Giampaolo Perna & Giuseppe Guerriero

Dipartimento di Neuroscienze Cliniche, Casa di Cura San Benedetto Menni, Albese con Cassano (Como)Centro Europeo per i Disturbi d’Ansia ed Emotivi (Milano)

Roma 7-8 Maggio 2011

Ansia-panico-fobie: aspetti psicopatologici e fisiopatologici

PAURA E PANICO: SINTOMI PRINCIPALI

PAURAANSIA

TACHICARDIA

ATTACCODI PANICO

DISPNEA

SUDORAZIONE TREMORI

SENSAZIONE DISOFFOCAMENTO

Attivazione Asse IIS

Non Attivazione Asse IIS

SOSTANZE “PANICOGENICHE” E “ANSIOGENICHE”

SOSTANZE RESPIRATORIE(LATTATO, CO2)

SOSTANZE STIMOLANTI(CAFFEINA, ADRENALINA)

PANICO ANSIA / PAURA

Sintomi Respiratori

No Attivazione Stress

Raramente panico nei soggetti sani

MARKERS DEL SISTEMA DI ALLARME DA SOFFOCAMENTO:IPERSENSIBILITA’ ALLA IPERCAPNIA

INALAZIONE DI CO2

RILASSAMENTO

SONNO PROFONDO N-REM

INFUSIONE DI LATTATO

CICLO DI KREBS

pCO2

ATTACCODI PANICO

MARKERS DEL SISTEMA DI ALLARME DA SOFFOCAMENTO:IPERSENSIBILITA’ ALL’IPOSSIA

INALAZIONE DIMISCELA IPOSSICA(12% PER 5 MINUTI)

ATTACCODI PANICO pO2

LA RESPIRAZIONE DURANTE GLI ATTACCHI DI PANICO

Alcalosi Respiratoria Durante Alcuni Attacchi Aumento del Volume Corrente

LA RESPIRAZIONE NELLE FASI INTERCRITICHE

Modalita’ Respiratoria Toracica Maggiore Variabilita’ Respiratoria Irregolarita’ Respiratorie durante il Sonno

PANICO E BRONCOPNEUMOPATIE CRONICHE / ASMA

ATTACCHI ASMATICI

FREQUENTESTIMOLAZIONECHEMOCETTORI

VULNERABILITA’FAMILIARE AL

PANICO

DISTURBO DI PANICO DISTURBI RESPIRATORI IN INFANZIA ED ASMA

DISTURBO DI PANICO

ORMONI SESSUALI E PANICO

GRAVIDANZA(II & III trimestre)

PROGESTERONE

POST-PARTUMFASE PRE-MESTRUALE

+

-ATTACCODI PANICO

CO2

CO2

LA SINDROME DA IPOVENTILAZIONE CONGENITA CENTRALE: ANTITESI DEL DISTURBO DI PANICO ?

VEGLIA

Assenza di rispostaall’ipercapnia e all’ipossia

Iposensibilita’ del sistema di allarme da soffocamento ?

Apnea e morte se non risvegliati

Respirazione OK

SONNO

LA SINDROME DA IPOVENTILAZIONE CENTRALE CONGENITA:ANTITESI DEL DISTURBO DI PANICO ?

Doxapram

Assenza della sensazione di soffocamento

Minore ansia da separazione e fobia sociale rispetto ai bambini sani o asmatici

ImipraminaVentilazione

CHEMOCETTORI PERIFERICI E MONOSSIDO DI CARBONIO

La teoria del falso allarme da soffocamento predice chechiunque soffochi deve sentire una sensazione di panico.

Per quale motivo quindi soggetti che muoiono“soffocati” dal monossido di carbonio non

manifestano reazioni di panico !?

CHEMOCETTORI PERIFERICI E MONOSSIDO DI CARBONIO

Il monossido di carbonio “saboterebbe” quindi il sistema di allarme. Dati preliminari sembrano indicare che piccole quantita’ di monossido di carbonio sarebbero in grado di bloccare il panico indotto

da ipercapnia.

CORPO CAROTIDEO

SENSORE DEL SISTEMA DI ALLARME DA SOFFOCAMENTO

MONOSSIDODI CARBONIO

NEUROTRASMETTITOREINIBITORIO

PANICO RESPIRATORIO E VULNERABILITA’ FAMILIARE PER DISTURBO DI PANICO

SOGGETTI SANI CONFAMILIARITA’ POSITIVA PER DISTURBO DI PANICO

IPERREATTIVITA’ALLA CO2

PAZIENTI CON DPIPERREATTIVI RISCHIO FAMILIARE

PER DISTURBO DI PANICO

ABERRANTE SENSIBILITA’FISIOLOGICA RESPIRATORIA

PAZIENTI CON DP CON PREVALENTI SINTOMI RESPIRATORI

VARIABILITA’ DELLA FUNZIONALITA’ RESPIRATORIAIN BAMBINI, FIGLI DI PAZIENTI CON DISTURBO DI PANICO:

ENTROPIA APPROSSIMATA DEI PARAMETRI RESPIRATORI CALCOLATASU UN ARCO TEMPORALE DI 14 MINUTI

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

1,2

1,4

1,6

1,8

2,0

FR VC VE TI PetCO2 PetO2 VE/PetCO2 VE/PetO2 VT/TI

Bambini CT Bambini PD

* **

* *

* Mann-Whitney: p<.0.5 (Perna et al, Arch Gen Psychiatry, 2002)

PANICO RESPIRATORIO: DISFUNZIONE DEL RITMO RESPIRATORIO ?

NeuroniInspiratori

NeuroniEspiratori

NeuroniInspiratori

NeuroniEspiratori

Normale

Panico?

LA TEORIA DEL FALSO ALLARME DA SOFFOCAMENTO

Sistema di Allarmeda Soffocamento

Sistema di AllarmeGenerale dello Stress

StimoloRespiratorio

ATTACCO DIPANICO

ANSIAPAURA

PericoloAspecifico

IL CONTINUUM PANICO-RESPIRATORIO

Sindrome da Ipoventilazione

CongenitaCentrale

ApneeNotturneCentrali

Normalita’

Disturbo diPanico

Dispnea Funzionale Subcontinua

PANICO RESPIRATORIO: MODELLO INTEGRATO

RESPIRAZIONE

CERVELLO OMEOSTATICOControllo Involontario

(Tronco Encefalico)

CERVELLO RAZIONALEControllo Volontario(Corteccia Cerebrale)

ATTACCHI DI PANICOSpontanei Cognitivi

(Situazionali)

CERVELLO EMOTIVOControllo Emozionale

(Amigdala/Sist.Limbico)

Emotivi(Situazionali)

MARCIA NEUROANATOMICA DEL PANICO

Corteccia Cerebrale

Sistema Limbico

Aree CO2 SensibiliLocus Coeruleus

Nuclei del Rafe

MidolloSpinale

NerviCranici

Cassa Toracica e Organi Periferici

CorpiCarotidei

Amigdala

CO2 oStimolivari

CervelloRazionale

CervelloEmotivo

CervelloOmeostatico

Corteccia Cerebrale

Aree CO2 SensibiliLocus Coeruleus

Nuclei del Rafe

MidolloSpinale

NerviCranici

Cassa Toracica e Organi Periferici

CorpiCarotidei

CO2 oStimolivari

CervelloRazionale

CervelloEmotivo

CervelloOmeostatico

Sistema Limbico

Amigdala

Corteccia Cerebrale

Sistema Limbico

Aree CO2 SensibiliLocus Coeruleus

Nuclei del Rafe

MidolloSpinale

NerviCranici

Cassa Toracica e Organi Periferici

CorpiCarotidei

Amigdala

CO2 oStimolivari

CervelloRazionale

CervelloEmotivo

CervelloOmeostatico

Panico

SudorazioneCapogiri

etc.....

DispneaTachicardia

Vampate

Fame d’AriaSensazione diSoffocamento

Corteccia Cerebrale

Aree CO2 SensibiliLocus Coeruleus

Nuclei del Rafe

MidolloSpinale

NerviCranici

Cassa Toracica e Organi Periferici

CorpiCarotidei

CervelloRazionale

CervelloEmotivo

CervelloOmeostatico CO2 o

Stimolivari

AnsiaAnticipatoria

EvitamentoFobico

Sistema Limbico

Amigdala

DISTURBI D’ANSIA: MODELLI EZIOPATOGENETICI

DISTURBI D’ANSIA

Disturbo di Panico Agorafobia

Fobia Sociale

Fobie specifiche

Disturbo d’Ansia

Generalizzato

Disturbo Post-Traumatico

da StressDisturbo

Ossessivo Compulsivo

Disturbi Qualitativamente Distinti?

Modelli Eziopatogenetici Diversi?

Disturbo da Stress acuto

PANICO

Iperreattivita agli stimolipotenzialmente pericolosi

ANSIA

I PRINCIPI ORGANIZZATORI

PAURA

Reazione di paura versouno stimolo specifico

Fenomeno improvviso / inaspettato

LE FOBIE SPECIFICHE

PAURA ESAGERATAIMMOTIVATA

LE FOBIE SPECIFICHE

IL MODELLO DEL CONDIZIONAMENTO

ALLA PAURA

LE FOBIE SPECIFICHE: IL MODELLO DEL CONDIZIONAMENTO ALLA PAURA

STIMOLO CONDIZIONATO

GRAFFIO /MORSO

STIMOLO INCONDIZIONATO

DOLORE PAURA

STIMOLO CONDIZIONATO

REAZIONE PSICOFISICA

RISPOSTA CONDIZIONATA

PAURA

LE FOBIE SPECIFICHE: IL MODELLO DEL CONDIZIONAMENTO ALLA PAURA

Perché molti pazienti non ricordano l’esperienza negativa che precederebbe la fobia?

Perché non tutti i soggetti che hanno un’esperienza negativa con uno stimolo sviluppano una fobia ?

Perché solo un piccolo numero di stimoli fobici ricorrenti

si ritrova nella maggior parte delle fobie specifiche?

Perché le fobie sono resistenti all’estinzione?

?

Esperienza negativa stressante

Risposta neuroendocrina

allo stress Memoria EmotivaImplicita

Memoria Razionale Esplicita

Condizionamentoemotivo implicito

LE FOBIE SPECIFICHE: IL MODELLO DEL CONDIZIONAMENTO ALLA PAURA

Perché solo un piccolo numero di stimoli fobici ricorrenti

si ritrova nella maggior parte delle fobie specifiche?

Perché molti pazienti non ricordano l’esperienza negativa che precederebbe la fobia?

Perché non tutti i soggetti che hanno un’esperienza negativa con uno stimolo sviluppano una fobia ?

Perché le fobie sono resistenti all’estinzione?

?

Non pericoloso per la sopravvivenza

Pericoloso per la sopravvivenza

predisposizione evolutiva al condizionamento verso stimoli potenzialmente dannosi

Attivazione preferenziale / facilitata di circuiti neuronali predisposti

AMIGDALA

LE FOBIE SPECIFICHE: IL MODELLO DEL CONDIZIONAMENTO ALLA PAURA

Perché le fobie sono resistenti all’estinzione?

Perché molti pazienti non ricordano l’esperienza negativa che precederebbe la fobia?

Perché non tutti i soggetti che hanno un’esperienza negativa con uno stimolo sviluppano una fobia ?

Perché solo un piccolo numero di stimoli fobici ricorrenti

si ritrova nella maggior parte delle fobie specifiche?

?

Stimoli essenziali per la sopravvivenza della specie / individuo

Necessità che lo stimolo predisposto continui a essere riconosciuto come pericoloso

La memoria emotiva non si cancella

Cortecciaprefrontale

AMIGDALA

Estinzione

LE FOBIE SPECIFICHE: IL MODELLO DEL CONDIZIONAMENTO ALLA PAURA

Perché non tutti i soggetti che hanno un’esperienza negativa con uno stimolo

sviluppano una fobia ?

Perché molti pazienti non ricordano l’esperienza negativa che precederebbe la fobia?

Perché solo un piccolo numero di stimoli fobici ricorrenti

si ritrova nella maggior parte delle fobie specifiche?

Perché le fobie sono resistenti all’estinzione?

?

Esperienza negativa con uno

stimolo

FobiaSpecifica

Genetici

Costituzionali

Ambientali

Precedenti esperienzepositive con stimolo

dirette indirette / apprese

Fattori predisponenti Fattori protettivi

LA FOBIA SOCIALE

LA FOBIA SOCIALE

IL MODELLO DEI COMPORTAMENTI

EMOTIVI

IL MODELLO DEL CONDIZIONAMENTO

ALLA PAURA

LA FOBIA SOCIALE: IL MODELLO DEL CONDIZIONAMENTO ALLA PAURA

STIMOLO CONDIZIONATO

REAZIONE CONDIZIONATA

LA FOBIA SOCIALE: IL MODELLO DEI COMPORTAMENTI EMOTIVI

INTERAZIONE

AFFILIAZIONE SOCIALE

SCENARI COMPLESSI

Corteccia Orbitofrontale

PIANIFICAZIONE COMPORTAMENTI

DECISIONI / PROGRAMMAZIONE FUTURA

nelle situazioni di interazione sociale

LA FOBIA SOCIALE: LA VISIONE DIMENSIONALE

Suscettibilità allo sviluppo di risposte ansiose a stimoli esterni sociali

Ereditarietà Eventi precoci stressanti

COMPORTAMENTOINIBITO/TIMIDEZZA

Modelliparentali

ECCESSIVA ANSIA SOCIALETENDENZA ALL’EVITAMENTO

Rinforzi Ambientali

FOBIA SOCIALE

LA FOBIA SOCIALE: LA VISIONE CATEGORIALE

Entità qualitativamente

distinte

FOBIA SOCIALE

TIMIDEZZA

DISTURBO DI EVITAMENTO DI PERSONALITA’

INIBIZIONECOMPORTAMENTALE

Specifica Generalizzata

TRAUMA

IL DISTURBO POST-TRAUMATICO DA STRESS

IL DISTURBO POST-TRAUMATICODA STRESS

IL MODELLODELL’ASSE HPA

IL MODELLO DELCONDIZIONAMENTO

ALLA PAURA

IL MODELLO DELL’ ANOMALA MODULAZIONE DELL’ASSE HPA

DIMINUITA EFFICIENZA ASSE HPA

ANOMALA MODULAZIONE DELLA RISPOSTA ALL’ EVENTO

MANCATO RIPRISTINO CONDIZIONE PRE-TRAUMA

Iperarousal Anomalo consolidamento

ricordi del trauma

REAZIONI A CASCATA

PTSD

TRAUMA

IL MODELLO DEL CONDIZIONAMENTO ALLA PAURA

TRAUMA

= STIMOLOINCONDIZIONATO

PAURAORRORE

IMPOTENZA

RISPOSTAINCONDIZIONATA

STIMOLI ESTERNI / INTERNICOLLEGATI AL TRAUMA

= STIMOLICONDIZIONATI

RISPOSTA CONDIZIONATA

PAURAREAZIONE

PSICOFISICA

CIRCUITO DELLA MEMORIA EMOTIVA

TERAPIA DEI DISTURBI D’ANSIA: DALLA PRATICA CLINICA AL MECCANISMO D’AZIONE

PAROXETINA RICCARDO

PIETRA

OK

KO

ANSIOSI

?

DISTURBIANSIOSI

IMIPRAMINA

DISTURBO DIPANICO

ANSIAGENERALIZZATA

(Klein & Fink 1962)

1962

ALPRAZOLAMIMIPRAMINA

DISTURBO DI PANICO

PANICO NON RESPIRATORIO

PANICORESPIRATORIO

(Briggs et al 1993)

1993

5-HT, NA, ACH GABA

INIBITORI SELETTIVI DELLA RICAPTAZIONE DELLA 5-HT: UNO PER TUTTI, TUTTI PER UNO ?

SSRIs NEL DISTURBO DI PANICO:

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Paroxetina Setralina Fluvoxamina Citalopram Clomipramina

RISP -RISP +

RISP - = Riduzione della PASS < 50% RISP += Riduzione della PASS > 50%

EFFETTO VALUTATO DOPO1 MESE DI TRATTAMENTO

SSRIs NEL DISTURBO DI PANICO:ATTACCHI DI PANICO

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Paroxetina Sertralina Fluvoxamina Citalopram Clomipramina

RISP -RISP +

RISP - = Riduzione del punteggio < 50% RISP += Riduzione del punteggio > 50%

EFFETTO VALUTATO DOPO1 MESE DI TRATTAMENTO

SSRIs NEL DISTURBO DI PANICO:ANSIA ANTICIPATORIA

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Paroxetina Sertralina Fluvoxamina Citalopram Clomipramina

RISP -RISP +

RISP - = Riduzione del punteggio < 50% RISP += Riduzione del punteggio > 50%

EFFETTO VALUTATO DOPO1 MESE DI TRATTAMENTO

SSRIs NEL DISTURBO DI PANICO:AGORAFOBIA

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Paroxetine Sertraline Fluvoxamine Citalopram Clomipramina

RISP -RISP +

RISP - = Riduzione del punteggio < 50% RISP += Riduzione del punteggio > 50%

EFFETTO VALUTATO DOPO1 MESE DI TRATTAMENTO

SSRIs NEL DISTURBO DI PANICO:PROFILI BIOCHIMICI DIFFERENZIALI ?

ParoxetinaSertralina ATTACCHI DI PANICO5-HT + Ach

Sertralina AGORAFOBIA5-HT + DA

CitalopramParoxetina

ANSIA ANTICIPATORIA5-HT

MOLECOLE CON PROPRIETA’ ANTI-PANICOE SISTEMA RESPIRATORIO

Ipersensibilita’

Normosensibilita’

Molecole Anti-panico

Sensibilita’ alla CO2giorno 0 giorno 7

SENSIBILITA’ ALLA CO2 E MOLECOLE ANTI-PANICO

(Bertani et al 1997; Perna et al 1997)

PRINCIPALI SISTEMI NEUROTRASMETTITORIALIMODULATI DALLE MOLECOLE ANTI-PANICO

• SISTEMA SEROTONINERGICO

• SISTEMA NORADRENERGICO

• SISTEMA GABAERGICO

• SISTEMA COLINERGICO

SISTEMA SEROTONINERGICO E CONTROLLO DELLA RESPIRAZIONE

Ipercapnia Utilizzazione5-HT nel SNC

Sistema 5-HT Risposta Ventilatoriaalla CO2

Nucleidel rafe

ChemocettoriRespiratori

5-HTMotoneurone

Frenico

SISTEMA NORADRENERGICO E CONTROLLO DELLA RESPIRAZIONE

Noradrenalina Risposta Ventilatoriaalla CO2

Locus Coeruleus & Neuroni NA del tronco

ChemocettoriRespiratori

SISTEMA COLINERGICO E CONTROLLO DELLA RESPIRAZIONE

SISTEMA GABAERGICO E CONTROLLO DELLA RESPIRAZIONE

AcetilcolinaAgonisti Muscatinici

Chemocettoricentrali

Ipercapnia Funzionalita’ SistemaRecettoriale GABA

PANICO RESPIRATORIO: MODELLO INTEGRATO

RESPIRAZIONE

CERVELLO OMEOSTATICOControllo Involontario

(Tronco Encefalico)

CERVELLO RAZIONALEControllo Volontario(Corteccia Cerebrale)

Terapia Farmacologica

Terapia Cognitivo-Comportamentale

ATTACCHI DI PANICOSpontanei Cognitivi

CERVELLO EMOTIVOControllo Emozionale

(Amigdala/Sist.Limbico)

Emotivi