• Il Prof. Pitocco dichiara di aver ricevuto negli ultimi due anni compensi o finanziamenti dalle seguenti Aziende Farmaceutiche e/o Diagnostiche:

• Medtronic• Astrazeneca• MSD• RocheDichiara altresì il proprio impegno ad astenersi, nell’ambito dell’evento, dal nominare, in qualsivoglia modo o forma, aziende farmaceutiche e/o denominazione commerciale e di non fare pubblicità di qualsiasi tipo relativamente a specifici prodotti di interesse sanitario (farmaci, strumenti, dispositivi medico-chirurgici, ecc.).

Monitoraggio glicemico continuo: a chi

Prof. Dario PitoccoUniversità Cattolica del Sacro Cuore – Roma

Direttore UOSA Diabetologia – Policlinico Gemelli -Roma

Monitoraggio Glicemico Continuo (CGM)CGM è un sistema per la rilevazione dei livelli di glucosio nel fluido interstiziale.Esso consiste di 3 componenti:• Sensore sottocutaneo;• Unità elettronica per la trasmissione del segnale;• ricevitore/unità di archiviazione (pompa insulinica, ricevitore o smartphone).

Retrospettivo “holter-like”: i dati vengono visualizzati dopo che il paziente ha utilizzato il sensore.

Real-time : il paziente può leggere i dati rilevati dal sensore sul ricevitore o sulla pompa e modificare la terapia

CGM Impiantabile

Sensore Smart Transmitter Mobile App

90/180 giorni di uso continuativo Allarmi tramite vibrazione sulcorpo Nessun ricevitore aggiuntivo

Incisione Inserzione Copertura dell’incisione

Accuratezza del CGM/FGMPer l’utilizzo cui è destinato, l’accuratezza e la precisione del CGM sono delle caratteristiche di fondamentale importanza.

Nel corso degli anni sono stati sviluppati diversi indici per valutare l’accuratezza del CGM:

• MARD – Differenza media assoluta relativaMARD può essere diversa nei diversi contesti iperglicemico, euglicemico ed

ipoglicemico, quindi deve essere valutata in ciascuna delle situazioni.

• Parkes/Consensus Error Grid

Agenda

• Effetti sul compenso metabolico• Ipoglicemia• Condizioni particolari (diabete tipo 2, gravidanza, terapia

intensiva)

Agenda

• Effetti sul compenso metabolico• Ipoglicemia• Condizioni particolari (diabete tipo 2, gravidanza, terapia

intensiva)

JDRF-CGM : Study Design & Methods

0 – 6 Months

7 – 12 Months

Enrollment

Randomization

Personal CGM+ SMBG

“Usual Care”SMBG Only

ContinuePersonal CGM

StartPersonal CGM

Primary Outcome at 26 Weeks

52 Week Results

Study Results Reflect Outcomes After 6 Months

The JDRF CGM Study Group. N Engl J Med 2008;359:1464-76.

CGMS in T1DM: effect on HbA1cContinuous glucose monitoring and intensive treatment of type 1 diabetes

(JDRF, NEJM, 2008)

p< 0.001

Efficacia di CGM sul compenso metabolicoMetanalisi 6 RCT su soggetti con DMT1. Complessivamente 449 soggetti conCGM sono stati confrontati con 443 soggetti con SMBG

Pickup JC, BMJ 2011

La riduzione di HbA1c è proporzionale ai giorni/settimana di uso del sensore

Pickup JC, BMJ 2011

CGM in T1DM on MDI: The DIAMOND Study

158 soggetti con Diabete Mellito Tipo 1, in terapia con MDI.

• Età ≥25 anni• HbA1c 7.5-10.0%• Non utilizzo di CGM per 2 mesi prima dell’arruolamento.

Randomizzazione a CGM:SMBG=2:1.105 soggetti randomizzati a CGM (Dexcomm G4) e 53 soggetti randomizzati a SMBG.

Beck et al. JAMA, 2017

Maggiore riduzione dei livelli di HbA1c nel gruppo CGM

Beck et al. JAMA, 2017

Riduzione della variabilità glicemica nel gruppo CGM: minor tempo in ipo- ed iperglicemia.

Riduzione del numero di rilevazioni capillari/die a 24 settimane: 3.1/die per CGM vs 4.1/die per SMBG (p<0.001)

Beck et al. JAMA, 2017

CGM in T1DM on MDI: The GOLD Cross-over Study

RCT cross-over open-label della durata di 69 settimane, che ha coinvolto 161 soggetti con DMT1 in terapia MDI con livelli di HbA1c ≥7.5%

Outcome primario: variazione dei livelli di HbA1c a 26 e 69 settimane

Run-in6 settimane

Randomizzazione26 settimane

Wash-out17 settimane

Cross-over26 settimane

26 settimane 69 settimaneLind M et al, JAMA 2017

Maggiore riduzione dei livelli di HbA1c nel gruppo CGM

Lind M et al, JAMA 2017

Miglioramento degli outcomes secondari nel gruppo CGM

Lind M et al, JAMA 2017

Efficacia del CGM nella vita reale

Foster NC et al, Diabetes Care 2016

Sono stati analizzati i dati del database DMT1 Exchange.Sono stati inclusi 17.731 pazienti, con DMT1 diagnosticato da almeno 1 anno.

I pazienti sono stati inclusi nel gruppo CGM se utilizzavano sistemi dimonitoraggio in continuo nei 30 giorni precedenti la visita clinica.

HbA1c minore nei pazienti che utilizzano CGM

Foster NC et al, Diabetes Care 2016

The REPLACE-BG TrialObiettivo dello studio è quello di valutare se, in soggetti con DMT1, CGM in assenza di SMBG è sicuro ed efficace• Trial randomizzato di non inferiorità• Soggetti affetti da DMT1, di età >18 anni, HbA1c <9%• Randomizzazione 2:1 a CGM (Dexcom G4) vs CGM+SMBG• Outcome primario: time in range (70-180 mg/dL) a 26 settimane

All’arruolamento la percentuale di time in range è 63 ±13% in entrambi igruppi. A 26 weeks percentuale di time in range è del 65 ± 13% per il gruppoCGM e del 65 ± 11% nel gruppo CGM+SMBG (adjusted difference 0%; one-sided 95% CI 22%).

Agenda

• Effetti sul compenso metabolico• Ipoglicemia• Condizioni particolari (diabete tipo 2, gravidanza, terapia intensiva)

Incidenza di Ipoglicemia moderata : 1-2 eventi per pz/sett;Incidenza di Ipoglicemia severa: 0.1-1.5 eventi per pz/anno.

Gli episodi ipoglicemici ricorrenti portano all’instaurarsi dell’incapacità dipercepire le ipoglicemie, che aumenta di 3-6 volte il rischio di ipoglicemiesevere.

4-10% delle morti in giovani soggetti con DMT1 sono dovute ad episodiipoglicemici.

Ipoglicemia

van Beers CAJ et al, J of Diabetes Sci & Technol 2016

I primi studi sul CGM si sono concentrati prevalentemente sulla riduzione dell’HbA1c

van Beers CAJ et al, J of Diabetes Sci & Technol 2016

THE EFFECT OF CONTINUOUS GLUCOSE MONITORING IN WELL-CONTROLLED TYPE 1 DIABETES

0

5

10

15

20

25

30

35

a b c d

RT-CGMControl

P<0.001

P=0.007

P=0.005P=0.003

Perc

ent

CGM ed ipoglicemia• Studio randomizzato controllato• 120 bambini ed adulti, affetti da DMT1, con HbA1c <7.5%• Randomizzati a SBMG + blinded rCGM vs rtCGM

• Outcome primario dello studio: tempo trascorso in ipoglicemia (definita come glicemia <63 mg/dL) in un periodo di 26 settimane

Diabetes Care. 2011 Apr;34(4):795-800

Minor tempo trascorso in ipoglicemia nel gruppo con CGM

Riduzione dei livelli di HbA1c nel gruppo CGM

Battelino T et al, Diabetes Care 2011

IN CONTROL Trial• Studio randomizzato open-label cross-over• 52 pazienti con DMT1, di età compresa tra 18-75 anni, con

hypoglycemia unawareness (definita da Gold Score di almeno 4)• Randomizzati a CGM->SMBG e SMBG->CGM• Outcome primario dello studio: differenza media della % di tempo a

target (4-10 mmol/L)• Outcome secondario: eventi di ipoglicemia severa

Lancet Diabetes Endocrinol. 2016 Nov;4(11):893-902.

Lancet Diabetes Endocrinol. 2016 Nov;4(11):893-902.

Lancet Diabetes Endocrinol. 2016 Nov;4(11):893-902.

• Efficacia del rtCGM in pazienti affetto da DMT1 in terapia MDI• Studio randomizzato controllato open label della durata di 6 mesi.• Sono stati arruolati 149 soggetti con hypoglycemia

unawareness/episodio di ipoglicemia severa. Run-in di 28 giorni con una fase di follow-up 22-26 settimane.

• Outcome primario dello studio: episodi di ipoglicemia

Hypo-DE Study

Controlli Rt CGM

Effetto di CGM su soggetti con storia di Ipoglicemia Severa

Choudhary P et al., Diabetes Care 2013

Audit retrospettivo di 35 pazienti con DMT1 con ipoglicemie inavvertite edelevato rischio di ipoglicemia severa dopo 1 anno di CGM.

88% dei pazienti arruolati in terapia CSII, di cui 65% con sospensione per livellibassi di glucosio (LGS). I pazienti utilizzavano sistemi diversi di CGM.

L’utilizzo di CGM riduce gli episodi di ipoglicemia severa

Choudhary P. et al. Diabetes Care 2013

Nessun miglioramento per quanto concerne il ripristino della sensibilità alle ipoglicemie

SH: Ipoglicemia severa; LGS:Low-glucose suspend

CGM e la paura delle ipoglicemie in genitori di bambini con DMT1

• Studio randomizzato cross-over• 2 periodi, della durata di 3 mesi ciascuno, in cui 49 bambini di età

compresa tra i 2-12 anni, affetti da DMT1 da almeno un anno, sono stati randomizzati a CGM (Dexcom G5) o SMBG

• Outcome primario: punteggio della paura dell’ipoglicemia dei genitori valutato attraverso Hypoglycemia Fear Survey

Diabetes Care. 2018 Oct 30.

Diabetes Care. 2018 Oct 30.

I HART CGMStudio randomizzato prospettico per gruppi paralleli di 8 settimane con fase di estensione di 8 settimane.Sono stati arruolati 40 soggetti con DMT1 in terapia MDI con hypoglycemia unawareness/un episodio di ipoglicemia severa. Randomizzazione a FGM o CGM (Dexcom G5). Outcome primario dello studio:tempo trascorso in ipoglicemia, tempo trascorso in euglicemia, ipoglicemie severe.

Diabetes Technol Ther. 2018 Nov;20(11):751-757

Riduzione del tempo trascorso in ipoglicemia nelle prime 8 settimane (P = 0.0001).

Aumento del time in range è stato osservato nello switchda FGM a CGM (p=0.02). Tale aumento si mantiene anche nella fase di estensione.

Diabetes Technol Ther. 2018 Nov;20(11):751-757

Algoritmo per pazienti con ipoglicemia problematica

Choudhary P. et al. Diabetes Care 2015

Agenda

• Effetti sul compenso metabolico• Ipoglicemia• Condizioni particolari (diabete tipo 2, gravidanza, terapia

intensiva)

CGM e T2DM

100 pts con T2D non in basal-bolusRiduzione dell’HbA1c nel gruppo

CGM di 1.0, 1.2, 0.8 e 0.8 a12, 24, 38 e 52 settimane

Diabete Mellito Tipo 2 – Diamond Study Group• 158 soggetti con DMT2 in terapia insulinica MDI• Età >25 anni• HbA1c all’arruolamento 7.5-10%• Randomizzazione a CGM (Dexcom G4 Platinum) vs SMBG (Contour Next

Ascensia)• Outcome primario: variazione di HbA1c dopo 24 settimane

Diamond Study Group – T2DM

Riduzione media dei livelli di HbA1c significativamente maggiore nel gruppo randomizzato a rtCGM dopo 12 settimane (-1.0 vs -0.6) e dopo 24 settimane (-0.8 vs -0.5)

Diabete Mellito Tipo 2• Metanalisi del 2013 di 4 studi condotti su pazienti con DMT2 (3 dei quali

aventi come outcome primario la variazione dei livelli di HbA1c). In tutti gli studi sono stati utilizzati sistemi di rtCGM (Dexcom Seven, GlucoDay, Guardian RT)

CGM in gravidanza

• Trial Randomizzato controllato, open-label• 215 Donne entro la 13esima settimana gestazionale + 6 giorni e 110

donne in programmazione di gravidanza (doppio trial).• Randomizzazione a CGM+SMBG vs SMBG, stratificata per HbA1c e

terapia (MDI/CSII)• Endpoint primario: variazione di HbA1c a 34 settimane di gestazione

per le donne in gravidanza/variazione di HbA1c dopo 4 settimane o concepimento per le donne in programmazione

• Endpoint secondari: outcome ostetrici e neonatali

Lancet. 2017 Nov 25;390(10110):2347-2359

CGM in gravidanza

Piccola riduzionesignificativa dei livellidi HbA1c nelle donnein gravidanza conCGM (riduzione media-0·19%; 95% CI -0·34to -0·03; p=0·0207).

Lancet. 2017 Nov 25;390(10110):2347-2359

• Le donne con CGM trascorrono maggior tempo a target (68% vs 61%; p=0·0034)e minor tempo in iperglicemia (27% vs 32%; p=0·0279).

• Minor incidenza di feti LGA nel gruppo CGM (odds ratio 0·51, 95% CI 0·28 to0·90; p=0·0210), minore incidenza di ipoglicemie neonati (0·45; 0·22 to 0·89;p=0·0250).

CGM in gravidanza

CGM e Diabete Gestazionale (GDM)• Scopo dello studio è di valutare in donne affette da diabete

gestazione (GDM) gli effetti del CGM in termini di outcome materni e fetali.

• Sono state arruolate 106 donne con GDM (secondo i criteri ADA)tra la 24-26esima settimana di gestazione, randomizzate a CGM (48-72 ore a settimana) o SMBG.

• Sono stati valutati:• outcome neonatali: taglio cesareo, peso alla nascita (macrosoma

se peso >4kg o LGA se peso >99°pc) ed Apgar score a 5 min, ipoglicemia neonatale (glicemia <45 mg/dL)

• outcome materni: aumento ponderale

Non sono state osservate differenze in termini di outcome neonatali.La percentuale di donne con aumento ponderale eccessivo è del 33% nel gruppo GDMe del 56% nel gruppo SMBG (p<0.03): in particolare nelle donne che iniziavano CGMprecocemente tale incremento ponderale è ancora inferiore(p<0.017),indipendentemente dal BMI pregravidico.

In-patient setting

Diabetes Care. 2010;33(3):467-472

• 124 pazienti in ventilazione meccanica randomizzati a • Real-time CGM (n.63)• controllo da sangue arterioso ma con blinded-CGM (n. 61)

• Endpoint primario: tempo trascorso con glicemia <110 mg/dL• Endpoint secondari: livello di glicemia media e frequenza di ipoglicemie

severe (<40 mg/dL)

Diabetes Care. 2010;33(3):467-472

Nessuna differenza significativa per end-point primario. Nessuna differenza significativa per il livello medio di glicemia. Significativa

riduzione degli eventi ipoglicemici nel gruppo Real time CGM.

• 144 pazienti in ICU con una degenza minima di 72 ore e con almeno 2 glicemie >10 mmol/mol randomizzati a rtCGM vs standard-of-care

• Outcome primario dello studio: % di time in range (8-10 mmol/mol)

In-patient setting

Medicine (Baltimore). 2018 Sep;97(36):e12138

• Maggior % di time in rangenel gruppo CGM e miglioramento degli indici di variabilità glicemia.

• Non sono state osservate differenze significative per le ipoglicemie, sebbene la durata degli episodi di ipoglicemia fosse più breve nel gruppo CGM

Medicine (Baltimore). 2018 Sep;97(36):e12138

CGM: Per chi?Continuous glucose monitoring actually provides utility in a wide range of patients with type 1 DM, including:• patients regularly and frequently performing SMBG; • those who have frequent hypoglycemia episodes with hypoglycemia unawareness;• those with clinically significant glycemic variability;• those with A1c levels above goal;• those whose SMBG values do not match their corresponding A1C values;• those who are participating in sports or high risk occupations and need to avoid

hypoglycemia• frequent nocturnal hypoglycemia, • frequent severe hypoglycemia, and/or significant glycemic variability and who are

trying to increase time in range (e.g., 70–180 mg/dL).

Rodbard, Diabetes TechnTherap 19, Supplement 3, 2017

Possono anche beneficiare del CGM

• insulin treated patients with type 2 DM, • pregnant women

Rodbard, Diabetes TechnTherap 19, Supplement 3, 2017

Limiti del CGM

ExpertiseCGM permette di modulare la terapia insulinica sulla base dei trend

osservati. La gestione delle terapia con CGM è speso frutto della praticaclinica del medico e non ci sono algoritmi definiti. Questo rende il CGMappannaggio solo dei medici abituati a lavorare con CGM

AutomonitoraggioLa maggior parte dei sistemi CGM richiede la calibrazione e quindi

non elimina il ricorso alla rilevazione capillare. Ciò può costituire un limitenell’accettazione da parte di alcuni pazienti.

Published Trend Arrow Methods for Insulin Dose Adjustment

Predictors of rt-CGM success

Standard di Cura Italiani - 2018“Le caratteristiche che un paziente da avviare al rt-CGM devono essere:• disponibilità all’impiego continuativo• disponibilità ad effettuare SMBG come

richiesto• capacità di gestire correttamente lo

strumento• buona compliance alla terapia e al

programma di follow-up• aspettative realistiche”

UMORE ACQUEO SALIVA SUDORE

Grazie per l’attenzione

“CGM is probably not indicated for patients who do not have the time, interest, or basic mechanical skills in handling a piece of equipment. Also, some patients object to being tethered to a piece of equipmentbecause of physical or psychological discomfort or privacy concerns.”

Rodbard, Diabetes TechnTherap 19, Supplement 3, 2017