Post on 10-Apr-2021
MALATTIE DEGENERATIVE
MALATTIA DI PARKINSON
• E' un disturbo del movimento causato dalladegenerazione dei neuroni dopaminergicidella pars compacta della sostanza nera,che mostrano al loro interno inclusionirotondeggianti acidofile, composte da unazona centrale più densa e da un aloneperiferico, dette corpi di Lewy
Normal Parkinson’s
The pars compacta region of the substantia nigra in the normal brain appears dark because dopamine-producing neurons are highly pigmented; as neurons die from Parkinson’s disease, the color fades.
Parkinson’s disease
Parkinson’s disease
Parkinson’s disease
[14F]-Dopa [14F]-Raclopride
PDpatient
Normalsubject
add imagelow high
BP0 1 2 3 4
saline methamphetamine
Normal Substantia Nigra Parkinson’s Parkinson’s
Pigmented neurons Lewy bodies
Parkinson’s disease
At the left, normal numbers of neurons in the subtantia nigra are pigmented. At the right, there is loss of neurons and loss of pigmentation with Parkinson's disease.
At the left, an H and E stain demonstrates a rounded pink cytoplasmic Lewy body in a neuron of the cerebral cortex from a patient with diffuse Lewy body disease, which can be a cause for dementia. Lewy bodies can also be seen in substantia nigra with Parkinson's disease. An immunoperoxidase stain for ubiquitin, seen at the right, helps demonstrate the Lewy bodies more readily.
Parkinson’s disease
EPIDEMIOLOGIA Il tasso di prevalenza (numero di casi con
malattia presenti in un determinato momentoin una comunità) è di 1/1000 abitanti nellapopolazione generale, e di 18/1000 nei gruppidi età superiore ai 65 anni
Prevale leggermente nel sesso maschile, conun rapporto maschi/femmine di 1,3:1
QUADRO CLINICOL'esordio è generalmente insidioso,
caratterizzato da affaticabilità, dolori, eriduzione dell'attività, che possono fareorientare verso una malattia reumatica o unostato depressivo
Nello stadio iniziale la sintomatologia èsolitamente unilaterale, e, anche con ilprogredire della malattia, il lato inizialmenteinteressato è sempre più compromesso
Rhythmic tremor often occurs at first in one hand, where it resembles the motion of rolling a pill between the thumb and forefinger
Leaning forwardor backward when upright reflects impairment of balance and coordination.
Muscle rigidity shows itself in the cogwheel phenomenon: pushing on an arm causes it to move in jerky increments instead of smoothly.
Difficulty rising from a sitting position is a common sign of disordered control over movement. Some patients report feelings of weakness and of being constrained by ropes or other forces.Parkinson’s disease
Il tremore parkinsoniano è un tremore ariposo, che scompare con l'esecuzione diun movimento volontario, non è presentedurante il sonno ed in condizioni dirilassamento completo, mentre è esacerbatodalle emozioni, dalla fatica, da uno sforzodi concentrazione, o da un movimentocompiuto dall'arto controlaterale
E' un tremore regolare, con la frequenza di4 - 8 Hertz
Inizia all'estremità dell'arto superiore, doveha l'aspetto di movimenti di flesso-estensione delle dita e di adduzione eabduzione del pollice, che realizza unmovimento descritto come "contaremonete" o "fare pillole"
Può essere presente un tremore del piede edei muscoli periorali, mentre è raro a livellodel capo
Può manifestarsi anche un tremoreattitudinale
L'acinesia è caratterizzata dalla lentezza deimovimenti e da una globale riduzione dellamotilità
Il volto è amimico e inespressivo,l'ammiccamento è raro, la gestualità èimpoverita, l'esplorazione del campo visivo ècompiuta per mezzo dei soli movimentioculari, senza spostamento del capo
I movimenti pendolari delle braccia durantela marcia sono ridotti
Vi sono difficoltà nel compiere movimentialternati in modo rapido, e l'ampiezza deimovimenti diviene ridotta
La scrittura diviene micrografica, e la parolaipofonica, monotona, e con accelerazioni che larendono incomprensibile (festinazione dellinguaggio)
Talvolta si assiste alla scomparsa provvisoriadell'acinesia: tale fenomeno, detto delle cinesieparadosse, dimostra come le strutture necessariealle realizzazioni motorie non sono danneggiate,anche se la loro entrata in funzione richiedestimolazioni eccezionali
L'ipertono parkinsoniano si caratterizza per laqualità plastica e per la sua distribuzione, cherealizza un atteggiamento in flessione
La rigidità parkinsoniana oppone allamobilizzazione una resistenza costante durantetutta la durata dello stiramento
Durante la mobilizzazione passiva la rigiditàcede a tratti successivi, determinando ilfenomeno della troclea o ruota dentata
L'atteggiamento generale in flessione (ocamptocormico), che caratterizza ilparkinsoniano, si manifesta precocemente alivello del gomito, e si accentua nel corsodell'evoluzione della malattia, interessando latesta ed il tronco, inclinati in avanti, e gli artisuperiori, che sono in flessione ed adduzione
La marcia è a piccoli passi, talvolta conaccelerazioni (festinazione)
La stazione eretta è instabile
I disturbi vegetativi indicano l'estensione alsistema nervoso autonomo delle lesioni deltronco cerebrale
L'ipotensione ortostatica è frequenteVi può essere spesso una limitazione dei
movimenti oculari verso l'alto e diconvergenza
Depressione e ansia si riscontrano in circala metà dei pazienti
Disturbi di memoria e compromissione dialtre funzioni cognitive (attenzione econcentrazione) si verificano nel 40 - 50 %dei pazienti, in particolare in quelli piùanziani ed in stadio avanzato di malattia
EZIOLOGIAChi ammala di malattia di Parkinson è
geneticamente sensibile all'azione lesiva dialcune sostanze chimiche, non ancora bendefinite, che si possono trovarenell'ambiente, o possono essere prodotte dalnostro corpo
Le due teorie sulla predisposizione geneticae l'esposizione a tossine ambientali hannopertanto uguale importanza
Ipotesi ambientale
Alla fine degli anni '70 alcuni tossicodipendentihanno presentato un quadro clinico simile allamalattia di Parkinson dopo essersi iniettatiaccidentalmente metil-fenil-tetraidropiridina(MPTP), che di per sé non è tossico, ma vieneossidato a MPP+ dall'enzima MAO-Ball'interno delle cellule gliali dello striato
L'MPP+ entra nelle terminazioni nigrostriatali,dove esercita un effetto tossico inibendo ilcomplesso I mitocondriale
I dati sull'MPTP hanno costituito ilpresupposto dell'ipotesi tossica
L'MPP+ ha una struttura analoga a quelladel paraquat, erbicida ampiamente utilizzatoin agricoltura, e ciò ha indotto a pensare chel'eziologia del morbo di Parkinson fosselegata all'esposizione cronica a sostanzepresenti nell'ambiente
Studi epidemiologici hanno dimostrato che iparkinsoniani sono stati più esposti apesticidi ed erbicidi rispetto alla popolazionedi controllo
E' stata riscontrata anche una maggioreesposizione dei parkinsoniani ad idrocarburi(n-esano e suoi metaboliti)
Altre sostanze tossiche, come il monossido dicarbonio, il manganese, l'acido cianidrico eil disolfuro di carbonio possono provocareuna sindrome parkinsoniana
L'ipotesi infettiva è storicamente legata allapandemia influenzale del 1916, durante laquale numerosi pazienti svilupparonoun'encefalite letargica (malattia di VonEconomo): nei pazienti che sopravvivevanosi sviluppava un parkinsonismo post-encefalitico
Dati epidemiologici hanno suggerito che ilvirus influenzale potesse essere la causadell'encefalite letargica e del parkinsonismopost-encefalitico
E' stata descritta un'associazione fra traumicranici e sviluppo di parkinsonismo
L'esposizione al fumo di tabacco sembra,invece, costituire un fattore protettivo: è statoipotizzato che la nicotina possa avere un ruoloprotettivo diretto, o possa facilitarel'eliminazione di eventuali tossineparkinsonogene attraverso fenomeni diinduzione enzimatica
Ipotesi genetica
L'ipotesi ambientale non spiega perché, se lamalattia è causata da tossine che si trovanonell'ambiente, solo l'1 % della popolazioneammala di Parkinson durante la vita
Ciò ha indotto a pensare che in ognuno di noiesistano fattori genetici che ci rendono più omeno suscettibili agli effetti tossici di unasostanza
I familiari di un parkinsoniano hanno unaprobabilità maggiore di ammalare,rispetto alla popolazione generale, anche sebisogna considerare che spesso essicondividono lo stesso ambiente
In una famiglia è stato identificato un genemutato responsabile di una forma dimalattia di Parkinson a trasmissioneautosomica dominante
• Il gene identificato codifica per la proteinaalfa sinucleina, che è normalmentepresente nelle terminazioni sinaptiche, e sitrova nei corpi di Lewy, inclusionieosinofile composte da neurofilamenti, checostituiscono il marker anatomo-patologicodella malattia di Parkinson
Parkinson’s disease
Un altro difetto genetico si associa ad unaforma giovanile di malattia di Parkinson, conesordio spesso prima dei 30 anni, atrasmissione autosomica recessiva,caratterizzata dall'assenza dei corpi di Lewy
Il gene responsabile codifica per una proteinadenominata parkina, coinvolta nei processi dimodificazione di altre proteine, fra cui l'alfasinucleina
Queste forme monogeniche sono responsabilisolo di una minoranza di casi, mentre restasconosciuta la causa della maggior parte delleforme
FISIOPATOLOGIALa malattia di Parkinson si manifesta in seguito
alla perdita di neuroni della pars compacta dellasostanza nera, che producono dopamina
La perdita è conseguente ad una serie di eventisconosciuti, che culminano nell'apoptosi, che èuna morte cellulare programmata, cheinterviene quando le cellule non sono piùnecessarie, o sono danneggiate in maniera taleda costituire un pericolo
Nella malattia di Parkinson il complesso Idegli enzimi mitocondriali presenta unafunzione deficitaria
Una causa può essere un agente tossicoambientale (l'MPTP danneggia le celluledopaminergiche intaccando gli enzimi delcomplesso I), oppure un malfunzionamentodei geni che codificano questi enzimi
• Lo stress ossidativo da aumentataproduzione di radicali liberi, secondaria adeficit della funzione mitocondriale, puòagire da innesco per l'apoptosi, così come lapresenza di alfa sinucleina anomala o diqualche suo derivato
Overactive Microglial Cell
Dopamine-Producing Cell
Overactive Glutamate-Producing Cell
Glu[Ca2+]
NO
NO
NO
Superoxide Free Radicals
Superoxide Fe
Unknown substance releases iron from storage molecules
More Free Radicals
Fe + Dopamine
Mitochondrial “complex I”
inhibited
Loss of mitochondrial
funcion
Free radicals
cause cell damage
Cell Death
Mutation in mitochondrial gene
Unknown toxin acts on mitochondrial
protein
Proposed Mechanisms of Dopaminergic Neuron Death in Parkinson’s Disease
Parkinson’s disease
Parkinson’s disease
Motor Cortex
ThalamusGlobus pallidus
Substantia Nigra
Caudate NucleusPutamen
LocusCeruleus
RapheNuclei
Brainstem
Pars Reticulata
Pars Compacta
Striatum
Substantia Nigra (detail)
Brain Regions Affected by Parkinson’s Disease
Parkinson’s disease
Motor Cortex
Thalamus
Globus Pallidus
Pars Compacta
Substantia NigraStriatum
Spinal Cord Muscle
Acetylcholine
Dopamine
GABA
Other Neuro-transmitters
When dopamine-producing neurons die, loss of dopamine release in the striatum causes the acetylcholine producers there to overstimulate their target neurons, thereby triggering a chain reaction of abnormal signaling leading to impaired mobility.
Parkinson’s disease
• Nel corso della malattia di Parkinson laperdita di neuroni dopaminergici dellapars compacta della sostanza nera ha unadoppia conseguenza sui neuroni effettoridel putamen
I
Si ha una riduzione dell'effetto inibitoriodella dopamina sui neuroni del putamenforniti di recettori D2 (inibitori)
Pertanto aumenta l'inibizione gabaergicache tali neuroni esercitano sul globopallido esterno
Quindi diminuisce l'inibizione gabaergicaesercitata dal globo pallido esterno sulnucleo subtalamico
Aumenta, pertanto, l'azione eccitatoriaglutammatergica esercitata dal nucleosubtalamico sul globo pallido interno esulla pars reticularis della sostanza nera
Aumenta, quindi, l'inibizione gabaergicadel globo pallido interno e della parsreticularis della sostanza nera sui nucleiventrale anteriore, ventrale laterale ecentromediano del talamo
• Tali nuclei talamici esercitano normalmenteun'eccitazione tonica sulla cortecciafrontale motoria, premotoria e sull'areamotoria supplementare, che risultanotevolmente diminuita nella malattia diParkinson
II
Si ha una riduzione dell'effetto eccitatorioesercitato dalla dopamina sui neuroni delputamen forniti di recettori D1 (eccitatori)
Viene ridotta, pertanto, l'inibizionegabaergica che tali neuroni esercitano sulglobo pallido interno e sulla parsreticularis della sostanza nera
Di nuovo, aumenta l'inibizione gabaergicadel globo pallido interno e della parsreticularis della sostanza nera sui nucleitalamici, che esercitano sulla cortecciaun'eccitazione tonica
L'eccitazione tonica dei nuclei talamici sullacorteccia risulta ulteriormente diminuita
L'effetto risulta analogo a quello derivantedal circuito precedente
I primi sintomi della malattia compaiono solodopo che almeno il 50 % dei neuroni dellasostanza nera sono scomparsi, perché primadi allora sono attivi sistemi di compensazioneche consentono di mantenere una motilitànormale
Nel 10 % degli anziani deceduti per cause nonneurologiche, che non hanno mai mostratosegni clinici della malattia di Parkinson, sievidenzia all'autopsia la presenza di corpi diLewy, e si presume, pertanto, che tali soggettiavrebbero sviluppato la malattia se fosserovissuti più a lungo
Il tremore è un sintomo relativamenteindipendente dagli altri elementi dellasindrome, come dimostrato dalla scarsaefficacia della terapia su di esso
Il tremore originerebbe da un'attività ritmicaall'interno del nucleo ventrale intermediodel talamo, che verrebbe amplificata in casodi malfunzionamento dei nuclei della base
TERAPIA I rimedi terapeutici attuali sono in grado di
correggere i sintomi, ma non di guarire lamalattia definitivamente
Lo scopo della terapia è di fornire untrattamento personalizzato che permetta direcuperare la funzionalità motoria con iminori effetti collaterali
Tyrosine
L-Dopa
Dopamine
DA
Tyrosine
DA
Reuptake
Degradation
COMT
DA Receptors
Release
BindingDegradation
AmantidineStimulates release of DAInhibits reuptake
MAO-B
DA AgonistsBind to DA receptors
SelegelineInhibits MAO-B
LevodopaIncreases L-Dopa levels
Acetylcholine InhibitorsBlock action of ACh in striatum
COMT InhibitorsBlock degradation of DA and L-Dopa
Sites of action of common therapies for Parkinson’s disease
Parkinson’s disease
Terapia farmacologicaLevodopa
Dalla fine degli anni '60 costituisce ilprincipale presidio terapeutico,rappresentando a tutt'oggi il farmacoantiparkinsoniano più usato ed efficace
E' un amminoacido aromatico che costituisceil precursore per la sintesi della dopamina
La levodopa viene convertita in dopaminamolto rapidamente ed in grande quantitàdall'enzima dopa-decarbossilasi, presentenell'intestino e nel fegato
E' necessario, pertanto, consentire allalevodopa di raggiungere in quantitàadeguata il cervello, e prevenire gli effetticollaterali sistemici legati alla formazione didopamina al di fuori del SNC
Pertanto, nelle preparazioni contenentilevodopa viene aggiunto un inibitore delledecarbossilasi periferiche, la Benserazidenel Madopar, e la Carbidopa nel Sinemet
L'inibitore delle decarbossilasi periferichenon è in grado di passare la barrieraematoencefalica, e pertanto non ostacolala formazione di dopamina nel SNC
La levodopa, nel suo percorso dall'intestinoal cervello attraversa diverse barrierecellulari tramite un sistema di trasportospecifico condiviso con altri amminoacidi,derivati prevalentemente dalle proteine delladieta
E', pertanto, consigliabile assumere ilfarmaco 30' prima dei pasti, per evitareinterferenze del cibo con l'assorbimentodella levodopa
L'effetto clinico inizia circa 30' dopol'assunzione, raggiunge il massimo dopoun'ora, e si protrae per circa 3 - 4 ore
Sono quindi necessarie piùsomministrazioni giornaliere (almeno trenelle fasi iniziali della malattia), per undosaggio medio di levodopa che può variareda 300 a più di 1000 mg al dì, a secondadello stadio della malattia
Gli effetti collaterali più frequentementeosservati all'inizio del trattamento sonocostituiti da nausea, vomito, ipotensioneortostatica, e sono controllabili conantagonisti della dopamina che non passino labarriera ematoencefalica, quali ildomperidone (Peridon, Motilium), dautilizzare fino a quando il disturbo non sirisolve
Gli effetti collaterali più tardivi sonorappresentati da disturbi di tipo psicotico,più frequenti nei pazienti anziani e condosaggi più elevati, che si manifestanocome deliri, allucinazioni, confusionementale, agitazione, irrequietezza
Farmaci dopaminoagonisti
Il declino dell'efficacia della levodopa neltempo, causato dalla continua perdita dineuroni dopaminergici, indispensabili pertrasformare la levodopa in dopamina, rendenecessario l'utilizzo di farmaci in grado dimimare l'effetto della dopamina a livellocerebrale, stimolando direttamente i suoirecettori presenti sulla superficie dei neuroni deigangli della base, senza dover esseretrasformati dai neuroni della sostanza nera
I recettori D1 e D2 sono espressisoprattutto nello striato, e sono importantiper le funzioni motorie
I farmaci dopaminoagonisti più utilizzatisono: bromocriptina (Parlodel), che è ilcapostipite, pergolide (Nopar), cabergolina(Cabaser), che si caratterizza per un'emivitamolto lunga, che ne consente lamonosomministrazione giornaliera,ropinirolo (Requip), pramipexolo(Mirapexin)
Gli effetti collaterali comuni a tutti idopaminoagonisti sono costituiti daipotensione ortostatica, nausea, vomito,stitichezza, edemi agli arti inferiori,tachicardia, manifestazioni psichiche(soprattutto nei pazienti più anziani),costituite da allucinazioni, idee deliranti,confusione mentale, disorientamento
Per prevenire tali effetti, i dopaminoagonistivanno introdotti in terapia molto lentamente,con uno schema di graduale incrementoposologico, detto titolazione
Con i farmaci di vecchia generazione sonostati descritti casi di pleuropolmoniti, chenon dovrebbero più manifestarsi con idopaminoagonisti più recenti (ropinirolo epramipexolo)
L'apomorfina è un dopaminoagonista moltoefficace su tutti i sintomi parkinsoniani, macon caratteristiche farmacologiche che nelimitano l'impiego clinico a casi selezionati
Non è somministrabile per via orale, masolo per iniezione, ha una durata d'azionemolto breve (meno di un'ora)
E' un forte induttore del vomito, per cui ènecessario somministrare farmaci antiemetici(domperidone) prima dell'assunzione
Agisce contemporaneamente sui recettoridopaminergici D1 e D2
E' utilizzato sia in piccoli boli di 2 - 3 mg, chein infusione continua per mezzo di piccolepompe
La via di somministrazione è sottocutanea, el'effetto si manifesta dopo circa 10'dall'iniezione
Un effetto collaterale importante è lapossibile formazione di noduli ed ulcerazionicutanee nel punto di permanenza dell'agodurante l'infusione
Inibitori enzimatici
Gli inibitori delle MAO-B(monoamminossidasi), costituiti da L-deprenil o selegilina, aumentano l'effettodella dopamina, in quanto ne riducono ladegradazione, ed avrebbero un'azioneprotettiva sui neuroni dopaminergici
Gli inibitori delle COMT (catecol-O-metil-transferasi) sono costituiti dall'entacapone(Comtan) e dal tolcapone (Tasmar)
L'entacapone è un'inibitore ad azioneesclusivamente periferica, al di fuori delSNC, dove riduce la metabolizzazione dellalevodopa, determinando un aumento dei suoilivelli ematici, con conseguente maggiorbiodisponibilità a livello cerebrale
Va assunto contemporaneamente ad ognisomministrazione di levodopa
Riduce significativamente i periodi di bloccomotorio, e, pertanto, il suo utilizzo èraccomandato per il controllo dellefluttuazioni motorie tipiche della sindromeda trattamento a lungo termine con levodopa
• Il tolcapone ha dimostrato un'efficaciasuperiore all'entacapone, perché svolge lasua azione anche a livello centrale, ma èattualmente sospeso dal commercio per lasua tossicità epatica (sono stati segnalatiquattro casi di epatiti tossiche mortali)
Farmaci anticolinergici
Il razionale del loro utilizzo si basa suglieffetti competitivi a livello dello striato fradopamina ed acetilcolina
Essi riequilibrano l'effetto della riduzionedella dopamina bloccando i recettoricerebrali per l'acetilcolina
Hanno un effetto discreto sul tremore e larigidità ed un effetto minore sullabradicinesia
Possono migliorare l'eccessiva salivazione el'urgenza minzionale
Tra gli effetti collaterali vi sono secchezzadella bocca, annebbiamento visivo, disturbimentali (confusione e calo di memoria),difficoltà ad urinare e stitichezza
Sono controindicati nei portatori diglaucoma e di ipertrofia prostatica
Possono interferire con l'assorbimento dellalevodopa, riducendo la motilitàgastroenterica
AmantadinaL'amantadina ha un effetto anticolinergico, e
favorisce la liberazione di dopamina dai neuronipresinaptici (effetto dopaminoagonista indiretto)
L'effetto sulla sintomatologia parkinsoniana èmodesto, ma il farmaco ha una buona efficacia nelcontrollo delle discinesie caratteristiche dellasindrome da trattamento a lungo termine conlevodopa
Gli effetti collaterali sono costituiti da incubi,allucinazioni, confusione mentale, edemi agli artiinferiori
Complicanze motorie della terapia con levodopa
• Il trattamento cronico con levodopadetermina quasi inesorabilmente lacomparsa di fluttuazioni della rispostamotoria, caratterizzate da una progressivariduzione dell'effetto della singola dose dilevodopa, con un'alternanza di fasi dibuona motricità (fasi "on") e di fasi conspiccata bradicinesia o acinesia (fasi"off")
In base alla risposta motoria alla levodopa sidistinguono, pertanto, due categorie dipazienti parkinsoniani:
• Stabili, quando non si osservano evidentioscillazioni motorie nell'arco della giornata(è l'andamento tipico delle fasi iniziali dellaterapia con levodopa)
• Fluttuanti, quando i pazienti presentanofluttuazioni della risposta motoria allalevodopa
• Le fluttuazioni possono essere distinte inprevedibili (fenomeno "wearing-off"),strettamente dipendenti dallasomministrazione di levo-dopa, edimprevedibili (fenomeno "on-off"), senzarelazione con l'assunzione del farmaco
• Si conoscono due tipi principali di rispostafarmacologica alla levodopa: la loromodificazione ed il loro combinarsi nelcorso della progressione della malattiacondizionano la risposta stabile ofluttuante al trattamento col farmaco
• La risposta di breve durata è dovuta allasintesi di dopamina dalla levodopaesogena in cellule diverse da quelledopaminergiche della sostanza nera, qualigli interneuroni striatali
Gli interneuroni striatali non sono in gradodi immagazzinare la levodopa e rilasciarefisiologicamente il mediatore, come ineuroni dopaminergici della sostanza nera,ma lo rilasciano immediatamente
La risposta di breve durata consiste in unmiglioramento della sintomatologia, chedura minuti od ore dopo una singolasomministrazione di levodopa, e che simanifesta in fase con le concentrazioni delfarmaco
• La risposta di lunga durata è l'espressionedei fisiologici processi di sintesi,accumulo e rilascio di dopamina a livellodelle terminazioni nigro-striatali integre
Si manifesta dopo giorni o settimanedall'inizio della terapia, e richiede unaltrettanto lungo periodo di tempo (2 - 3settimane) prima di esaurirsi, se la terapiaviene interrotta, ed è cronologicamenteindipendente dai livelli plasmatici dilevodopa
La risposta di lunga durata si riduceprogressivamente con la progressione dellamalattia, a causa della perdita progressivadi neuroni dopaminergici nella sostanzanera
Lo sviluppo di fluttuazioni motorie di tipo"wearing-off" è legato al progressivo venirmeno della risposta di lunga durata, chenelle fasi iniziali di malattia mascheraquella di breve durata
Quando, con il progredire della malattia, siriduce la risposta di lunga durata, divieneevidente la risposta di breve durata adogni singola somministrazione di levodopa,ed il paziente diventa fluttuante
• La somministrazione discontinua dellalevodopa determina una stimolazionediscontinua dei recettori, diversa da quellafisiologica, causando modificazioni deirecettori stessi, con conseguente rispostainstabile al farmaco, responsabile difluttuazioni imprevedibili, descritte comefenomeno on-off
I periodi "on" si possono ulteriormentecomplicare per la presenza di movimentiinvolontari (discinesie), che possono mimareuna danza (movimenti coreici), ecoinvolgere il capo, il tronco e gli arti
Le discinesie possono manifestarsi quandol'attività del farmaco è al suo apice, evengono dette di picco-dose, oppure nelperiodo in cui il farmaco sta iniziando(discinesie di inizio dose) o finendo(discinesie di fine dose) il suo effetto, o inentrambi i casi (discinesie difasiche)
Movimenti involontari lenti (distonie) siverificano solitamente nei periodi di bloccomotorio, e scompaiono generalmente 30'dopo l'assunzione della levodopa
All'inizio della malattia solo dosi eccessive dilevodopa possono determinare discinesie,mentre l'utilizzo di dosi minori determina unbuon controllo della sintomatologia senzaquesto effetto collaterale
Con l'evolvere della malattia, la quantità dilevodopa in grado di provocare discinesie siavvicina sempre di più a quella necessaria perottenere la remissione della sintomatologia, esi può arrivare al momento in cui perottenere un effetto terapeutico si deveaccettare la comparsa di discinesie
E' pertanto necessario cercare di allontanareil più possibile nel tempo questecomplicanze, utilizzando precocemente idopaminoagonisti, e solo tardivamente lalevodopa
I dopaminoagonisti, avendo un'emivita piùlunga della levodopa, presentano ilvantaggio di stimolare i recettoridopaminergici in maniera più simile aquella fisiologica
I dopaminoagonisti non determinano laformazione di radicali liberi,particolarmente tossici per i neuroni dellasostanza nera già sofferenti, a differenzadella levodopa, che durante il suometabolismo li genera
I dopaminoagonisti hanno mostrato, alcontrario, proprietà antiossidanti
Dopo alcuni anni l'efficacia deidopaminoagonisti si riduce, e divienenecessario aggiungere levodopa allaterapia
I pazienti trattati inizialmente inmonoterapia con dopaminoagonistamostrano una ridotta incidenza didiscinesie e fluttuazioni motorie
Terapia chirurgicaLa terapia chirurgica è riservata a quei
pazienti che traggono scarso giovamentodalla terapia farmacologica, oppurepresentano effetti collaterali tali da doverconsiderare un trattamento alternativo
E' rappresentata dalla neurochirurgiastereotassica funzionale, in cui particolarinuclei cerebrali, individuati come bersagliodell'intervento, vengono raggiunti con l'aiutodi un sistema computerizzato
• Al metodo classico, consistente nel creareuna lesione nella regione scelta, si tende asostituire la stimolazione elettrica ad altafrequenza, che determina lo stesso effettodella lesione, tramite un'inattivazionefunzionale, ma ha il vantaggio dellareversibilità
Nel caso prevalgano l'acinesia e la rigidità,il bersaglio preferito è costituito dal nucleosubtalamico, la cui inattivazione riduce lastimolazione eccessiva del globo pallidointerno e della pars reticolaris della sostanzanera, che si ha nella malattia di Parkinson, ela conseguente inibizione dell'attivazionetonica della corteccia da parte del talamo
Se prevale il tremore si sceglie comebersaglio il nucleo ventrale intermedio deltalamo
Se prevalgono le discinesie indotte dallalevodopa, si sceglie il pallido interno
L'intervento di stimolazione è praticabile suentrambi gli emisferi, a differenza di quellodi lesione, che, se praticato bilateralmente,può determinare deficit neuropsicologicianche severi
I rischi intraoperatori sono legati a piccolisanguinamenti intracerebrali, che possonodeterminare deficit neurologici, solitamentenon gravi e transitori
I PARKINSONISMI
Il termine parkinsonismo, o sindromeextrapiramidale, o sindrome acinetica-ipertonica, comprende patologie concaratteristiche cliniche analoghe allamalattia di Parkinson
I parkinsonismi possono essere suddivisi indue gruppi: quelli sintomatici o secondari,di cui è riconoscibile una causa, e quelliprimitivi, di cui la causa rimane sconosciuta
Parkinsonismi primitiviAtrofia multisistemica
Comprende un gruppo di malattie in cui lealterazioni cerebrali sono più estese chenella malattia di Parkinson; hanno un decorsomeno benigno, e hanno in comune lapresenza di inclusioni citoplasmatichegliali, contenenti alfa sinucleina, mentre sonoassenti i corpi di Lewy
In una forma, detta atrofia olivo-ponto-cerebellare, sono interessati il cervelletto, ilponte e le olive bulbari
E' caratterizzata da disartria, tremoreintenzionale, disturbi dell'andatura, contendenza ad allargare la base d'appoggio,disturbi dell'equilibrio, con rischio dicadute, mentre non vi è bradicinesia origidità
La risposta alla terapia è variabile, spessobuona solo nel primo periodo di malattia
Spesso si associano disturbi autonomici,quali ipotensione ortostatica e disturbivescicali
Quando i disturbi autonomici sonopredominanti sui disturbi del movimentosi parla di malattia di Shy-Drager
La forma definita degenerazione striato-nigrica provoca rigidità e bradicinesia,associate a disturbi dell'equilibrio e delladeambulazione, mentre il tremore è assente
Le alterazioni sono presenti a livello dellostriato, e non della sostanza nera, per cui ilpaziente non risponde alla terapia conlevodopa
Paralisi sopranucleare progressiva
E' caratterizzata da paralisi dei movimentioculari, in particolare nella direzioneverticale, disartria, disfagia, rigiditàprevalente al collo e al tronco, che vengonomantenuti in estensione, grave e precocecompromissione dei riflessi posturali, checomporta frequenti cadute, soprattuttoall'indietro
Si può associare deterioramento mentale
Sono presenti placche neurofibrillari, similia quelle della malattia di Alzheimer,contenenti proteina tau (che ha la funzionedi assemblare la tubulina in microtubuli, e distabilizzare i microtubuli nella strutturaportante del citoscheletro) con fosforilazioneanomala, che interessano la sostanza nera, inuclei oculomotori, lo striato, il ponte, ilbulbo, il nucleo dentato, il nucleosubtalamico
La risposta alla levodopa è generalmentescarsa, tranne che nelle fasi iniziali
Degenerazione corticobasaleE' caratterizzata da rigidità, associata a
bradicinesia, nettamente prevalenti da un latoTalvolta l'arto superiore interessato assume
posture, o compie movimenti di cui il pazientenon è consapevole (fenomeno della "manoaliena"), o presenta scatti muscolari improvvisi(mioclonie)
Si verificano disturbi delle funzioni corticali: ilpaziente non riesce ad eseguire gesti semplici,o non sa riconoscere oggetti al tatto
E' presente una degenerazione asimmetricadella corteccia frontoparietale,controlaterale al lato clinico colpito, ed èsempre interessata la sostanza nera
Sono presenti placche neurofibrillaricontenenti proteina tau iperfosforilata
Malattia a corpi di Lewy diffusi
E' una sindrome parkinsoniana rigido-acinetica, associata fin dalle prime fasi dimalattia a deterioramento intellettivo,confusione mentale ed allucinazioni, edepisodi di breve sospensione dello stato dicoscienza
E' caratterizzata dalla presenza di corpi diLewy nella corteccia cerebrale
Le alterazioni cognitive sono tipicamentefluttuanti, per cui il paziente può essere ingrado di sostenere una conversazione ungiorno, e mostrarsi confuso, disorientato edincapace di comunicare il giorno successivo
La terapia dopaminergica è poco efficace
Parkinsonismi secondariParkinsonismo da farmaci
Numerosi farmaci possono indurre opeggiorare una sindrome parkinsoniana,bloccando i recettori cerebrali per ladopamina, o svuotando rapidamente tutte leriserve di dopamina
E' caratteristica la simmetria dei sintomi, laridotta risposta alla levodopa, la parzialereversibilità del quadro clinico allasospensione dei farmaci
• Soprattutto alla sospensione dei farmaciimputati si possono associare sintomi di tipoipercinetico, come movimenti involontaridella bocca, della lingua e dei muscoli delvolto, definiti discinesie tardive
Parkinsonismo da neurotossine
Può essere provocato dall'esposizione, ingenere cronica, ma anche acuta, a fattoritossici esogeni, presenti in ambientelavorativo industriale o agricolo
Numerose tossine interferiscono con ilsistema dopaminergico cerebrale: manganese,disolfuro di carbonio, monossido di carbonio,acido cianidrico, mercurio, metanolo, MPTP,paraquat, esano, solventi clorurati, rotenone
Parkinsonismo post-traumatico
E' una forma piuttosto rara, legata a lesionimicroscopiche cerebrali conseguenti atraumi cranici singoli e violenti, o di minoreintensità, ma ripetuti, come nel pugilato
Sono presenti anche segni di lesioni in altrezone cerebrali, e spesso deterioramentomentale
La risposta alla terapia è scarsa
Parkinsonismo da idrocefalo
E' caratterizzato da marcia difficoltosa abase allargata, instabilità posturale,deterioramento mentale, incontinenzaurinaria
E' provocato da un accumulo di liquor, chenon riuscendo a defluire normalmente,comprime il tessuto nervoso circostante
Il trattamento consiste nel posizionamento diuna valvola di deflusso
Parkinsonismo post-encefalitico
Fu la conseguenza dell'epidemia di encefaliteletargica
Parkinsonismo associato ad altre malattie neurologiche
primitive
• Molte malattie neurologiche di varia natura(tumori, ascessi, infarti cerebrali,malformazioni vascolari, ematomiintracranici) possono presentare in certe fasidel loro decorso, accanto alla propriasintomatologia tipica, alcuni segni diparkinsonismo
Parkinsonismo dismetabolico
• La calcificazione dei gangli della base puòessere la conseguenza di un'alterataregolazione del metabolismo del calcio,determinata da una disfunzione delleghiandole paratiroidi
COREA DI HUNTINGTON
• E’ una malattia degenerativa ereditaria, adecorso cronico progressivo, caratterizzatada movimenti di tipo coreico, turbepsichiche e deterioramento cognitivo
Eziopatogenesi
La malattia è causata da una mutazione di ungene del cromosoma 4, che consiste inun’espansione della ripetizionetrinucleotidica CAG
I soggetti normali hanno tra le 11 e le 34ripetizioni, mentre quelli affetti presentanotra le 37 e le 86 ripetizioni
Le cellule che vanno selettivamente incontroa degenerazione sono i neuroni dellacorteccia prefrontale, ed i neuronigabaergici dello striato, che proiettano alglobo pallido esterno (via indiretta)
La degenerazione delle cellule corticalidetermina i disturbi psichichi e cognitivi
La degenerazione delle cellule gabaergichedello striato, che proiettano al globo pallidoesterno, determina una diminuzionedell’inibizione gabaergica sul globo pallidoesterno
La risultante iperattivazione del globopallido esterno provoca un’eccessivainibizione gabaergica del nucleosubtalamico
La conseguente riduzione dell’azioneeccitatoria glutamatergica esercitata dalnucleo subtalamico sul globo pallidointerno e sulla pars reticularis dellasostanza nera, determina una riduzionedell’inibizione gabaergica del globo pallidointerno e della pars reticularis dellasostanza nera sui nuclei talamiciproiettanti alla corteccia motoria
L’aumento delle proiezioni talamiche allacorteccia motoria determina le ipercinesie
La trasmissione del gene è autosomicadominante a penetranza completa
La prevalenza è di circa 10 casi per 100000abitanti
Quadro clinico
La malattia esordisce fra i 30 ed i 50 anni,ma nel 10 % dei casi può manifestarsi primadei 20 (variante di Westphal), o dopo i 50anni (forma tardiva)
La forma classica è caratterizzata damovimenti involontari di tipo coreico, cuisi associano turbe psichiche, e gradualedeterioramento delle funzioni cognitive, finoalla demenza
La variante di Westphal è caratterizzata daun’ipertono di tipo extrapiramidale, cui siassocia deterioramento cognitivo
La forma tardiva si differenzia per laminore compromissione cognitiva
I movimenti involontari compaionoinizialmente a livello delle dita e del volto, etendono ad estendersi poi all’interamuscolatura, rendendo difficoltosa ladeambulazione, il mantenimento dellastazione eretta, la deglutizione e larespirazione
La morte avviene generalmente dopo 15 –20 anni dall’esordio della sintomatologia,per complicanze polmonari
Diagnosi
La TAC evidenzia un’atrofia della testa delnucleo caudato
E’ possibile, attraverso l’analisi delletriplette CAG, diagnosticare la malattia infase presintomatica
La presenza di un numero di triplettesuperiore a 40 è indicativa per la diagnosi,mentre valori tra 30 e 40 rendono ladiagnosi dubbia, e con valori al di sottodelle 30 ripetizioni la diagnosi èimprobabile
Un numero di ripetizioni superiore a 55 siassocia ad un esordio precoce della malattia
Terapia
Non è disponibile alcuna terapia in grado diarrestare la progressione della malattia
La terapia sintomatica mira a controllare imovimenti involontari mediante antagonistirecettoriali della dopamina (neurolettici)