Fisiopatologia cardiocircolatoria

L’ aterosclerosi è caratterizzata dall’ ispessimento della parete arteriosa

ed è la causa primaria dell’ arteriopatia coronarica e della patologia

vascolare cerebrale, le più frequenti cause di morbidità e mortalità

nel mondo sviluppato (e non solo).

Rudolf Ludwig Karl Virchow

Macrofagi marcati con con

un’ agente di contrasto iodato

(N1177)

Marcatura in vivo dell’ aorta

addominale del coniglio

con N1177

Carotide umana marcata con 18F fluorodeossiglucosio

c) CT_PET

d) Risonanza

Seing is believing: possiamo vedere l’ aterosclerosi

Fisiopatologia cardiocircolatoria

Il cuore è una pompa che dimostra primariamente la sua insufficienza

funzionale come riduzione della sua capacità di “pompare” il sangue

nel circolo arterioso, ma non è solo una pompa.

Il cuore è capace di autoregolazione, adeguando la gittata sistolica

all’ entità del riempimento diastolico (precarico), o delle resistenze periferiche

(postcarico).

Inoltre, il tessuto cardiaco è caratterizzato da autoritmicità, conduttività ed

eccitabilità.

Perciò, i livelli di regolazione dell’ attività cardiaca sono almeno tre:

1) Intrinseco

2) Nervoso (orto e para simpatico)

3) Ormonale (catecolamine, insulina, glucocorticoidi, ma anche ormoni prodotti

direttamente dal cuore che influenzano indirettamente la contrattilità cardiaca).

Il metabolismo del cuore

Il cuore assorbe circa il 10% del consumo di ossigeno dell’ organismo, con un coefficiente di

estrazione che oscilla intorno al 70% e può arrivare fino al 80-90%: il cuore lavoro sempre al

limite dell’ ischemia.

Fabbisogno energetico: 60-65% acidi grassi

30% glucosio

5% corpi chetonici

Importanza dei mitocondri per il normale metabolismo energetio miocardico (carnitina,

B-ossidazione). Il cor tigratum.

carnitina

Il metabolismo del cuore

Acidi grassi: cuore adulto, digiuni, diabete

Glucosio: cuore fetale (sforzo prolungato), ischemia

Lattato: sforzo prolungato

Corpi chetonici: digiuno, chetosi

Aminoacidi: digiuno prolungato

Regolazione della dinamica cardiaca

1. Fattori meccanici

2. Fattori umorali

3. Composizione dell’ ambiente extracelluare

Effetti degli squilibri elettrolitici sulla dinamica cardiaca

Iperpotassiemia (>6-7 mEq/L) cause: Lisi cellulare, acidosi, insufficienza renale, morbo di Addison

Spostamento del potenziale di riposo a valori più positivi,

(depolarizzazione) riduzione dell’ eccitabilità

e della velocità di conduzione, asistolia o fibrillazione.

Ipopotassiemia (<3.5 mEq/L) cause: Alcalosi, ipercortisolismo, diabete scompensato (eccessiva

eliminazione renale), acidosi tubulare (da ridotta escrezione di H+), liquerizia

Spostamento del potenziale di riposo a valori più negativi,

aumento dell’ eccitabilità, aritmie ipercinetiche

Ipercalcemia cause: Iperparatiroidismi, osteolisi, sindromi paraneoplastiche con iperproduzione di PTH

Spostamento del potenziale di riposo a valori più negativi,

alterazioni dell’eccitabilità

Ipocalcemia cause: Ipoparatiroidismo, insufficienza renale cronica

Allungamento della fase di depolarizzazione,

ritardo della ripolarizzazione, riduzione della contrattilità

Acidosi cause: Diabete, ischemia

Aumento dell’ eccitabilità

La forza di contrazione del tessuto cardiaco è funzione diretta

(fino ad un certo punto) della lunghezza delle fibre.

“Il volume sistolico del cuore è funzione della lunghezza diastolica delle fibre”

La lunghezza ottimale della miofibra è di 2.2 um

Perciò, l’ aumento del volume telediastolico si traduce, a parità di condizioni, in aumento della gittata sistolica

Tuttavia……..

Il cuore iperefficiente (per es. stimolazione adrenergica

Il cuore insufficiente

Portata circolatoria (quantità di sangue espulso nell’ aorta e nell’ arteria polmonare

in un minuto): gittata sistolica X frequenza cardiaca.

Gittata sistolica dipende da: pre-carico

post-carico

contrattilità miocardica

Il precarico può ridursi per:

1. riduzione della volemia

2. Versamenti pleurici o pericardici

3. Riduzione dell’ efficienza della sistole atriale (per es. fibrillazione

atriale)

4. Riduzione del tono venoso

Il precarico può aumentare per:

1. aumento della volemia

2. aumento dell’ attività muscolare, ipertiroidismo, anemie gravi,

shunt sin-dx.

Il postcarico può aumentare per:

1. ipertensione arteriosa

2. aumento della viscosità del sangue

3. arteriolosclerosi/arteriosclerosi

4. Stenosi/insufficienze valvolari

La contrattilità miocardica è determinata dal tono neurovegetativo e dall’ integrità

del miocardio ventrcolare

L’ inotropismo positivo si esprime come aumento della forza di contrazione e

della velocità di contrazione e di rilasciamento. Ciò causa aumento della frazione

di eiezione e più rapida diminuzione della pressione endoventricolare.

Risultato: << della pressione di riempimento ventricolare, >> tempo a disposizione

per il riempimento diastolico: >> volume di sistole successiva

Inotropismo e Cronotropismo

La frequenza cardiaca

L’ aumento della frequenza cardiaca è il meccanismo rapido principale

di adeguamento della portata circolatoria alle aumentate richieste metaboliche

periferiche (nel soggetto non allenato).

Fattori limitanti: riduzione della durata della diastole

riduzione del flusso coronarico

Frequenza soglia: 160/170 battiti/min nel soggetto sano non allenato

200/220 nell’ atleta

120/130 nell’ anziano (o nei cardiopatici)

Portata circolatoria a riposo: 3-4.5 l/min

Fino a 15-30 l/min sotto sforzo nel soggetto allenato

Riserva cardiaca: capacità del cuore di adattarsi transitoriamente o

permanentemente ad un maggiore lavoro

L’ aumento della capacità di lavoro del cuore è dovuto a:

1. > gittata sistolica per > del precarico (> ritorno venoso)

2. > della contrattilità

3. >> della frequenza (fattore antieconomico perché riduce il flusso coronarico)

4. dilatazione miocardica

5. ipertrofia/ipertrofia

Prevalenti nel soggetto allenato

Meccanismi extracardiaci di riserva: 1. redistribuzione del flusso sanguigno

2. >> frazione di estrazione dell’ ossigeno

3. ricorso al metabolismo anaerobio periferico

Il cuore ipertrofico

Aumento di volume dei miocardiociti (in alcune forme sperimentali

può aversi una parziale iperplasia)

Ipertrofia concentrica: prevale l’ aumento del diametro delle cellule, con

>> dello spessore della parete, invarianza del volume, riduzione del

rapporto raggio/spessore, relativo mantenimento della funzione sistolica

Tipicamente da sovraccarico pressorio cronico (ipertensione arteriosa,

stenosi aortica o polmonare)

Ipertrofia eccentrica: prevale l’ allungamento delle miofibrille, con aumento

del volume della camera cardiaca, spessore della parete ridotto o normale,

aumento del rapporto raggio/spessore, significativa riduzione della funzione

sistolica

Tipicamente da sovraccarico cronico di volume (insufficienza aortica o

mitralica, miocardiopatie dilatative)

Falsa ipertrofia miocardica: amiloidosi, glicogenosi, lipidosi

Aspetti caratteristici dell’ ipertrofia miocardica

1. Riduzione dell’ efficienza contrattile per unità di massa muscolare anche

in presenza di compenso

2. Irreversibilità

Risposta differenziale al sovraccarico di pressione o di volume

s = tensione parete

ventricolare

Basi biochimiche dell’ ipertrofia patologica

Stimolazione meccanica

Alterazioni cellulari

• omeostasi del calcio (<< RyR, << IP3R, << SR CaATPase)

• desensibilizzazione adrenergica (< espressione b recettori, disaccoppiamento,

espressione proteine G inibitorie)

• ipertrofia (>> c-fos, c-jun, c-myc, > numero dei sarcomeri, > miosina e troponina

fetale)

• >> espressione di proteine fetali non contrattili

• morte cellulare

• fibrosi

• << rapporto capillari/tessuto contrattile

• >> autofagia, mitofagia

Fattori causali e facilitanti l’ ipertrofia patologica:

> Citochine infiammatorie, angiotensina, stress emodinamico

Il metabolismo del cuore

Acidi grassi: cuore adulto, digiuni, diabete

Glucosio: cuore fetale (sforzo prolungato), ischemia

Lattato: sforzo prolungato

Corpi chetonici: digiuno, chetosi

Aminoacidi: digiuno prolungato

Il metabolismo del cuore insufficiente

Il rimodellamento metabolico del cuore insufficiente

Autofagia ed insufficienza cardiaca

Autofagia: processo che permette la degradazione controllata dei costituenti cellulari strutturali

Autofagia ed insufficienza cardiaca

Autofagia ed insufficienza cardiaca

Cuore normotrofico o

in corso di ipertrofia fisiologica

Cuore in corso di

ipertrofia patologica Cuore in corso di scompenso

SCOMPENSO CARDIACO CONGESTIZIO

Insufficienza multisistemica dovuta ad incapacità del cuore ad immettere

nelle arterie tutto il sangue refluo dal circolo venoso

Insufficienza sinistra

Insufficienza destra

Manifestazioni dell’ insufficienza ventricolare sinistra:

dispnea, dispnea parossistica notturna

ortopnea

tachipnea

emottisi

nicturia

tachicardia

polso alternante

rantoli polmonari

ottusità delle basi polmonari alla percussione

Fisiopatologia

Alterazioni emodinamiche

Patologia cellulare

Integrazioni neuro-ormonali

Figure 1 HF as a systemic illness

Ahmad, T. et al. (2012) Novel biomarkers in chronic heart failure

Nat. Rev. Cardiol. doi:10.1038/nrcardio.2012.37

Cardiomiopatia dilatativa

eccentrica

Cardiomiopatia ipertrofica

concentrica

Parete ventricolo sin

Ipertrofia cardiaca

Cause:

Sovraccarico emodinamico (insufficienza mitrale o aortica, insufficienza ad alto volume d’ eiezione da anemie

o ipertiroidismo).

Sovraccarico pressorio (ipertensione sistemica, ostruzioni valvolari, per es. aortica).

Danno miocardico con perdita di tessuto (infarto, connettivopatie, per es. LES).

Danno miocardico da tossici o infezioni (etilismo, doxorubicina, virus, batteri)

Ridotto riempimento (stenosi mitralica, pericarditi o tamponamento cardiaco, malattie infiltrative, per es.

amiloidosi, disturbi del ritmo, per es. fibrillazione atriale).

Cuore insufficiente Deficit diastolico Deficit sistolico

Ma in genere sono associati

Meccanismi di compenso

Compenso meccanico: ipertrofia, dilatazione miocardica

Compenso neuro-ormonale: agisce sui meccanismi di compenso meccanico, sulla contrattilità

e sulla frequenza

Principali meccanismi di compenso neuro-ormonale

1. Attività simpatica: effetto inotropo e cronotropo positivi

però….provoca veno ed arteriocostrizione con diminuzione del

pre-carico ed aumento del post-carico

2. >> secrezione di renina-angiotensina: >> aldosterone, ipernatriemia

ipokaliemia

2bis.>> renina-angiotensina: vasocostrizione, aumento del postcarico

3. >> secrezione di vasopressina: riassorbimento di acqua dai tubuli renali

4. >> secrezione di endototelina: ipertensione polmonare, ipertrofia e fibrosi

del miocardio

5. >> rilascio di citochine infiammatorie: TNF, IL-1

L’ organismo reagisce come se fosse in presenza di uno stato ipovolemico

o meglio di una riduzione del volume arterioso effettivo

Il cuore insufficiente: effetti sistemici

> Pressione ventricolo sin > Pressione atrio sin Pressione capillari

polmonari

edema Riduzione capacità vitale pomonare

Affanno, dispnea,

Ortopnea, dispnea

Parossistica notturna, nicturia

Alterazioni ventilazione/perfusione ipossiemia

Edema della parete bronchiale Asma cardiaco

Sintomi cerebrali

<< volume di sistole Ridotta perfusione tissutale Astenia, sintomi cerebrali

Insufficienza ventricolare sin Ipertensione polmonare Insufficienza ventricolare dx

Cause primarie di insufficienza ventricolare dx:

1. Ostruzione precapillare (shunt, ostruzioni))

2. Infarto ventricolo dx

3. Cor pulmonale (vasocostrizione ipossica, embolia polmonare, ipertensione

polmonare idiopatica COPD)

Che cos’ è il cor pulmonale?

“Alterazione morfo-funzionale del cuore dx dovuta ad una causa polmonare

primitiva che produce ipertensione polmonare”

Il cuore insufficiente: patogenesi della ritenzione idrica

Anasarca, Ascite, Edema declive

Insulto, lesione,

Sovraccarico pressorio,

etc etc

Insufficienza ventricolare sin Ipertensione polmonare Insufficienza ventricolare dx

Cause primarie di insufficienza ventricolare dx:

1. Ostruzione precapillare (shunt, ostruzioni))

2. Infarto ventricolo dx

3. Cor pulmonale (vasocostrizione ipossica, embolia polmonare, ipertensione

polmonare idiopatica COPD)

Che cos’ è il cor pulmonale?

“Alterazione morfo-funzionale del cuore dx dovuta ad una causa polmonare

primitiva che produce ipertensione polmonare”

Cause di cor pulmonale

Malattie del parenchima polmonare

COPD (BPCO)

Fibrosi polmonare

Fibrosi cistica

Vasculopatie polmonari

Embolie ricorrenti

Ipertensione polmonare primaria

Soggiorni prolungati in quota

Cardiopatie congenite

Difetti della parete toracica

Cifoscoliosi

Fibrosi pleurica

Patologie neuromuscolari

Ipoventilazione idiopatica

Sindrome di Pickwick

Il polmone nell’ insufficienza cardiaca:

Edema

Cellule cardiache (heart failure cells)

Fibrosi

Il fegato nell’ insufficienza cardiaca:

Atrofia degli epatociti centrolobulari (fegato a noce moscata)

Necrosi emorragica

Fibrosi

Cirrosi

Spazi centrolobulari congesti

(accumulo di eritrociti)

Fegato a noce moscata

(nutmeg liver)

Vena centrolobulare

Cirrosi cardiaca

Spazio portale Spazi centrolobulari

> 24 ore dal dolore stenocardico

< 8 ore dal dolore stenocardico

8-24 ore dal dolore stenocardico

Marcatori miocardici nella prima settimana post-infarto

I peptidi natriuretici

Indicatori (biomarkers) di insufficienza cardiaca

Prevalentemente atri Prevalentemente

ventricoli Prevalentemente

endoteli

Espressione di ANF e BNP

nel miocardio normale e patologico