1

I trials clinici

Trials clinici

2

La Evidence Based Medicine (EBM)

Fondamenti epidemiologici

3

Evidence Based Medicine(Medicina basata sulle prove di efficacia)

• Approccio metodologico al problemaclinico che consiste

nell’utilizzare nella pratica clinica i risultatidi studi epidemiologici osservazionali esperimentali

al fine di standardizzare l’utilizzo di testdiagnostici e terapie validate

che assicurino il miglior rapporto costo-efficacia

4

The concept of Evidence and its evaluation

• Due dei più significativi cambiamenti avvenuti negliultimi vent’anni nel cosiddetto linguaggio scientificoriguardano da una parte la preferenza accordata allaparola “opinione” in confronto ad altri elementi diprova e dall’altra il declino della parola “esperimento”

• La parola opinione deve, senza dubbio la sua fortunaa molti motivi, dei quali uno dei più evidenti pensosia l’influenza del metodo adottato dagli intervistatorie produttori televisivi: per essi le risposte devonoessere brevi, essenziali, chiare, mentre ognidiscussione a proposito di “evidenze” empiriche èfatta di sfumature, di esitazioni, di ambiguità...

Archibald L. Cochrane, “Effectiveness and efficiency. (Random reflections on health services), 1972

5

Nascita della Evidence Based Medicine

• Il termine EBM è stato usatopubblicamente su una rivista scientificanel 1992

Evidence-based Medicine Working Group.“Evidence-based medicine: a new approach toteaching the practice of medicine”. JAMA,1992; 268:2420-5

Questo articolo affermava in modo esplicitoche tutte le azioni cliniche sul pianodiagnostico, della valutazione prognostica edelle scelte terapeutiche dovevano esserebasate su solide evidenze QUANTITATIVEderivate da una ricerca epidemiologico-clinicadi buona qualità

6

Tappe di un approccio EBM

• Tradurre il problema clinico/assistenziale daesaminare

in una domanda per la quale è possibile trovare unarisposta

• Ricercare nella letteratura disponibile, e nellealtre fonti di informazione,

l’esistenza di prove credibili

• Valutare criticamente

la validità metodologica e la rilevanza clinica delleeventuali prove di efficacia identificate

• Impostare un piano assistenziale per ilpaziente

che sia coerente con le prove di efficacia disponibili

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Conseguenze della visione EBM

• Si deve accettare di dover prenderedeterminate decisioni in condizioni diINCERTEZZA,

per mancanza assoluta di informazioni rilevanti oper cattiva qualità di quelle esistenti

• Il rispetto dell’ AUTORITA’ ha un peso moltoinferiore rispetto alla valutazione criticarigorosa della qualità delle conoscenzedisponibili

A. Liberati, “La medicina delle prove di efficacia”, Il Pensiero Scientifico Editore, 1997

8

Livelli di “evidence” e forza delle raccomandazioni

(Shekelle PG, Woolf SH, Eccles M, Grimshaw J, Developing Guidelines, BMJ, 318: 593-596, 1999)

• Livelli di prova (evidence)

Ia Prove basate su studi di meta-analisio trials clinici controllati randomizzati (RCT)

Ib Prove basate su almeno 1 trialclinico randomizzato

IIa Prove basate su almeno 1 studiocontrollato ma non randomizzato

IIb Prove basate su almeno un altro tipodi studio quasi-sperimentale

III Prove basate su studi descrittivi nonsperimentali, quali studi comparativi, studi dicorrelazione, studi caso-controllo

IV Prove basate su Reports di Comitatidi Esperti, o Esperienza clinica di autoritàrispettate, o entrambi

9

Descrittivi

Costruttivi

Sperimentali

ESPOSIZIONEEFFETTO

Rilevanza di effetto ed esposizione negli studi epidemiologici

• Case reports

• Case series

• Studi trasversali

• Studi ecologici

• Studi caso-controllo

• Studi di coorte

• Studi sperimentali

10

La Sperimentazione clinica

Definizioni e concetti chiave

11

Sperimentazione clinica: alcune parole chiave

• COMITATO ETICO Struttura e funzione

Giudizio di notorietà

Copertura assicurativa

Istruttoria

Investigator’s brochure

Dichiarazione di Helsinki

Nota informativa ai partecipanti

Consenso informato

Legge sulla Privacy 675/96

• EPIDEMIOLOGIA Studio Controllato

L’inferenza statistico-epidemiologica

L’evidence epidemiologica

Epidemiologia osservazionale e sperimentale

Questionari HRQoL

Scale di valutazione

• SPERIMENTAZIONE Fasi degli studi (I, II, III, IV)

Condizioni di cecità

Placebo e trattamenti di confronto

Schemi di trattamento

Efficacia e sicurezza

Criteri di inclusione

Criteri di esclusione

Drop out

Studi multicentrici

Outcomes (endopoints)

• ANALISI STATISTICA Intention to treat

Interim analysis

Dimensioni del campione e potenza degli studi

Significatività statistica

12

Introduzione

• La validità nel metodo sperimentalerisiede nel controllo diretto da partedel ricercatore sulla assegnazionedei soggetti ai gruppi di studio

• Negli studi descrittivi, invece, ilricercatore accetta essenzialmentela situazione così come si presenta.

13

Esperimenti epidemiologici

• 1. Sperimentazioni clinicheClinical Trial

l’efficacia di un farmaco e di unamisura preventiva viene testata neisingoli individui.

• 2. Sperimentazioni su comunitàCommunity Trial

l’efficacia di un farmaco o misurapreventiva viene saggiata su un gruppodi individui.

14

Sperimentazione controllata

• E’ possibile sperimentare:

farmaci

tecniche chirurgiche

vaccini

misure di sanità pubblica (es. screening)

• Gli individui (nei clinical trials) o lecomunità (nei community trials) sonoassegnati casualmente a due gruppi:

gruppo sperimentale

gruppo di controllo

15

Sperimentazione controllata

• Cosa differenzia i due gruppi(“bracci”)?Gruppo sperimentale

viene effettuato l’intervento– es. viene somministrato il farmaco in esame

Gruppo di controllo

non viene effettuato l’intervento, oviene effettuato uno pseudo-intervento, o comunque non si fa nulladi nuovo– es. viene somministrato il farmaco in uso nella

pratica corrente, o un placebo (sostanza inertecome una pillola di zucchero o soluzionefisiologica)

16

Sperimentazione controllata

Valutazione degli effetti dell’intervento

non intervento

intervento

17

Trial Controllato Randomizzato (RCT)da Last, JM, A dictionary of Epidemiology, Oxford Univ. Press, 1995

• Un esperimento epidemiologico nelquale soggetti tratti da unapopolazione sono assegnati a caso agruppi

generalmente detti gruppo in studio egruppo di controllo

al fine di essere sottoposti o meno ad untrattamento o procedura preventiva oterapeutica

• I risultati vengono poi analizzatiattraverso un rigoroso confronto

dei tassi dell’outcome scelto

il disegno controlla per i “confondenti”

18

Definizionida: GU Comunità Europee, posizione comune 44/2000, 20/10/2000

• Sperimentazione clinica

indagine effettuata su soggetti umani,

volta a scoprire o verificare gli effetti clinicie/o farmacologici di medicinali in fase disperimentazione

e/o individuare reazioni avverse

e/o studiarne l’assorbimento, ladistribuzione, il metabolismo o l’eliminazione

• Sperimentazione clinica pluricentrica

sperimentazione clinica effettuata in base ad un unicoprotocollo in più di un sito

i siti possono essere ubicati in uno o più stati

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Tipi di sperimentazioni cliniche

• Sperimentazioni terapeutiche

In questo tipo di sperimentazione una proceduraterapeutica viene somministrata nel tentativo dialleviare sintomi e/o migliorare la sopravvivenzadi coloro che hanno la malattia.

• Sperimentazioni di intervento

In questo tipo di sperimentazione il ricercatoreinterviene prima che la malattia si sia sviluppata,su quegli individui con caratteristiche tali da farliconsiderare soggetti a rischio aumentato disviluppare la malattia.

• Sperimentazioni preventive

In questo tipo di sperimentazione si tenta dideterminare l’efficacia di un agente o di unaprocedura preventiva. Vengono anche dettesperimentazioni di profilassi.

20

La sperimentazione clinica: fasi

• Fase IFarmacologia clinica e tossicità

• Fase IIIndagine clinica iniziale dell’effetto del

trattamento

• Fase IIIValutazione del trattamento su larga

scala

• Fase IVFarmacovigilanza

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Sperimentazioni Cliniche

Fase I - Farmacologia clinica e Tossicità

• Primi esperimenti nell’uomo

su volontari sani

su pazienti

• Obiettivo

accertamento della tollerabilità, più chedell’efficacia

determinare un dosaggio singolo accettabile

esperimenti a dosaggio graduale

studi su metabolismo e biodisponibilità

• Numero di soggetti coinvolti

20-80 tra sani e pazienti

Da S. Pocock, Sperimentazioni cliniche. Un approccio pratico, Centro Scientifico Torinese, 1989

22

Sperimentazioni Cliniche

Fase I

• Primi studi su un nuovo principio attivo

condotti nell’uomo spesso su volontari sani

• Lo scopo è quello di

fornire una valutazione preliminare sullasicurezza

ed un primo profilo della farmacocinetica edella farmacodinamica del principio attivonell’uomo

Da Circolare Ministeriale 5/10/00, n. 15, Aggiornamento della Circ. Min. 8 del 10/7/97 relativa alla sperimentazione clinica dei medicinali, Allegato quater

23

Sperimentazioni Cliniche

Fase II - Indagine clinica iniziale degli effetti

• Valutazione dell’efficacia terapeuticain scala ridotta

su pazienti

• Peculiarità

stretto controllo di ogni pazienti

utile per lo screening di efficacia dellesostanze da avviare alle fasi successive

• Numero di soggetti coinvolti

raramente più di 100-200 pazienti

Da S. Pocock, Sperimentazioni cliniche. Un approccio pratico, Centro Scientifico Torinese, 1989

24

Sperimentazioni Cliniche

Fase II - Studi terapeutici pilota

• Lo scopo è quello di

dimostrare l’attività e valutare la sicurezza a breve terminedi un principio attivo

in pazienti affetti da una malattia o da una condizione clinicaper la quale il principio attivo è preposto

• Gli studi vengono condotti

su un numero limitato di soggetti

e spesso, in uno stadio più avanzato, secondo una schemacomparativo

es. controllato con placebo

• Questa fase ha anche lo scopo

di determinare un appropriato intervallo di dosi e/o schemiterapeutici

e, se possibile, di identificare il rapporto dose/risposta

al fine di fornire le migliori premesse per pianificare studi piùestesi

Da Circolare Ministeriale 5/10/00, n. 15, Aggiornamento della Circ. Min. 8 del 10/7/97 relativa alla sperimentazione clinica dei medicinali, Allegato quater

25

Sperimentazioni Cliniche

Fase III - Valutazione su larga scala del trattamento

• Valutazione efficacia comparativa

su pazienti

confronto con placebo o trattamentistandard

• Caratteristiche

confronto in “condizioni costanti” (RCT)

controllo del confondimento “by design”

condizioni “teoriche” (EFFICACY)

valutazione effetti collaterali

• Numero di soggetti coinvolti

numero rilevante di soggetti

spesso studi multicentrici

Da S. Pocock, Sperimentazioni cliniche. Un approccio pratico, Centro Scientifico Torinese, 1989

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Da Circolare Ministeriale 5/10/00, n. 15, Aggiornamento della Circ. Min. 8 del 10/7/97 relativa alla sperimentazione clinica dei medicinali, Allegato quater

Sperimentazioni Cliniche

Fase III - Studi su gruppi più numerosi

• Al fine di determinare il rapporto sicurezza/efficacia a breve e lungo termine

delle formulazioni del principio attivo

come pure di valutarne il valore terapeutico assoluto e relativo

• L’andamento e le caratteristiche delle più frequenti reazioni avverse devono essere indagati

e si devono esaminare le speicifiche caratteristiche del prodotto

(interazioni clinicamente rilevanti tra farmaci, fattori che induconodifferenti risposte, quali l’età, ecc.)

• Il programma sperimentale dovrebbe essere preferibilmente a doppio cieco randomizzato

ma altri disegni possono essere accettabili, come nel caso di studi alungo termine sulla sicurezza

• Generalmente le condizioni degli studi dovrebbero essere il più possibile vicine alle normali condizioni d’uso

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Sperimentazioni Cliniche

Fase IV - Farmacovigilanza

• Follow-up del farmaco

su normali prescrizioni sui pazienti

• Obiettivi

Valutazione sicurezza

effetti collaterali “rari” o a lungo termine

Valutazione EFFECTIVENESS

efficacia pratica, al fuori dei gruppi sperimentali

– importanza effetti collaterali e non compliance!

• Numero di soggetti coinvolti

post-marketing

grandi database

Da S. Pocock, Sperimentazioni cliniche. Un approccio pratico, Centro Scientifico Torinese, 1989

28

Da Circolare Ministeriale 5/10/00, n. 15, Aggiornamento della Circ. Min. 8 del 10/7/97 relativa alla sperimentazione clinica dei medicinali, Allegato quater

Sperimentazioni Cliniche

Fase IV - Studi condotti dopo la commercializzazone del prodotto medicinale

• Sono studi condotti

sulla base delle informazioni contenute nelriassunto delle caratteristiche del prodotto

relativo alla autorizzazione alla immissione incommercio

– per esempio, farmacovigilanza, o valutazione del valoreterapeutico

• Dopo che un prodotto è stato posto sulmercato

gli studi clinici miranti ad indagare, ad esempio,

nuove indicazioni

nuove vie di somministrazione

nuove associazioni– vanno considerati come studi su nuovi prodotti medicinali

29

Programmazione di uno studio: il protocollo

• Il disegno di una sperimentazione clinica èdefinito in un protocollo che contiene gli obiettivi e le procedure

specifiche da usarsi nello studioDeve essere scritto prima del trial

– e dovrebbe contenere informazioni quali i metodi per laselezione dei gruppi di studio e istruzioni dettagliate perl’esecuzione dei test di laboratorio

• Se durante il corso della sperimentazionesorgono dei problemi, a causa di determinatesituazioni contingenti, il protocollo deve essere utilizzato come guida

per quello che il ricercatore deve fare.

30

Schema di protocollo (1)

1. Fondamenti e motivazioni scientifiche dellostudio

2. Obiettivi specifici dello studio

3. Concisa definizione del disegno dello studio(mascheramento, schemi dirandomizzazione, tipi e durata deitrattamenti, numero dei pazienti)

4. Criteri per l’inclusione ed esclusione deisoggetti

5. Schema delle procedure di trattamento

6. Definizione di tutte le metodiche cliniche, dilaboratorio, etc.

31

Schema di protocollo (2)

7. Metodi per assicurare l’integrità dei dati

8. End point primari e surrogati

9. Iniziative previste per l’osservazione e laregistrazione degli effetti collaterali

10. Procedure per deviazioni dal protocollo

11. Procedure per ottenere il consenso delsoggetto

12. Procedure per analizzare i risultati

13. Appendici, schede, etc.

(adattato da Bearman, 1975)

32

Definizionida: GU Comunità Europee, posizione comune 44/2000, 20/10/2000

• Medicinale in fase di sperimentazione

principio attivo in forma farmaceutica o placebosottoposto a sperimentazione o utilizzato comeriferimento nel corso di una sperimentazioneclinica

comprende prodotti già autorizzati se utilizzati opreparati in maniera diversa da quella autorizzatao per indicazioni non autorizzate o per otteneremaggiori informazioni su quanto già autorizzato

• Giudizio/delibazione di notorietà

qualora il medicinale non risulti di nuovaistituzione viene rilasciata l’esenzione dagliaccertamenti dell’ISS sul farmaco

la sperimentazione può essere effettuata senza ipreliminari accertamenti

33

Definizionida: GU Comunità Europee, posizione comune 44/2000, 20/10/2000

• Comitato Etico

Organismo indipendente in uno statomembro, composto di personale sanitario enon

incaricato di garantire la tutela dei diritti,della sicurezza e del benessere dei soggettidella sperimentazione

e di fornire pubblica garanzia di questa tutela,emettendo, ad esempio,

pareri sul protocollo di sperimentazione,sull’idoneità dello o degli sperimentatori, sullestrutture e sui metodi e documenti daimpiegare per informare i soggetti dellasperimentazione prima di ottenerne ilconsenso

34

Comitato Etico - Composizione

• Circ. Ministeriale luglio 1997 (recepimento linee guida UE BuonaPratica Clinica) raccomanda almeno 5 membri

almeno 1 membro la cui area di interesse primario sia di carattere non scientifico

almeno 1 membro che sia indipendente dall’Istituzione/dal centro disperimentazione

• Linee guida di riferimento per l’istituzione ed il funzionamento deiCE (DM 18/3/98) 2 clinici con documentata esperienza e conoscenze delle sperimentazioni

terapeutiche controllate e randomizzate

1 biostatistico con documentata esperienza delle sperimenrtazioni controllate erandomizzate

1 farmacologo

1 farmacista del servizio farmaceutico della istituzione di ricovero o territorialesede della sperimentazione clinica dei medicinali

il direttore sanitario

1 esperto in materia giuridica

1 medico di medicina generale territoriale

1 esperto di bioetica

1 diplomato in materia sanitaria (dirigente infermieristico)

1 rappresentante dei malati (volontariato, associazionismo)

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Definizionida: GU Comunità Europee, posizione comune 44/2000, 20/10/2000

• Consenso informato

la decisione di partecipare ad unasperimentazione clinica presaspontaneamente,

dopo essere stati debitamente informatidelle modalità di sperimentazione

e aver ricevuto una documentazioneappropriata

da una persona capace di dare il proprioconsenso o dal suo rappresentante legale

36

Definizionida: GU Comunità Europee, posizione comune 44/2000, 20/10/2000

• Sponsor

la persona, società o istituzione che si assume laresponsabilità di avviare, gestire e/o finanziare unasperimentazione clinica

• Sperimentatore

la persona responsabile dell’esecuzione dellasperimentazione in un dato sito

• Dossier per lo sperimentatore

la raccolta di dati clinici e non clinici sul medicinale in fasedi sperimentazione che sono pertinenti per lo studio deimedesimi nell’uomo

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Definizionida: GU Comunità Europee, posizione comune 44/2000, 20/10/2000

• Evento avverso

qualsiasi evento clinico dannoso che si manifesta in unpaziente o in un soggetto della sperimentazione clinica cuiè stato somministrato un medicinale

non necessariamente ha un rapporto causale con questotrattamento

• Reazione avversa

qualsiasi reazione dannosa o indesiderata a un medicinalein fase di sperimentazione, indipendentemente dalla dosesomministrata

• Evento avverso serio

qualsiasi evento avverso che, indipendentemente dalla dosesomministrata, mette a repentaglio la vita del soggetto, ocomporta una invalidità o incapacità grave o prolungata, omalformazioni congenite o difetti alla nascita.

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Parole chiave di interesse statistico in un Randomized Controlled Trial (RCT)

• Disegno dello studio

Randomizzazione

Calcolo delle dimensioni del campione

Criteri di inclusione/esclusione

Cecità

• Obiettivi dello studio

Definizione ENDPOINTS e loro misura

Hard: sopravvivenza, intervallo libero da malattia

Soft: Percezione individuale di dimensioni della Qualità diVita

• Valutazione dei risultati

Intention to treat

Formalizzazione ipotesi nulla ed ipotesi alternativa

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Randomizzazione (1)

• La principale differenza tra unasperimentazione clinica ed uno studioprospettico è che nella prima si ricorre aprocedure di randomizzazione.

• Il gruppo sperimentale ed il gruppo dicontrollo devono essere confrontabili pertutti i fattori ad eccezione per quello instudio (farmaco o misura preventiva)

40

Randomizzazione (2)

• L’epidemiologo potrebbe ottenere laconfrontabilità per i fattori di cui sianonote le influenze sulla malattia oggettodello studio, quali:

età

sesso

razza

gravità della malattia

accoppiando i soggetti dei due gruppi perquesti fattori

41

Randomizzazione (3)

• D’altra parte non si possono accoppiare gliindividui per quei fattori la cui influenza nonè conosciuta o non può essere misurata.

Questo problema può essere risolto mediante larandomizzazione dei soggetti, o assegnandoli algruppo sperimentale o al grippo di controllo.

Ciò consente la confrontabilità di questi gruppirispetto a tutti i fattori, noti e ignoti, misurabili eno, eccetto per quello studiato.

42

Randomizzazione (4)

• La randomizzazione è lo strumento con cui ilricercatore evita di introdurre distorsioni(bias) conscie ed inconscie nel processo diassegnazione degli individui ai gruppisperimentali e di controllo, aumentando ilgrado di confrontabilità.

• Una frase che esprime bene questo concettodi confrontabilità è “ceteris paribus”, chesignifica appunto “essendo uguali tutte lealtre cose”.

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Randomizzazione (5)

• Semplice

Lista di numeri casuali con probabilità del 50% (sono 2trattamenti) di essere assegnati ad A o B

es. A se 0-4, B se 5-9– 0 5 2 7 8 4 3 7 4 1

– A B A B B A A B A A

Possibili Bias: sbilanciamento gruppi

• A blocchi a permutazione randomizzata

Per evitare lo sbilanciamento ogni numero casuale non assegna iltrattamento ad un solo paziente, ma ad un blocco (es unacoppia)

es. AB se 0-4, BA se 5-9– 0 5 2 7 8 4 3 7 4 1

– AB BA AB BA BA AB AB BA AB AB

• Proprietà di un campione casualeOgni unità della popolazione ha la stessa probabilità di essere scelta

La scelta di una unità non influenza la selezione delle altre

44

Criteri inclusione ed esclusione (1)

• In ogni ricerca clinica è necessariodefinire esattamente quali siano ipazienti eleggibili

L’ obiettivo principale è garantire che ipazienti nella sperimentazione

possano essere un campionerappresentativo di qualche futuracategoria di pazienti a cui potrannoessere applicati i risultati della ricerca

– tuttavia, non è bene essere talmente restrittivisulla eleggibilità dei pazienti da limitare la ricercae rischiare che i risultati manchino digeneralizzabilità

45

Criteri inclusione ed esclusione (2)

Nelle fasi iniziali dello sviluppo delprotocollo si può procedere tracciandosolamente un profilo approssimativo delpaziente voluto

ma prima che la ricerca abbia inizio,questo deve essere trasformato in unadescrizione dettagliata

– La condizione patologica sotto indagine deveessere definita, e ciò’ richiede l’esplicitazione dicriteri molto dettagliati nel protocollo di studio

46

Cecità e placebo (1)

• Tre sono gli attori che potrebbero condizionare

il loro atteggiamento nei confronti dello studio

alla conoscenza del regime di trattamento:

Il paziente (Singolo cieco)

L’ equipe di trattamento (Doppio cieco)

Il valutatore (“Triplo” cieco o cecità parziale)

47

Cecità e placebo (2)

• L’ approccio a doppia cecità e’ possibile solo

quando si confrontano trattamenti simili

modalità di somministrazione

l’ uso di placebo per sperimentazioni di farmaci

non per via orale è molto raro, per problemi

pratici ed etici (un esempio in Hjalmarson et al,

Lancet, 1981)

effetti collaterali

possono rendere riconoscibili farmaco e placebo

al medico ma anche al pz. (consenso

informato?)

48

Intention to treat

• Tutti i pazienti che sono statirandomizzati vanno inclusi nella analisistatistica

considerati nel gruppo di trattamento nelquale erano stati inseriti dallarandomizzazione

anche se non hanno completato il ciclo ditrattamento (Intention to treat)

• Questo perché la probabilità diabbandono del ciclo potrebbe esserediversa per i due trattamenti

intolleranza al trattamento

compliance piu’ difficile

49

Calcolo numerosità campione

• Il corretto dimensionamento delcampione è punto fondamentale erichiede uno sforzo da parte del clinico:

nel definire esplicitamente in terminiquantitativi gli obiettivi che lo studio siprefigge

QUANTO miglioramentoci si aspetta dal nuovotrattamento?

50

Sample size, Hypothesis test & power

• Utilizziamo lo “statistical power”(“potenza” o “potere” statistico) percalcolare la dimensione del campioneappropriata per un trial clinicoPer il quale siamo in grado di specificare la

minima effettiva differenza tra i trattamentiche abbia una utilità clinicaQuesto rende il calcolo un po’ artificioso

– MA, nella pratica, è generalmente possibilespecificare il grado di beneficio che il nuovotrattamento dovrebbe apportare perché valga lapena di adottarlo

» Altman DG, Practical Statistics for MedicalResearch, Chapman & Hall, 1994

51

Sample size, Hypothesis test & power

• L’idea che sta alla base dei calcoli delledimensioni del campione è quella diavere una

“high chance of detecting, as statisticallysignificant, a worthwhile effect if it exists”

e perciò di essere reagionevolmente sicuriche quel beneficio non esiste se non lotroviamo nel trial

» Altman DG, Practical Statistics for MedicalResearch, Chapman & Hall, 1994

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Etica e sample size

• I soggetti arruolati in uno studio devono essere“abbastanza numerosi” Da far sì che un effetto di una dimensione tale da essere

“scientificamente significativo” riesca ad essere anche“statisticamente significativo” Ma è anche importante che gli arruolati non siano “troppi”, tanti da

rendere statisticamente significativo un risultato di scarsa rilevanzascientifica

• La numerosità campionaria è importante per motivieconomici Uno studio sottodimensionato può portare ad uno spreco di risorse,

perché non riuscirà a produrre risultati utili Uno studio sovradimensionato usa comunque più risorse del

necessario

• Nella sperimentazione animale o umana, la numersitàcampionaria è un aspetto importante Uno studio sottodimensionato espone i soggetti a trattamenti

potenzialmente rischiosi senza portare un avanzamento delleconoscenze scientifiche

Uno studio sovradimensionato sono esposti ad un trattamentopotenzialmente dannoso troppi soggetti, ovvero si nega untrattamento potenzialmente benefico a qualcuno

– Lenth RV, The American Statistician, 55: 187-193, 2001

53

Calcolo numerosità campione

Proporzioni

pC=0.20

pT-pC=0.30

a=0.05 Za=1.96 (2 code)

Za=1.645 (1 coda)

b=0.20 (Zb=1.28) 45 per gruppo (2 code)

37 per gruppo (1 coda)

b=0.10 (Zb=0.84) 58 per gruppo (2 code)

48 per gruppo (1 coda)

2

)(

1112

CT

CCTTZZn

pp

pppppp ba

54

Calcolo numerosità campione

Medie

H0 H1

2)(

2

ba zzn

55

Il test statistico di ipotesi

• L’ immaginazione umana non ha limiti nellacapacità di creare teorie e modelli perdescrivere la realtà

ma quale principio si segue nel decidere ilmodello che meglio si attiene ai dati?

Il principio del “rasoio di Occam”,secondo cui:

– è necessario adottare sempre laspiegazione più semplice traquelle coerenti con i fatti noti

– e solo quando sono presentiincoerenze è giustificatal’introduzione di una spiegazionepiù elaborata e complessa

56

Il test statistico di ipotesi

• E’ esattamente questo principio cheviene applicato nel test di ipotesi instatistica:

si definisce la spiegazione più semplice“Ipotesi nulla”

si verifica se i dati raccolti nel campionedisponibile sono compatibili con essa

si calcola, cioè, quanto sarebbe statoprobabile ottenere quei dati nel caso chel'ipotesi nulla fosse vera

57

Ipotesi nulla ed ipotesi alternativa

• Si segue dunque, in statistica, il principio della“dimostrazione inversa”:

se si intende proporre che due popolazioni sianodiverse

non potendosi dimostrare in via diretta la diversità

si propone come ipotesi la loro uguaglianza

definita come “Ipotesi nulla” o H0

e si dimostra che tale ipotesi cade in contraddizione, èincompatibile con i dati, rende i dati estremamenteimprobabili

è allora necessario accettare l’ “ipotesi alternativa”HA

– che altro non è che il reciproco di H0

» e cioè l’ ipotesi che le due popolazioni NONsiano uguali, cioè siano diverse

58

Il livello di significatività

• In quali casi riteniamo che le incongruenze tra l’ipotesi nulla ed i dati siano sufficienti a rifiutare l’ipotesi nulla?

dobbiamo introdurre il concetto di significatività statistica

che non necessariamente è sinonimo di significatività adesempio, clinica

• Per significatività statistica si intende una sogliaarbitraria, stabilita a priori, di probabilità che i datiderivino da una realizzazione casuale dell’ Ipotesinulla

se la probabilità che i dati derivino dall’ ipotesi nulla èinferiore alla soglia

possiamo rifiutare l’ipotesi nulla e accettare l’ipotesialternativa

• La soglia di significatività definisce dunque il limitesotto al quale riteniamo accettabile la probabilità dicommettere un errore rifiutando l’ ipotesi nulla

59

Un suggerimento per interpretare i valori di p presentati in letteratura

Da: Sterne JAC, Smith GD, “Sifting the evidence-what’s wrong with significance tests?”, BMJ, 322:226-231,2001

Prove contrarie all’ipotesi nulla deboli

Il valore di p si riduce: le prove

contro l’ipotesi nulla si rafforzano

Prove schiaccianti contrarie all’ipotesi nulla

1.0

0.1

0.01

0.001

0.0001

Valo

re d

i p

60

La “potenza” di un test

• La potenza è la probabilità di rifiutare l’ipotesi nulla H0 quando essa è falsa

potenza=P(rifiutare H0 | H0 è falsa)

• Può essere intesa come la probabilità cheha un particolare studio di individuare unadeviazione dall’ ipotesi nulla nel caso incui esista

61

La “potenza” di un test

• La potenza è la probabilità di rifiutare l’ipotesi nulla H0 quando essa è falsa

potenza=P(rifiutare H0 | H0 è falsa)

• La potenza è definita come 1-b

ed è dunque la probabilità complemento dell’errore di tipo II

e come b dipende da:

numerosità del campione

errore a

parametri della popolazione di riferimento– es 0

variazione nei parametri attesi nel campione– es. Diff.= 1-0