apparati

- Mitocondri e malattie neurodegenerative

- Mitocondri e cuore

- Mitocondri e neoplasia

- Mitocondri ed apparato neuro-muscolare

- Mitocondri e diabete

- Mitocondri e rene

- Mitocondri e apparato visivo

- Urgenze ed emergenze mitocondriali

COMPENDIO SULLE MALATTIE MITOCONDRIALI - COMPENDIO SULLE MALATTIE MITOCONDRIALI - SommarioSommario

2 Diagnosi

3 Terapia

– Nutrizione– Farmacoterapia– Riabilitazione

• Le Malattie Mitocondriali• Introduzione generale alle malattie mitocondriali e la

loro classificazione• Genetica nucleare e mitocondriale nelle malattie

mitocondriali• Le principali sindromi

•La diagnosi delle Malattie Mitocondriali

eteroplasmia

effetto soglia

ATP

Eredità maternamtDNA presente in centinaia/migliaia di copie per cellula

(poliplasmia)

Eteroplasmia (nella stessa cellula o tessuto possono coesistere copie mutate e copie wild type) vs omoplasmia

Solo quando si supera una proporzione critica di mtDNA mutati (effetto soglia) si ha deficit della fosforilazione

ossidativa e conseguente comparsa di malattia.

Il deficit ossidativo si riflette sui diversi tessuti anche in relazione alla loro dipendenza dal metabolismo aerobico

(SNC, muscolo, organi endocrini)

EpidemiologiaEpidemiologia

Prevalenza minima complessiva 1:5,000

Paziente con mutazioni del mtDNA6.57/100,000 (Northern England)

LHON:3,22/100,000

Bambini con malattia mitocondriale5/100,000 (Svezia; Australia)

Legate al mtDNA: 15%

(Schaefer et al, 2004, 2008)

Malattie caratterizzate da difetti strutturali, biochimici e genetici dei mitocondri. La miopatia (MM) spesso fa parte di un disturbo multisistemico (SNC, SNP, pparato endocrino, cuore…)Ereditarietà molto complessa:

• Materna• Autosomica • Forme sporadiche

Malattie mitocondrialiMalattie mitocondriali

•Ptosi palpebrale•Oftalmoplegia esterna •Intolleranza all’esercizio fisico•Debolezza muscolare•Crampi, mialgie

•Atassia•Degenerazione retinica•Ipoacusia neurosensoriale•Ritardo o deterioramento mentale•Atrofia ottica•Crisi epilettiche e mioclonie•Stroke•Cefalea emicranica •Parkinsonismo •Neuropatia

•Blocchi di branca•Cardiomiopatia

•Tubulopatia renale

•Diabete mellito

•Ipotiroidismo

•Ipoparatiroidismo

•Bassa statura

•Lipomatosi multipla

•Insufficienza epatica

MANIFESTAZIONI CLINICHEMANIFESTAZIONI CLINICHE

Mutazioni puntiformi ereditate per via matrilineareMutazioni puntiformi in geni codificanti proteine strutturaliNeuropatia ereditaria di LeberSindrome con neuropatia, atassia e retinite pigmentosa (NARP)Sindrome di LeighMutazioni puntiformi in geni codificanti tRNAMELASEpilessia mioclonica con fibre “ragged red” (MERRF)Cardiopatia e/o miopatia dell’adulto a trasmissione materna (MIMyCa)PEOMiopatiaDiabete e sorditàSordità neurosensoriale non sindromicaCardiomiopatia ipertroficaMutazioni puntiformi in geni codificanti rRNA Sordità non sindromica indotta dagli aminoglicosidi Cardiomiopatia ipertrofica

Mutazioni puntiformi sporadichePEOMELASIntolleranza all’esercizio fisico Miopatia

Riarrangiamenti sporadiciSindrome di Kearns-SayreSindrome di PearsonOftalmoplegia esterna progressiva (PEO) sporadica Tubulopatia sporadicaDiabete e Sordità

Classificazione genetica delle malattie mitocondriali da disordini del genoma mitocondriale

Deficit di Coenzima Q10

Difetti di geni che alterano la stabilità del mtDNA (o difetti di comunicazione intergenomica)PEO autosomica (arPEO e adPEO)MNGIESindromi da deplezione del mtDNA

Difetti di geni nucleari codificanti fattori coinvolti nell’assemblaggio dei complessi della catena respiratoria (“assembly genes”)Sindrome di LeighSindromi multisistemiche

Difetti di geni nucleari codificanti componenti strutturali dei complessi della catena respiratoria

Sindrome di LeighCardiomiopatiaParagangliomaSindromi multisistemiche

Classificazione genetica delle malattie mitocondriali da disordini del genoma nucleare

CLASSIFICAZIONE GENETICA

• Le Malattie Mitocondriali• Introduzione generale alle malattie mitocondriali e la

loro classificazione• Genetica nucleare e mitocondriale nelle malattie

mitocondriali• Le principali sindromi

•La diagnosi delle Malattie Mitocondriali

   

PEO

o Oftalmoplegia esterna progressivao Ptosi palpebraleo “Plus”:

• atassia• miopatia• neuropatia• ipoacusia• disartria• parkinsonismo

o Ereditarietà:• forme sporadiche (delezione singola, mutazioni geni tRNA)• forme autosomiche (delezioni multiple)

   

PEO

   

PEO

Grave malattia ad insorgenza sporadica caratterizzata dalla triade:

1) Oftalmoplegia Esterna Progressiva (PEO) con ptosi (abbassamento) palpebrale bilaterale;

2) Retinopatia Pigmentaria; 3) Insorgenza prima dei 20 anni.

Segni aggiuntivi frequenti sono l’incoordinazione motoria (atassia) di origine cerebellare, il deterioramento mentale, la sordità, e alterazioni del ritmo cardiaco. Vi è spesso ritardo della crescita.

S. di Kearns-Sayre (KSS)

Definita dalla presenza delle seguenti manifestazioni:

1) episodi di tipo ictale (stroke-like) causati da lesioni cerebrali focali spesso localizzate nelle aree parieto-occipitali;

2) acidosi lattica o comunque livelli anormali di lattato nel sangue (e liquor);

3) fibre “ragged-red” nella biopsia muscolare.

MELAS

Altri segni di coinvolgimento del sistema nervoso centrale comprendono il deterioramento mentale, la cefalea ricorrente con vomito “cerebrale”, epilessia focale o generalizzata, e sordità neurosensoriale. La malattia è trasmessa per via materna e l’esordio è variabile, dalla primissima infanzia all’età giovanile-adulta.

La sindrome MELAS è tipicamente associata alla mutazione A3243G, nel gene codificante il tRNA per la Leucina. Sono state in seguito riportate altre mutazioni puntiformi associate a MELAS, anche se si tratta di casi più rari.

MELAS

Caratterizzata dall'associazione di mioclono, epilessia, debolezza ed ipotrofia muscolare, incoordinazione motoria (atassia), e, talvolta, deterioramento mentale.

La maggior parte delle famiglie affette è portatrice della transizione A8344G, nella sequenza del tRNA per la lisina.

MERRF

Esordio in età giovanile e netta prevalenza nel sesso maschile; è caratterizzata dalla perdita acuta o subacuta della visione centrale con esito in atrofia ottica. Il deficit visivo, che a parte rari casi è permanente, costituisce in genere l'unica manifestazione della malattia che però raramente comprende anche alterazioni del ritmo cardiaco (sindrome di pre-eccitazione ventricolare).

La malattia è stata associata a mutazioni nelle posizioni nucleotidiche 3460, 11778 e 14484, che interessano rispettivamente le subunità ND1, ND4 e ND6 del complesso I della catena respiratoria.

Neuropatia ottica ereditaria di Leber

Malattia di interesse pediatrico.

I bambini affetti presentano progressivo ritardo dello sviluppo psicomotorio, accompagnato da incoordinazione dei movimenti oculari, vomito ricorrente, epilessia, anomalie del ritmo del respiro, e marcata acidosi lattica.

Un’alterazione del metabolismo energetico mitocondriale è suggerita dal frequente aumento dei livelli di acido lattico nel siero e nel liquor.

Sindrome di Leigh

Mitocondri e…Mitocondri e…

• Diabete (3243)• Sordità (1555, 3243)• Disturbi psichiatrici• Malattia epatica• Malattia renale• Disturbi cardiaci• Malattie neurodegenerative (?)• Neoplasie (??)

• Le Malattie Mitocondriali• Introduzione generale alle malattie mitocondriali e la

loro classificazione• Genetica nucleare e mitocondriale nelle malattie

mitocondriali• Le principali sindromi

•La diagnosi delle Malattie Mitocondriali

Principali manifestazioni delle malattie mitocondriali

Sistema Nervoso CentraleEmicrania, mioclono, regressione/ritardo

psicomotorio, emiparesi, convulsioni, atassia, emianopsia, cecità corticale, distonia, demenza,

parkinsionismo

Sistema Nervoso Periferico Neuropatia periferica

Muscolo Debolezza, oftalmoplegia, ptosi palpebrale, intolleranza all’esercizio fisico, mioglobinuria

Apparato visivo Retinopatia pigmentosa, cataratta, atrofia ottica

Apparato acustico Sordità/ipoacusia neurosensoriale

Sistema gastroenterico Malassorbimento, pseudo-ostruzioni intestinali, disfunzione del pancreas esocrino

Reni Sindrome di Fanconi

Sistema endocrino Diabete, bassa statura, ipoparatiroidismo

Sistema cardiocircolatorio Cardiomiopatia, blocchi di conduzione

Sistema ematopoietico Anemia sideroblastica

Bassi livelli di fosfocreatina e ritardato recupero dell’ADP a livello muscolare. Attenzione: utile a scopo di ricerca (es risposta a terapie), non diagnostico!

MRS

Evidenza di processo miopaticoEMG

Può essere elevato sia a riposo che dopo esercizio, ma in alcune forme può anche essere normale.

Lattato

Solitamente normale o lievemente alterato (eccetto forma da deplezione del mtDNA).

CK

Intolleranza allo sforzo, sordità neurosensoriale, ptosi, PEO, diabete mellito.

Storia paziente

Negativa: forme sporadiche (es.PEO sporadica dovuta a delezione singola).Ereditarietà materna: mutazioni puntiformi ad eredità matrilineare (es. MELAS, MERRF, NARP).Trasmissione autosomica: MM correlate a mutazioni del DNA nucleare (es. PEO autosomica con delezioni multiple).

Storia familiare

Misurazione dei livelli plasmatici di timidina e deossiuridina per la MNGIE; misurazione dei livelli di Coenzima Q10 nel muscolo per il deficit congenito di Coenzima Q10.

Altre analisi

Ricerca delezioni del mtDNA e misurazione del contenuto totale del mtDNA nel muscolo scheletrico con Real time PCR. Inoltre, ricerca delle mutazioni del mtDNA con PCR/RFLP o sequenziamento.

Indagini molecolari

Ridotta attività degli enzimi della catena respiratoria in campioni di muscolo.

Biochimica

Fibre “ragged red” solitamente presenti in caso di alterazioni dei geni funzionali (es. tRNA). Ulteriori alterazioni sono evidenziate dalle colorazioni per gli enzimi mitocondriali SDH (fibre “ragged blue”) e COX (fibre “COX-negative”). Vasi sanguigni fortemente reattivi all’SDH in MELAS e MERRF.

Biopsia muscolare

Ipotizzare Ipotizzare mitocondriopatiamitocondriopatia

• Multisistemicita’

• Ereditarieta’ matrilineare o mendeliana

• Aumento acido lattico +/- CPK

• MRS picco lattato

• (assenza di altre etiologie)

Approccio diagnostico bambino: SCREENING &

FOLLOW UP

Approccio diagnostico adulto : SCREENING &

FOLLOW UP

Informazioni “patient-oriented”

• Adeguata alimentazione ed idratazione

• Trattamenti disponibili

• Farmaci da evitare

• Ventilazione non invasiva

• Fisioterapia

EziologicaNon esiste alcun trattamento specifico

Patogenetica

Esercizio aerobico; “cocktails” (es. CoQ10, carnitina); dicloroacetato; ubichinone nel deficit di CoQ10; trapianto di midollo nella MNGIE

SintomaticaAntiepilettici, procedure chirurgiche, pace-makers, impianto cocleare ecc.

Prospettive Terapeutiche

armaci protettori nei confronti dello stress

ossidativo;

Neuroprotezione

Terapia genica;

Terapia sulla linea germinale

TERAPIA

Exercise intolerance in mtDNA disorders

Limited

Exercise

Deconditioning

intolerance

activity

mtDNA disease process

Endurancetraining

Endurance training increased work and oxidative capacity• 1998 - Taivassalo et al.