9° Meeting Nazionale

“Cardio Lucca 2013. Il Gran Tour della Cardiologia”

Lucca, 30 novembre 2013

Infarto miocardico acuto: nuove

evidenze nella terapia antitrombotica

Gianni CasellaCardiologia, Ospedale Maggiore

Bologna

Falati S, et al. Nat Med 2002; 8: 1175-1180

La trombosi arteriosa in

vivo coinvolge la

produzione di tissue

factor, l’aggregazione

piastrinica e la

formazione di fibrina

Imaging real-time in vivo della formazione di un trombo arterioso in un’arteria di topo danneggiata con il laser

La terapia antitrombotica

dell’infarto miocardico ST elevato

AnticoagulantiUFHLMWH

BivalirudinaFondaparinux

Fibrinolitici

…NOACs

AnticoagulantiUFHLMWH

BivalirudinaFondaparinux

Fibrinolitici

…NOACs

AntiaggregantiAspirinaClopidogrel

TicagrelorPrasugrel

Inibitori 2b/3a

…Cangrelor

AntiaggregantiAspirinaClopidogrel

TicagrelorPrasugrel

Inibitori 2b/3a

…Cangrelor

Frequente “sovrapposizione” dei trattamenti

antitrombotici nello STEMI

Pre-H Emo UTIC Dimissione

Aspirina

Prasugrel o Ticagrelor

Bivalirudina

PCI Primaria

(Trombolisi)

Primo

Contatto

Medico

<120 min(<30 min se TBL)

tempo

Ricanalizzazione farmacologica

Ricanalizzazione farmacologica

Prevenzione trombosi “hardware”,

embolizzazione distale,

no-reflow,

Prevenzione trombosi “hardware”,

embolizzazione distale,

no-reflow,

Prevenzione riocclusione, recidive

ischemiche e/o trombotiche

Prevenzione riocclusione, recidive

ischemiche e/o trombotiche

La terapia antitrombotica nello STEMI

Gli obiettivi principali

0

20

40

60

80

100

1 3 6 12 24Ore

% r

idu

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mo

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Il momento migliore“The Golden Hours”

Relazione salvataggio del miocardio e riduzione eventi

Gersh BJ, et al. JAMA 2005; 293:979-986

Più anticipo la riperfusione, maggiori i benefici

Più anticipo la riperfusione, maggiori i benefici

Il tempo è muscolo

STEMI = patologia tempo-dipendente

% p

azi

en

ti

Relative risk in TNK group, 0.86; 95% CI, 0.68-1.09; P=0.21

Trombolisi pre-H vs PCI primariaStudio STREAM

Obiettivo primario composito di morte, shock,

scompenso e reinfarto a 30 giorni

Armstrong PW, et al. N Engl J Med 2013; 368: 1379-1387

1892 pazienti con STEMI <3 ore

Randomizzazione:

PCI primaria vs TNK e centralizzazione

per ev. rivascolarizzazione (rescue o

elettiva)

Durante il periodo di studio è stata dimezzata la dose del trombolitico nei pazienti di età

≥75 anni dopo il rilievo di un incremento del rischio di emorragie intracraniche.

% p

azi

en

ti

Relative risk in TNK group, 0.86; 95% CI, 0.68-1.09; P=0.21

Trombolisi pre-H vs PCI primariaStudio STREAM

Armstrong PW, et al. N Engl J Med 2013; 368: 1379-1387

Nella popolazione globale,

l’incidenza di emorragie

intracraniche è stata superiore

nei pazienti trattati con

fibrinolisi.

Queste differenze scompaiono

dopo l’emendamento che

dimezza la dose del trombolitico

nei pazienti con età maggiore o

uguale a 75 anni.

Curve di sopravvivenza

Steg PG, et al. N Engl J Med 2013.

DOI: 10.1056/NEJMoa1311096

La terapia antitrombotica nello STEMI

Trattamento pre-H con bivalirudina

2218 pz con STEMI <12 ore trasportati per PCI primaria

UFH/LMWH (+ 70% 2b/3a) vs Bivalirudina (+11,5% 2b/3a)

Popolazione contemporanea

Trattamento pre-ospedaliero

50% accesso radiale

50% nuovi P2Y12

55% DES

32% trombectomia

Steg PG, et al. N Engl J Med 2013. DOI: 10.1056/NEJMoa1311096

Riduzione del rischio emorragico più

evidente con la definizione dello studio,

ma persistente anche con le diverse

classificazioni

La terapia antitrombotica nello STEMI

Trattamento pre-H con bivalirudina

Nessuna differenza nel flusso TIMI pre-procedurale tra bivalirudina e controllo

Il trattamento anticoagulante è iniziato

circa 50 minuti prima dell’angiografia

Ellis S, et al. N Engl J Med 2008; 358: 2205-2217

Proporzione di pazienti con End Point Composito

Facilitazione della PCI nello STEMI

Studio FINESSE e On-TIME 2

2452 pz con STEMI trattati con PCI primaria

Mediana sintomi – riperfusione: 4,3 ore

Studio FINESSE

Van’t Hof AWJ, et al. Lancet 2008; 372: 537-546

ST resolution dopo PCI

936 pz con STEMI e trattamento pre-H

con Tirofiban HB vs placebo

Media sintomi – riperfusione: 167 min

Studio On-TIME 2

Facilitazione della PCI nello STEMI

Studio FINESSE-Angio

Prati F, et al. J Am Coll Cardiol Intv 2010; 3: 1284-1291

637 pz arruolati nello studio FINESSE

Pre-trattamento con abciximab o con la combinazione con reteplase aumenta la pervietà IRA, ma senza effetti sulle variabili post-procedurali o sul microcircolo

Rapidità d’azione dei nuovi antagonisti del recettore P2Y12

Prasugrel vs Clopidogrel Ticagrelor vs Clopidogrel

Gurbel PA, et al.

Circulation 2009; 120, 2577-2585

Brandt JT, et al.

Am Heart J 2007; 153, e9-16

Clopidogrel pre-ospedaliero nello STEMI

Studio CIPAMI

Zeymer U, et al. Clin Res Cardiol 2012; 101: 305-312

Intervallo carico clopidogrel –

PCI primaria: 47 minuti

Intervallo carico clopidogrel –

PCI primaria: 47 minuti

ATLANTIC Trial

Pre-hospital vs in-hospital ticagrelor

Montalescot G, et al. Am Heart J 2013; 165: 515–522

STEMI planned for PCI (N=1770), symptoms of acute MI

>30 minutes but <6 hours

STEMI planned for PCI (N=1770), symptoms of acute MI

>30 minutes but <6 hours

Randomisation 1:1, double-blindRandomisation 1:1, double-blind

Pre-hospitalTicagrelor

180 mg loading dose

Ticagrelor

180 mg loading dose

Placebo

loading dose

Placebo

loading dose

PlaceboPlacebo

Ticagrelor

180 mg loading dose

Ticagrelor

180 mg loading doseIn-hospital

PRIMARY OBJECTIVES

•TIMI flow Grade 3 of MI culprit vessel at initial angiography

•≥70% ST-segment elevation resolution pre-PCI

PRIMARY OBJECTIVES

•TIMI flow Grade 3 of MI culprit vessel at initial angiography

•≥70% ST-segment elevation resolution pre-PCI

Ticagrelor 90 mg BID maintenance for 30 daysTicagrelor 90 mg BID maintenance for 30 days

PCI Primaria

(Trombolisi)

Primo

Contatto

Medico

<120 min(<30 min se TBL)

tempo

Ricanalizzazione farmacologica

Ricanalizzazione farmacologica

Prevenzione trombosi “hardware”,

embolizzazione distale,

no-reflow,

Prevenzione trombosi “hardware”,

embolizzazione distale,

no-reflow,

Prevenzione riocclusione, recidive

ischemiche e/o trombotiche

Prevenzione riocclusione, recidive

ischemiche e/o trombotiche

La terapia antitrombotica nello STEMI

Gli obiettivi principali

Bivalirudina vs UFH nello STEMI

Network metanalisi

Kinnaird T, et al. J Blood Med 2013; 4: 129-140

Network trials�

8 RCT’s (8807 pazienti) - Uno studio (HORIZON-AMI) ha confrontato

bivalirudina con UFH + inibitori 2b/3a

Kinnaird T, et al.

J Blood Med 2013; 4: 129-140

Bivalirudina vs UFH nello STEMI

Network metanalisi

Stone GW, et al. N Engl J Med 2008; 358: 2218-2230

Bivalirudina nello STEMI

Studio HORIZON-AMI

3602 pz con STEMI <12 ore trattati con PCI primaria

UFH+2b/3a vs Bivalirudina

Bivalirudina nelle SCA

Bivalirudina nello STEMI ad alto rischio

Parodi G, et al. per lo studio HORIZON-AMI. J Am Coll Cardiol Intv 2010; 3: 796-802

Mortalità ad 1 anno suddivisa per CADILLAC risk score(basso, medio e alto rischio)

CADILLAC Risk Score:

FE<40%, ClCr<60 ml/min, Killip 2-3, flusso TIMI post-PCI <3, età>65, anemia, 3VD

Bivalirudina nelle SCATrombosi di stent nell’HORIZON-AMI

e nell’Euromax

HORIZON-AMI Trial

Intervallo mediano alla

trombosi acuta di stent è

stato di 3,3 ore dalla PCI nei

pazienti trattati con

bivalirudina

EUROMAX Trial

Intervallo mediano alla

trombosi acuta di stent è stato

di 2,3 ore (IQR: 1,8-2,8) dalla

PCI nei pazienti trattati con

bivalirudina

Antipiastrinici orali nello STEMI

Biodisponibilità del Clopidogrel

Heestermans AACM, et al. Thromb Res 2008; 122:776-781

5 µmol/l ADP 20 µmol/l ADP

10 pz con STEMI trattati con PCI primaria vs 10 volontari sani

Valutazione biodisponibilità di dose carico di clopidogrel

Nello STEMI la biodisponibilità di una dose carico di clopidogrel è ridotta

Parodi G, et al. for the RAPID Trial. J Am Coll Cardiol 2013; 61: 1601-1606

50 pazienti con STEMI trattati con PCI primaria e bivalirudina, randomizzati a prasugrel

vs ticagrelor. VerifyNow PRU a 2,4,8 e 12 hr dopo carico

Antipiastrinici orali nello STEMI

Biodisponibilità dei nuovi P2Y12

Inibitori 2b/3a nella PCI primaria

On-TIME 2 Trial e AIDA STEMI

Van’t Hof AWJ, et al. On-TIME Trial

Lancet 2008;372:537-546

Thiele H, et al. AIDA STEMI Trial

Lancet 2012; 379: 923-931

2065 pazienti con STEMI <12 oreRandomizzati: abciximab ic vs ev

Obiettivo primario composito: morte totale, reinfarto e scompenso < 90 giorni

CHAMPION PHOENIX Trial

Cangrelor nei pazienti trattati con PCI

Bhatt D, et al. CHAMPION PHOENIX Trial N Engl J Med 2013; 368: 1303-1313

11145 pazienti trattati con PCI

urgente o elettiva (18% STEMI,

25% NSTEMI)

Randomizzati:

cangrelor vs 300-600 mg

clopidogrel

Obiettivo primario composito:

morte totale, infarto,

rivascolarizzazione guidata

da ischemia e trombosi di

stent a 48 ore dalla PCI

Trombosi stent

PCI Primaria

(Trombolisi)

Primo

Contatto

Medico

<120 min(<30 min se TBL)

tempo

Ricanalizzazione farmacologica

Ricanalizzazione farmacologica

Prevenzione trombosi “hardware”,

embolizzazione distale,

no-reflow,

Prevenzione trombosi “hardware”,

embolizzazione distale,

no-reflow,

Prevenzione riocclusione, recidive

ischemiche e/o trombotiche

Prevenzione riocclusione, recidive

ischemiche e/o trombotiche

La terapia antitrombotica nello STEMI

Gli obiettivi principali

Nuovi P2Y12 nello STEMI

Triton TIMI-38 e PLATO

Studio TRITON TIMI 38

3534 pz con STEMI <12 ore

(31% prasugrel o clopidogrel pre-PCI)

Montalescot G, et al. Lancet 2009; 373: 723-731

Obiettivo

primario

Trombosi di

StentEmorragie

Maggiori

TIMI

Obiettivo

secondario

Studio PLATO

7544 pz con STEMI<12 ore

(44% clopidogrel pre-PCI)

Steg PG, et al. Circulation 2010; 122: 2131-2141

Obiettivo

primario

Morte CV

InfartoStroke

Murphy SA, et al. for the TRITON-TIMI 38 Investigators.

Eur Heart J 2008; 29:2473-2479

Prasugrel

Nuovi P2Y12 nelle SCA

Riduzione eventi ricorrenti

Ticagrelor

Kohli P, et al. for the PLATO Investigators.

Circulation 2013; 127: 673-680

Durata DAPT dopo STEMI

6 mesi vs 24 mesi DAPT dopo Stent

Trombosi definita o

probabile stentEmorragie maggiori

2013 pz trattati con BMS o DES (33% STEMI)

Randomizzati a clopidogrel 6 vs 24 mesi

Valgimigli M, et al. for the PRODIGY Trial Circulation 2012;125:2015-2026

Mega JL, et al. N Engl J Med 2012; 366: 9-19

Nuovi anticoagulanti orali dopo SCA

Studio ATLAS ACS-2 TIMI 51

15526 pz dopo SCA

Rivaroxaban vs Terapia Standard

Emorragie maggiori TIMI

Popolazione totale: HR=3.96 (2.46-6.38)

Riva 2.5 BID: HR=3.46 (2.08-5.77)

Riva 5.0 BID: HR=4.47 (2.71-7.36)

Emorragie intracraniche

Riva 2.5 BID: HR 2.8 (1.0-7.9)

Riva 5.0 BID: HR 3.7 (1.4-10.1)

TIMI major bleedings

Terapia antitrombotica nello STEMI

Conclusioni

La trombosi è il meccanismo principale dello STEMI

Diversi antitrombotici con differenti meccanismi d’azione, in diverse combinazioni e momenti d’uso sono efficaci.

Gran parte dell’efficacia è legata alla riduzione del reinfarto, ma èpossibile anche una riduzione della mortalità

L’uso degli antitrombotici dovrebbe tener conto del razionale fisiopatologico e delle loro caratteristiche farmacocinetiche

Il bilancio tra efficacia e sicurezza è molto difficile, specie quando sono combinati antitrombotici diversi (anticoagulanti e antiaggreganti)