Post on 18-Feb-2019
La patologia Psoriasica: Farmaci Biologici come Strategia
Terapeutica
Francesca Prignano
Dermatologia II e Fisioterapia Dermatologica, Azienda Sanitaria Firenze,
Sezione Dermatologia Clinica Preventiva ed Oncologica
Dipartimento Chirurgica e Medicina Traslazionale
Università degli Studi di Firenze
� E’ una patologia infiammatoria cronica, la cui forma piùcomune è quella a placche o volgare (75-80% dei casi).
� Colpisce circa il 3,8% della popolazione mondiale.
� Il 20-30% degli affetti ha anche un coinvolgimento articolare, soffre cioè anche di artrite psoriasica.
Nestle FO, et al. N Engl J Med. 2009;361(5):496-509 Gelfand JM, et al.. Arch. Dermatol. 2007 143:1493–1499
Alta Morbilità:
Al pari di malattie Cardiovascolari,Diabete, Disturbi Psichiatrici
Comorbidità:
Malattie cardiovascolariDiabete IIMalattia di ChronObesitàDislipidemiaDisturbi Psichiatrici….
Riduzione Vita di circa 3,5 anni per gli uomini e 4,4 per le donne affette da Psoriasi.
Psoriasi: Classificazione
Tipo I
≈ 65%HLA-Cw0602< 30 anniFamiliaritàAngina streptococcicaGuttata
Tipo II
≈ 35%> 40 anniNo FamiliaritàNo infezionePlaccheUnghie e articolazioni
• Volgare (a placche)• Guttata• Pustolosa• Inversa• Eritrodermica
• Artropatica±
� Terapia BiologicaTerapia BiologicaTerapia BiologicaTerapia Biologica
� Terapia SistemicaTerapia SistemicaTerapia SistemicaTerapia Sistemica
� Ciclosporina A
� Metotrexato
� Retinoidi
� Acido Fumarico
� FototerapiaFototerapiaFototerapiaFototerapia
� UVB, PUVA
� Terapia TopicaTerapia TopicaTerapia TopicaTerapia Topica
� Analoghi Vitamina D
� Steroidi
� Steroidi + Analoghi Vit D
� Tazarotene
Lieve
Moderata
Severa
PASI: EstensioneEritemaInfiltrazioneDesquamazione
BSA: Estensione
DLQI: Qualità della Vita
BSAPASI
DLQI
≤ 10BSAPASI
DLQI
> 10
≤ 10
Psoriasi Lieve
Psoriasi Moderata-Severa
> 10
Psoriasi & Biologici
Indicati nel trattamento di pazienti affetti da Psoriasi moderata-severa che non hanno risposto o per i quali sono controindicati o che sono risultati intolleranti ai trattamenti “sistemici tradizionali” (fototerapia, ciclosporina, metotresxato, retinoidi orali).
I farmaci biologici sono dispensati dai centri dermatologici autorizzati.
Sivamani RK, Goodarzi H, Garcia MS, Raychaudhuri SP, Wehrli LN, Ono Y, Maverakis E. Clin Rev Allergy Immunol. 2012
� Lega TNF-a solubile e di membrana con elevata affinità (Ka = 1010 M-1)e specificità
� Induce l’ apoptosi di LT attivati e di macrofagi� Complessi altamente stabili� Marcata induzione di apoptosi� Emivita: 9.5 giorni� Infusione e.v. lenta, 5 mg/Kg 0, 2, 6 sett., poi ogni 8 sett
INFLIXIMAB
Il primo anticorpo monoclonale terapeutico usato ne l 1998 per il trattamento di malattie infiammatorie (morbo di Crohn)
Anticorpo monoclonale anti-TNF-a
chimerico umano-murino di classe IgG1 (149 KDa)
Approvato per Pso e PsA dal 2006
INFLIXIMABRisposta Clinica: 1-2 settimane
Efficacia: ≥ 80% raggiunge PASI 75
Prignano F et al J Eur Acad Dermatol Venereol. 2011; 25(5):549-553.
� Lega e neutralizza sia TNF-a che TNF-b (linfotossina) solubili e di membrana
� Affinità di legame con TNF-a: moderata-alta (Ka = 1010 M-1)� Il legame è reversibile, il TNF dissociato rimane bioattivo� Emivita: 3-5,5 giorni� Somministrazione: via sottocutanea 25 x 2/w - 50 mg x 1-2/w� Indicazione pediatrica (> 8 anni): 0.8 mg/kg� In monoterapia o in associazione con Metotrexato (PsA), Acitretina e
UVB/bs
ETANERCEPT
Proteina di fusione: dimero della porzione extracellulare del recettore p75 per il TNFa associato al frammento Fc di una IgG1 umana (150 KDa)
Approvato per Pso e PsA dal 2004
Risposta Clinica: 6-12 settimane (max 34 settimane)
Efficacia: 34% (25x2), 38% (50x1), 49% (50x2) raggiunge PASI 75
ETANERCEPT
Donetti E, Gualerzi A, Ricceri F, Pescitelli L, Bedoni M, Prignano F. Exp Dermatol. 2012; 21(7):549-551.
� Alta affinità e selettività per il TNF-α (no TNF-β)
�Lega e neutralizza sia il TNF solubile che di membrana
� Emivita: 10-20 giorni
�Somministrazione per via s.c.: carico di 80 mg al tempo 0, 40 mg alla settimana 1, poi 40 mg ogni 2 settimane
ADALIMUMAB
Anticorpo monoclonale anti-TNF-a umano (148 KDa)
Approvato per Pso e PsA nel 2007
� Lega con alta affinità la subunità p40 di IL 12 e IL 23� Impedisce il legame di IL12/23 al loro recettore (IL-12Rβ1) sulla
membrana delle cell. del sistema immunitario� Previene l’attivazione e la differenziazione dei LTCD4+ IL12/23-mediata� Emivita: 21,6 giorni� Somministrazione per via s.c. 45 mg a tempo 0 , dopo 4 settimane e
poi ogni 12 settimane
USTEKINUMABAnticorpo monoclonale umano IgG1k
anti IL12/23
Approvato per Pso nel 2009
GOLIMUMAB
Anticorpo monoclonale anti-TNF-a umano (148 KDa)
Approvato per PsA nel 2009
Somminisatrzione per via s.c.50 mg ogni 4 settimane (± metotrexato)
Utilizzo di Golimumab 50/100 mg per 2 anni in pazienti con PsA ha dimostrato una importante efficacia clinica e radiografica
L’aumento della dose dà solo vantaggi limitati
Sicurezza simile agli altri anti-TNF-α
Kavanaugh A et al. Ann Rheum Dis. 2012
Boyce EG et al.Clin Ther. 2010;32(10):1681-703
1.1. Caratteristiche di malattia (Pso vs. PsA)Caratteristiche di malattia (Pso vs. PsA)
2.2. Caratteristiche del pazienteCaratteristiche del paziente
� Stato di salute generale
� Comorbidità
� Precedenti trattamenti eseguiti
� Compliance al trattamento
� Peso corporeo
� Le terapie biologiche mirate rappresentano una valida ed efficace alternativa terapeutica per la psoriasi;
� La scelta del biologico da utilizzare deve essere valutata da caso a caso in funzione delle caratteristiche del paziente;
� Nel valutare la terapia di ogni singolo paziente èfondamentale tenere in considerazione le comorbidità.
� Solo aumentando la compliance del paziente al trattamento dermatologico si può sperare di gestire correttamente la psoriasi.
PSORIASI, BIOLOGICI ed EPATITI
Prignano F et al. Br J Dermatol. 2011;164:645-647.
Trattamenti biologici a breve termine opzione terapeutica sicuraanche nei pazienti psoriasici con Epatiti Virali.
Prignano F et al. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2012;26(11):1444-1448.
Prignano F et al. J Am Acad Dermatol. 2010;63(4):e84-87.
Efalizumab = 12 pazienti
Etanercept = 4 pazienti
Infliximab = 3 pazienti
Adalimumab = 1 paziente
Ustekinumab = 0 pazienti
ANTI TNF-α, PSORIASI e MGUS
SOSTITUZIONE TERAPEUTICA
Eterogenicità genetica/clinica della malattia
Polimorfismo genetico metabolismo/target del farmaco
Formazione anticorpi anti farmaco
Infliximab = 28% Adalimumab = 8%Etanercept = 7%, Ustekinumab = 5%
Leman J, Burden AD. Br J Dermatol. 2012;167 Suppl 3:12-20
, IL-12/23
, IL-12/23
Biologico di Altra Classe(Ab monoclonali / proteine fusione ?)
Biologico di Stessa Classe
Leman J, Burden AD. Br J Dermatol. 2012;167 Suppl 3:12-20
Thalayasingam N, Isaacs JD. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2011;25(4):549-567.
SWITCHING
> 300 casi (sottostimato)
F>M
40 anni
No storia personale/familiare di psoriasi
Psoriasi Palmo Plantare, Psoriasi Volgare
Morbo di Crohn ≥ Artrite Reumatoide > Spondilite Anchilosante
Infliximab > Adalimumab ≥ Etanercept
Shmidt E et al..J Am Acad Dermatol. 2012;67(5):e179-85.
PSORIASI da ANTI-TNF-α
Joyau C et al. Clin Exp Rheumatol. 2012;30(5):700-706
PSORIASI da ANTI-TNF-αPrecursori Cellule Dendritiche Plasmacitoidi
< 5% - Terapie topiche, fototerapia. - Mtx
> 5% - Terapie topiche, fototerapia.-Mtx, ciclosporina, Acitretina- Sospensione biologico
Interferon-α tipo 1
TNF-α
Cellula T Patogenetica
Collamer AN et al. Arthritis Rheum. 2008;59: 996–1001
Gudjonsson JE, Johnston A, Ellis CN. J Am Acad Dermatol. 2012; 67(1):139-147
Biologici all’Orizzonte
Conclusioni:i Biologici nella Psoriasi
• Efficaci (ma non in tutti i pazienti).
• La sicurezza a lungo termine deve ancora essere testata (rischio per tumori/linfomi)
• Necessità di integrare gli attuali standard di trattamento e di efficacia clinica
• Necessità di trial clinici controllati vs. altri farmaci attualmente in uso, con tempi di trattamento realistici, misure di outcome adeguate e tipologia di pazienti più aderente alla realtàclinica.
Prignano F et al. Dermatol Ther. 2008;21 S 2:S25-29