Farmacologia e Tossicologia Veterinaria Univ to 2006

FARMACOQUALUNQUE COMPOSTO CHIMICO IN GRADO DI INTERRERIRE CON LE STRUTTURE O LEFUNZIONI DELL’ORGANISMO VIVENTE

FARMACOLOGIA

STUDIA ORIGINE, STORIA, PROPRIETA’CHIMICO-FISICHE, ASSORBIMENTO, DISTRIBUZIONE, BIOTRASFORMAZIONE,ELIMINAZIONE, MECCANISMO D’AZIONE,EFFETTI COLLATERALI, IMPIEGO EFORMULAZIONI DEI FARMACI

FARMACOGNOSIASTUDIA L’ORIGINE E LE CARATTERISTICHECHIMICO-FISICHE E BIOLOGICHE DEI FARMACI1) FARMACI NATURALI (regno animale,

vegetale, minerale)2) FARMACI DI SINTESI

FARMACOCINETICASTUDIA IL PERCORSO DEL FARMACO NELLOORGANISMO:ASSORBIMENTO -> DISTRIBUZIONE ->BIOTRASFORMAZIONE -> ELIMINAZIONE

FARMACODINAMICASTUDIA IL MECCANISMO D’AZIONE DEI FARMACI: RAPPORTO TRA STRUTTURA EDATTIVITA’ FARMACOLOGICA - INTERAZIONEFARMACO-RECETTORE

FARMACOTERAPIA

STUDIA LE APPLICAZIONI CLINICHE DEIFARMACI (terapeutiche e preventive)

FARMACIA

STUDIA FORMULAZIONI E PREPARAZIONI FARMACEUTICHE DEI FARMACI

TOSSICOLOGIA

STUDIA FONTI, CINETICA, DINAMICA, ESCREZIONE ED EFFETTI TOSSICI DEGLIXENOBIOTICI SULL’ORGANISMO ANIMALE

FARMACOCINETICAASSORBIMENTO

SI INTENDE IL PASSAGGIO DI UN FARMACO O DI UNA SOSTANZA TOSSICA DAL SITO DI SOMMINISTRAZIONE O DI APPLICAZIONE AL SANGUE (eccezione: via EV o EA, tutte le altre vie richiedono il superamento di barriere epiteliali e/o endoteliali)

DISTRIBUZIONE

SI INTENDE IL PASSAGGIO DI UN COMPOSTO DALSANGUE AI TESSUTI E VICEVERSA; FATTOREIMPORTANTE IL LEGAME FARMACO-PROTEICO

FARMACOCINETICABIOTRASFORMAZIONE

SI INTENDE L’INSIEME DI REAZIONI METABOLICHEPER CUI MOLECOLE LIPOSOLUBILI VENGONOTRASFORMATE IN COMPOSTI + POLARI ED IDRO-SOLUBILI E QUINDI + FACILMENTE ELIMINABILI

ELIMINAZIONE

PROCESSI DI ESCREZIONE DI UN FARMACO O DIUNO XENOBIOTICO ATTRAVERSO GLI EMUNTORI(rene e fegato) E LE SECREZIONI (latte, saliva,sudore, lacrime ecc)

FARMACOCINETICA

ASSORBIMENTOFARMACOLIBERO

FARMACOLEGATO

FARMACOLIBERO

FARMACOLEGATO

PLASMA

METABOLITI

ELIMINAZIONETESSUTI

RECETTORE

METABOLISMO

VIE DI ASSUNZIONE1) VIA ORALE

* UNICA VIA ENTERALE UTILIZZABILE NEGLI ANIMALI. ASSORBIMENTO + LENTO RISPETTOAZIONE + TARDIVA MA + PERSISTENTEINFLUENZATA DA DIVERSI FATTORI

* ASSORBIMENTO INFLUENZATO DALL’ALIMENTOBIODISPONIBILITA’ INCOMPLETA (dosi + alte)QUOTA NON ASSORBITA ESPULSA CON LE FECI

* QUOTA ASSORBITA -> PASSAGGIO AL FEGATO EFFETTO DI 1° PASSAGGIO = BIOTRASFORMATAPRIMA DELLA DISTRIBUZIONE

VIE DI ASSUNZIONE1) VIA ORALE

* NOTEVOLI DIFFERENZE DI SPECIE(es: carnivori - ruminanti

* DIFFERENZE TRA XENOBIOTICI LEGATE ALLELORO CARATTERISTICHE CHIMICO-FISICHELIPOSOLUBILITA’, IONIZZAZIONE(es: macrolidi - aminoglicosidi)

* POSSIBILE DISTRUZIONE (es: idrolisi)

* CONDIZIONI PATOLOGICHE DELL’APPARATODIGERENTE (es: vomito, diarrea, stipsi

VIE DI ASSUNZIONE2) VIE PARENTERALI

* ENDOVENOSA: NON SO PUO’ PARLARE DI ASSORBIMENTO, AZIONE IMMEDIATA, DURATA +BREVE, GRANDI VOLUMI (lentamente), EFFETTICOLLATERALI + TEMIBILI, NO VEICOLI OLEOSI

* INTRAMUSCOLARE E SOTTOCUTANEA: VEICOLICONDIZIONANO LA RAPIDITA’ DI ASSORBIMENTOISTOCOMPATIBILITA’, VASCOLARIZZAZIONE EMOVIMENTO DELL’ANIMALE, X SC GRANDIVOLUMI, X IM PICCOLI VOLUMI

VIE DI ASSUNZIONE2) VIE PARENTERALI

* ENDOPERITONEALE: STERILITA’, ISOTONIA,pH, ISTOLESIVITA’, VEICOLI.ASSORBIMENTO RAPIDO, LIVELLI EMATICIELEVATI

* AEROGENA: ASSUNZIONE DI GAS, VAPORI (aerosol), POLVERI (microparticelle)ASSORBIMENTO RAPIDO E COMPLETO, AZIONERAPIDA (simile a EV), CONDIZIONATA DALTEMPO DI ESPOSIZIONE (tossicologia)

VIE DI ASSUNZIONE3) VIE TOPICHE

* SONO GENERALEMENTE CONSIDERATE DELLEVIE LOCALI, L’ASSORBIMENTO PUO’ ESSERENULLO, TRASCURABILE O NOTEVOLE (compostoe veicoli)

* CUTE: VIA PERCUTANEA, INTRADERMICA,DIADERMICA

MUCOSE: VIA OFTALMICA, OTOLOGICA,ENDOMAMMARIA, ENDOUTERINA ecc

FARMACODINAMICA

STUDIA IL MECCANISMO D’AZIONE DEI FARMACI

Per modulare le funzioni cellulari i farmaci devono interagire con macromolecole specifichedi natura proteica presenti sulla superficie o all’interno delle cellule

RECETTORI

FARMACODINAMICA

RECETTORI

RECETTORI PER SOSTANZE ENDOGENE

ENZIMI

recettori adrenergici, per gli ormoni steroidei,per l’Ach, per le prostaglandine

CANALI IONICI

FANS -> cicloossigensiESTERI FOSFORICI -> AChasi

anestetici locali -> canali del sodio

ACIDI NUCLEICIchemioantibiotici, antifungini

PROTEINE STRUTTURALIantibiotici battericidi, fungicidi,antiparassitari

FARMACODINAMICA

NON TUTTI I FARMACI NECESSITANO DI UNRECETTORE PER SVOLGERE LA PROPRIA

AZIONE!

Le proprietà disinfettanti dell’acqua ossigenatasono dovute alle sue caratteristiche ossidantiIl bicarbonato agisce come antiacido a livellogastrico in virtù delle proprietà acido-baseAlcuni lassativi agiscono in virtù delle loroproprietà osmotiche

FARMACODINAMICA

L’INTERAZIONE FARMACO-RECETTORE PUO’ESSERE COSI’ SCHEMATIZZATA

evento biochimico cellulare

effetto finale

FARMACODINAMICAIL LEGAME FARMACO-RECETTORE E’ IN

GENERE CARATTERIZZATO DA INTERAZIONIDEBOLI ED E’ REVERSIBILE

Legami ionici tra atomi di carica oppostaPonti idrogenoAttrazioni di van der WaalsInterazioni idrofobiche

Devono formarsi legami deboliI legami deboli si instaurano solo se duemolecole sono sufficientemente vicine

COMPLEMENTARIETA’ SPECIFICITA’

FARMACODINAMICA

I farmaci devono essere dotati di:

AFFINITA’ PERIL RECETTORE

EFFICACIA

E’ la capacità di suscitare un effetto; il farmaco induce

un cambiamento nel recettore RISPOSTA

FARMACODINAMICA

I FARMACI DOTATI DI AFFINITA’ EDEFFICACIA SONO DETTI AGONISTI =SONO IN GRADO DI LEGARSI AL RECETTORE E STIMOLARE UNA RISPOSTA DA PARTE DELLA CELLULA (es ACh; adrenalina)

FARMACODINAMICA

I FARMACI DOTATI DI AFFINITA’ MAPRIVI DI EFFICACIA SONO DETTI ANTAGONISTI = SONO IN GRADO DI LEGARSI AL RECETTORE MA NON DISTIMOLARE UNA RISPOSTA DA PARTEDELLA CELLULA (es atropina; β-bloccanti)

FARMACODINAMICA

I FARMACI DOTATI DI AFFINITA’ MA DI EFFICACIA NON COMPLETA SONO DETTIAGONISTI PARZIALI = SONO IN GRADO DI LEGARSI AL RECETTORE MA LA RISPOSTA EVOCATA DA PARTE DELLA CELLULA E’ ATTENUATA O IN ALCUNICASI DIVERSA RISPETTO A QUELLAOTTENUTA CON UN AGONISTA PURO(es nalorfina)

FARMACODINAMICA

EFFICACIA o ATTIVITA’ INTRINSECA

F + R F RK1

effettoK3

L’efficacia è rappresentata dalla K3

AGONISTIK3 = 1

AGONISTI PARZIALI0<K3< 1

ANTAGONISTI K3= 0

FARMACODINAMICARECETTORI

DI MEMBRANA INTRACELLULARI

Mediatori di natura idrofilica (in genere).Modificazioni biofisichee/o biochimiche

Mediatori di natura lipofila (es. ormonisteroidei).Interagiscono con specifici tratti del genoma modificanol’espressione genica

FARMACODINAMICA

RECETTORI INTRACELLULARI

Appartengono a questa famiglia i recettori pergli ormoni steroidei (estrogeni, androgeni,progestinici, corticosurrenalici), la tiroxina, lavitamina D, la vitamina A, gli acidi retinoici

Sono proteine appartenenti ad un’unica superfamiglia genica, capaci di legarsi al DNA in specifici siti accettori (Steroid ResponsiveElements) e di regolare la trascrizione di genispecifici

RECETTORI INTRACELLULARI- struttura -

Dotati di omologia strutturale, sono composti dauna singola catena polipeptidica formata da 3

distinti territori

Terminalecarbossilico

legame conl’ormone

Zona centralesito di

riconoscimentoper il DNA

Terminale amminico

sito di trans-

attivazione

RECETTORI INTRACELLULARI- struttura -

Sito ditrans-attivazione

Sito per DNA

Proteine inibitorie

Sito perormone

Ormone

RECETTORI INTRACELLULARI- meccanismo -

PROTEINE

aminoacidi

Ormone Recettore

RECETTORI di MEMBRANA

Si possono raggruppare in 4 SUPERFAMIGLIE

RECETTORI CANALE

RECETTORI ACCOPPIATI ALLE PROTEINE G

RECETTORI CON ATTIVITA’GUANILATO CICLASICA

RECETTORI CON ATTIVITA’TIROSIN-KINASICA

RECETTORI di MEMBRANA

LA MAGGIOR PARTE DEI MEDIATORI AGISCEATTIVANDO RECETTORI ASSOCIATI A CANALI

IONICI O A PROTEINE G

L’APERTURA DI UN CANALE INDUCE UNATRASDUZIONE DEL SEGNALE MOLTO RAPIDAMENTRE L’ATTIVAZIONE DI UNA PROTEINA GPORTA AD UNA RISPOSTA PIU’ LENTA E PIU’

DURATURA

QUASI TUTTI I MEDIATORI POSSONO ATTIVARE SIA RECETTORI CANALE CHERECETTORI ACCOPPIATI A PROTEINE G

RECETTORI CANALE

SONO PRESENTI SU QUASI TUTTE LE CELLULE

CONCENTRATI NELLE CELLULE NERVOSE E NELLA PORZIONE APICALE DELLE CELLULE POSTINAPTICHE

RECETTORI CANALE- struttura-

SONO MACROMOLECOLE PROTEICHECOMPLESSE. FORMATE DA PIU’ SUBUNITA’ (4 o 5) CHE ATTRAVERSANO LA MEMBRANA

LE SUBUNITA’ SONO RIUNITE A FORMAREUN CANALE IONICO CHE VIENE APERTO INSEGUITO AL LEGAME CON IL MEDIATORE O

CON UN AGONISTA

RECETTORI CANALE- struttura-

LATO EXTRACELLULAREPORZIONE EXTRACELLULARE: forma diimbuto; sito di legameper il ligando; concentrazione degliioni

MEMBRANA

PORZIONE TRANS-MEMBRANA: poro selettivoper gli ioni costituito daAA carichi disposti ad anello (3 anelli)

LATO INTRACELLULARE

PORZIONE INTRACELLULARE: siti di fosforilazione per la regolazione della funzionalità; ancoraggio alcitoscheletro

RECETTORI CANALE- meccanismo d’azione-

ATTIVAZIONE DEI RECETTORI CANALE RAPIDI CAMBIAMENTI DELLE CONCENTRAZIONI

IONICHE AI DUE LATI DELLA MEMBRANA MODIFICAZIONE DEL POTENZIALE ELETTRICO

TRANSMEMBRANARIO

IL PORO SELETTIVO PUO’ ESSERE COSTITUITODA:

aa con carica negativa

passano gli ioni +

aa con carica positiva

passano gli ioni -

Es. recettore nicotinicoEs.recettore per il GABA

RECETTORI CANALE-meccanismo d’azione-

canale chiuso

canale aperto

ligando

ASSORBIMENTO

PASSAGGIO DI MEMBRANA

PASSAGGIO PASSIVO PASSAGGIO ATTIVO

- trasporto mediantecarriers

- endocitosi- pinocitosi

- diffusione semplice- filtrazione(diffusione acquosa)

- diffusione facilitata

ASSORBIMENTOPASSAGGIO PASSIVO

XENOBIOTICO

IDROSOLUBILE LIPOSOLUBILE

ASSORBIMENTOPASSAGGIO PASSIVO

E’ INFLUENZATO DA:

*LIPO- ED IDROSOLUBILITA’ DEL COMPOSTO*pH DEL MEZZO*DISSOCIAZIONE DEL COMPOSTO (pKa)*GRADIENTE DI CONCENTRAZIONE

PASSAGGIO PASSIVO

XENOBIOTICO IDROSOLUBILE

ASSORBIMENTONON DIFFONDE ATTRAVERSOLA MEMBRANA CELLULARE

VIENE FILTRATO ATTRAVERSO I PORI DELLA MEMBRANA CELLULARE (basso p.m.)

ASSORBIMENTO

PASSAGGIO PASSIVO

XENOBIOTICO LIPOSOLUBILE

ELETTROLITADEBOLE

LIPOFILO

(caf, PGs, steroidi)(la maggior partedegli xenobiotici)

passaggio di membranaambiente = pH X

XENOBIOTICOLIPOSOLUBILE

ELETTROLITADEBOLE

E’ IN GRADO DIDISSOCIARSI

LIPOSOLUBILE IDROSOLUBILE

AH A- + H+

BOH B+ + OH-

E’ INFLUENZATO DAL pH E DAL pKa

XENOBIOTICOLIPOSOLUBILE ELETTROLITA

DEBOLE(acido)

AH A- + H+H+

XENOBIOTICOLIPOSOLUBILE ELETTROLITA

DEBOLE(base)

BOH B+ +OH-H+

ASSORBIMENTOXENOBIOTICO

IDROSOLUBILE LIPOSOLUBILEPASSAGGIO ATTIVO (carriers)

ATP ADP+P

membranacellulare

citoplasma

ASSORBIMENTOXENOBIOTICO

- RICHIEDE CONSUMO DI ENERGIA (ATP)- PUO’ AVVENIRE CONTRO GRADIENTE- SELETTIVITA’ DI TRASPORTO (specifico)- E’ MEDIATO DA CARRIERS- PUO’ ESSERE INIBITO DA: basse T° corporee e

veleni metabolici- COMPETIZIONE TRA SOSTANZE SIMILI- VA INCONTRO A SATURAZIONE

LEGAME FARMACO-PROTEICO

QUOTA LIBERA QUOTA LEGATA

* IL LEGAME E’ REVERSIBILE* SOLO LA QUOTA LIBERA E’ BIODISPONIBILE* LA QUOTA LEGATA E’ UNA FORMA DI DEPOSITO* I COMPOSTI HANNO DIVERSA CAPACITA’ DI

LEGAME* INFLUENZA: DISTRIBUZIONE, AZIONE,

ELIMINAZIONE

DISTRIBUZIONESI INTENDE x DISTRIBUZIONE IL PASSAGGIO DELLO XENOBIOTICO DALSANGUE AI TESSUTI. E’ INFLUENZATA DA:

1) LIPOSOLUBILITA’

2) PERFUSIONE DELL’ORGANO

3) LEGAME FARMACO-PROTEICO

DISTRIBUZIONEXENOBIOTICO

IDROSOLUBILE LIPOSOLUBILE

LIQUIDO INTERSTIZIALECOMPARTO EXTRACELLULAREBASSO Vd<0.4 L/Kg

LIQUIDO INTERSTIZIALECOMPARTO INTRACELLULARESTRUTTURE SUBCELLULARINUCLEO. ALTO Vd≥1 L/Kg

DISTRIBUZIONE

Vd = AL VOLUME TEORICO DI H2OCORPOREA NECESSARIO x CONTENERE LA QUANTITA’ DI FARMACO PRESENTE NELL’ORGANISMO POSTO QUESTOULTIMO COME UNO SCOMPARTO UNICOE CHE LA SUA CONCENTRAZIONE SIA UNIFORME E PARI ALLA CONCENTRAZIONE EMATICA

VOLUME APPARENTE DIDISTRIBUZIONE O Vd

DISTRIBUZIONE

LIPOSOLUBILITA’

SNC, CUORE, RENEFEGATO, POLMONE

PERFUSIONE

RAPIDA

MEDIA MUSCOLI, CUTE

LENTA GRASSO, OSSA

RIDISTRIBUZIONECONDIZIONA

DURATA D’AZIONE

EFFETTO FARMACOLOGICO

TOSSICITA’

PERSISTENZA RESIDUI

RIDISTRIBUZIONELIPOSOLUBILITA’ PERFUSIONE

FENOMENO CINETICO A CUI SOTTOSTANNO GLIXENOBIOTICI MOLTO LIPOSOLUBILI PER CUI INSEGUITO AD UNA PRIMA DISTRIBUZIONE NEGLIORGANI AD ELEVATA PERFUSIONE, DOPO LA FASE DI EQUILIBRIO, I COMPOSTI VENGONOPIU’ LENTAMENTE RIDISTRIBUITI AGLI ORGANIDOTATI DI PIU’ LENTA PERFUSIONE. ANCHE IN QUESTO CASO, DOPO LA FASE DI EQUILIBRIO ICOMPOSTI POSSONO RIDISTRIBUIRSI ETORNARE IN CIRCOLO

RIDISTRIBUZIONE

E’ LA FAMIGLIA PIU’ NUMEROSA DI RECETTORI

Sistema accoppiato alle proteine-G

G-protein-R

proteine-G: effettore

GTP GDP

effettore

BERSAGLIO DELLAMAGGIOR PARTE DEIFARMACI TRASDUCONOIL SEGNALE GENERATODAL LEGAME CON ILFARMACO ATTIVANDOUNA PROTEINA G

SONO COSTITUTI DA UN’UNICA CATENAPOLIPEPTIDICA CHE ATTRAVERSA 7 VOLTE LA

MEMBRANA

LE PROTEINE G SONO UNA FAMIGLIA DI MOLECOLE PROTEICHE ETEROTRIMERICHE IN

GRADO DI LEGARE IL GTP E DOTATE DI ATTIVITA’ GTPasica

LE TRE SUBUNITA’ CHE FORMANO CIASCUNAPROTEINA G VENGONO DEFINITE α, β e γ

SOLO LA α LEGA E IDROLIZZA IL GTP

ECCEZIONALMENTE ALCUNI EFFETTORIPOSSONO ESSERE ATTIVATI

DAL COMPLESSO βγ

1) INTERAZIONE F-R -> ATTIVAZIONE

2) MODIFICAZIONE CONFORMAZIONALE DEL R

3) ATTIVAZIONE PROTEINA-G -> LEGAME GTP

4) DISSOCIAZIONE SUBUNITA’ ->ATTIVAZIONE SUBUNITA’ α

5) IDROLISI GTP -> ATTIVAZIONE EFFETTORE(adenilciclasi o fosfolipasi o canale ionico)

6) SINTESI O LIBERAZIONE II° MESSAGGERO(AMPc, IP3, DAG, Ca++)

7) CASCATA DI REAZIONI ENZIMATICHE (es: fosforilazione)

8) RISPOSTA CELLULARE (es: glicolisi, lipolisi, contrazione, rilasciamento)

9) RIASSOCIAZIONE SUBUNITA’ αβγ(GTP -> GDP) -> FINE DEL SEGNALE

Recettore AttivitàGTPasicasubunità α

10) SISTEMA PRONTO PER RICOMINCIAREIL CICLO IN SEGUITOA NUOVO F->R

βγα

RECETTOREPROTEINA G

MEMBRANA

MEDIATORE

EFFETTORERISPOSTA

EFFETTORI

adenilatociclasi fosfolipasi

canale ionico

sintesi dicAMP

liberazionedi ioni

sintesi diIP3/DAG/Ca++

RISPOSTACELLULARE

cascata di reazionienzimatiche

EFFETTORISUBUNITA’ α

αS ↑ A.C. ↑ canali Ca++

αi ↓ A.C. ↑ canali K+

α0 ↑ canali Ca++

αq ↑ fosfolipasi C

α13 ↑ scambio Na+/ K+

αt ↑ cGMP fosfodiesterasi

ECCEZIONALMENTE ALCUNI EFFETTORIPOSSONO ESSERE ATTIVATI DAL

COMPLESSO βγ

SUBUNITA’ α EFFETTORI

βγ 1 canali K+

A.C.βγ 2

fosfolipasi Cβγ 3

SONO ACCOPPIATI ALLE PROTEINE G IRECETTORI PER:

catecolamine (α1,2; β1,2,3)

dopamina (D1; D2)

serotonina (5HT1,2,4,5)

acetilcolina (M1,2,3,4,5)

ACTH, LH, FSH, TSH e relativi RH

somatostatinaglutamato

vasopressina(V1; V2)GABABglucagone e calcitoninaadenosina

PG, TX, LT

STIMOLAZIONE DI R ACCOPPIATI A PROT-G

PROTEINE G EFFETTORIRECETTORI

α1-AR Gq ↑ fosfolipasi C

α2-AR Gi↓ A.C.

↑ canali K+

↓ canali Ca++

β1-AR Gs ↑ A.C.

β2-AR Gs ↑ A.C.

β3-AR Gs ↑ A.C.

PGF2α Gq ↑ fosfolipasi C

RECETTORI ACCOPPIATI A PROTEINE GRECETTORI ADRENERGICI

RECETTORI CON ATTIVTA’ TIROSIN KINASICA

APPARTENGONO A QUESTA FAMIGLIA I RECETTORI PER MOLTI FATTORI DI CRESCITA

(IGF, NGF, EGF) E CITOCHINE (IL, TNF)

LA LORO SINTESI E’ REGOLATA DA PROTO-ONCOGENI LA PRODUZIONE ECCESSIVA OLA SINTESI DI FORME MUTATE DI RECETTORETRASMETTE IL SEGNALE PROLIFERATIVO IN

MODO ERRATO ONCOGENESI;OPPURE UNA RIDUZIONE DELL’ATTIVITA’ PUO’ESSERE ALLA BASE DI DISTURBI METABOLICI

(es. alterazione recettore per insulina diabete

LA MAGGIOR PARTE DI ESSI E’ COSTITUITA DAUN’UNICA CATENA POLIPEPTIDICA CHE ATTRAVERSA LA MEMBRANA CELLULARE

POSSONO ESSERE RAGGRUPPATI IN 12FAMIGLIE CHE DIFFERISCONO TRA LORO PER

LA ZONA EXTRACELLULARE

-struttura-

PORZIONEEXTRA

CELLULARE:sito di legameper il fattoredi crescita

PORZIONETRANS

MEMBRANA:ancoraggio

funzioneregolatoriaporzionecataliticasegmento di

legame con itrasduttori

- meccanismo-

LEGAME CON IL FATTORE DI CRESCITA

DIMERIZZAZIONE DEL RECETTORE

ATTIVAZIONE FUNZIONE TIROSIN KINASICA

AUTOFOSFORILAZIONE DEL RECETTORE SURESIDUI DI TIROSINA

ATTIVAZIONE TRASDUTTORI

RECETTORI CON ATTIVTA’ GUANILATO CICLASICA

Poco rappresentati negli animali superiori.Unico membro ormone natriuretico atriale

Unica catena polipeptidica che attraversa una sola volta la membrana

ZONA EXTRACELLULARE legame per ormoneZONA INTRACELLULARE attività guanilato-

ciclasica

Attivato determina la sintesi di cGMPreazioni a cascata risposta cellulare

ELIMINAZIONE

XENOBIOTICO

EXTRARENALE RENALEURINEBILE -> feci

LATTE(sudore, lacrime ecc)

A. AFFERENTE A.EFFERENTE

MECCANISMI DI BASE DELL’ELIMINAZIONE RENALE

1)FILTRAZIONE2)RIASSORBIMENTO3)SECREZIONE4)ESCREZIONE

Capillariglomerulari

Capsula diBowman

Capillariperitubulari

Venarenale

Escrezione urinaria

ESCREZIONE=FILTRAZIONE-RIASSORBIMENTO+SECREZIONE

1) FILTRAZIONE2) RIASSORBIMENTO3) SECREZIONE4) ESCREZIONE

ELIMINAZIONE RENALE

A. RENALE

V. RENALE

FILTRAZIONE

FILTRAZIONEGLOMERULARE

FENOMENO PASSIVO:1) PRESSIONE2) PESO MOLECOLARE = SOGLIA3) ø PORI ENDOTELIO

ELIMINAZIONE RENALE

RIASSORBIMENTOTUBULARETUBULO CONTORTO PROXPRESENZA DI CARRIERSFENOMENO ATTIVOCONTRO GRADIENTE

RIASSORBIMENTOTUBULARETUBULO CONTORTO DISTALEFENOMENO PASSIVOSECONDO GRADIENTE(LIPOSOLUBILITA’)

ELIMINAZIONE RENALE

SECREZIONETUBULARETUBULO CONTORTO PROXTUBULO CONTORTO DISTALEPRESENZA DI CARRIERSFENOMENO ATTIVOPERMETTE DI RAGGIUNGERECONCENTRAZIONI TUBULARIMAGGIORI DI QUELLEOTTENIBILI PER SEMPLICEDIFFUSIONE (x liposolubilità)

SECREZIONE TUBULAREXENOBIOTICO

ATP ADP+P

membranacellulare

TUBULOSANGUE

FATTORI CHE INFLUENZANOL’ESCREZIONE RENALE DI

UNO XENOBIOTICO

CONCENTRAZIONE PLASMATICALIPOSOLUBILITA’

IONIZZAZIONE E pH URINARIO

LEGAME CON LE PROTEINE PLASMATICHE

FLUSSO EMATICO ED URINARIO

RIASSORBIMENTO TUBULARE

TUBULOCAPILLARE CAPILLARE

AH A- + H+H+

BOHBOH B++OH-

AH A- + H+OH-

BOH B++OH-H+

ELIMINAZIONE BILIARE

MECCANISMI DI PASSAGGIO DAGLI EPATOCITIALLA BILE

XENOBIOTICI LIPOSOLUBILI

1) DIFFUSIONE SEMPLICE

2) MICELLE DI COLESTEROLO-LECITINA-SALI BILIARI

3) PASSAGGIO ATTIVO (carriers; esocitosi)

ELIMINAZIONE BILIARE

MECCANISMI DI PASSAGGIO DAGLI EPATOCITIALLA BILE

XENOBIOTICI IDROSOLUBILI

1) PASSAGGIO ATTIVO (carriers; esocitosi)

2) MICELLE DI COLESTEROLO-LECITINA-SALI BILIARI(trascurabile)

CIRCOLI DI RIASSORBIMENTO

CIRCOLO TUBULARE

CIRCOLO ENTERO-EPATICO

CIRCOLO GASTRO-SALIVARE

SIGNIFICATO FARMACO-TOSSICOLOGICO:MAGGIORE PERSISTENZA NELL’ORGANISMO

CIRCOLO ENTERO-EPATICO

LIPOSOLUBILE

CIRCOLOENTEROEPATICO

FARMACILIPOSOLUBILI METABOLIZZATI IN FASE II

ESCREZIONE DEI FARMACINEL LATTE

1) PASSAGGIO NEL LIQUIDOINTERSTIZIALE

2) DIFFUSIONE SEMPLICE

3) PASSAGGIO ATTIVO PERMEZZO DI CARRIERS

4) SECREZIONE CON LEMICELLE DI GRASSO (attivo)

FARMACI

INQUINAMENTO INDUSTRIALE

INQUINAMENTO AGRICOLO

PRODOTTI AD USO DOMESTICO

TOSSINE ANIMALI

AZIONI DOLOSE

ALIMENTI TOSSICI O CONTAMINATI

FONTI DI INTOSSICAZIONE

TOSSICITA’ ACUTA

SI INTENDE L’EFFETTO O L’INSIEME DEGLI EFFETTI CHE INSORGONO NELL’ORGANISMO ANIMALE IN SEGUITO ALLA SUA ESPOSIZIONE AD UN AGENTE TOSSICO PER

TEMPI BREVI(alcuni secondi o minuti od ore, non oltre 24 , anche una sola volta).

LE DOSI DEL TOSSICO SONO DI SOLITO ALTE (O ILTOSSICO E’ MOLTO POTENTE ) E COMUNQUE SONO

SUFFICIENTI PER PROVOCARE EFFETTI GRAVI ANCHE SE ASSUNTE UNA SOLA VOLTA.

L’ESPOSIZIONE PER VIA INALATORIA VIENE DEFINITAACUTA QUANDO SI PROTRAE PER UN TEMPO MINORE

(max 4-6 ore)

TOSSICITA’ CRONICA

SI INTENDE L’INSIEME DI EFFETTI CHE INSORGONO NELLOORGANISMO ANIMALE IN SEGUITO ALL’ESPOSIZIONE AD

UN AGENTE TOSSICO PER TEMPI PROLUNGATI (mesi od anni).

LE DOSI DI XENOBIOTICO SONO IN GENERE MOLTO BASSE E COMUNQUE INSUFFICIENTI A DETERMINARE DANNI

APPREZZABILI OBIETTIVAMENTE SE ASSUNTE UNA SOLAVOLTA.

L’ASSUNZIONE RIPETUTA, DEFINITA GENERALMENTE TOSSICITA’ CRONICA, A SECONDA DELLA DURATA PUO’

ESSERE SUDDIVISA IN:

SUBACUTA(alcuni giorni3-4 settimane)

SUBCRONICA(1 mese, 2-3 mesi )

CRONICA (3 mesi, anni)

DOSI IN TOSSICOLOGIALA TOSSICITA’ DI UNA SOSTANZA VIENE ESPRESSA IN BASE ALLE DOSI (mg/Kg p.c.) IN GRADO DI DETERMINARE NELLO

ANIMALE UN EFFETTO BIOLOGICO INDESIDERATO.

DMT (DOSE MASSIMA TOLLERATA): E’ ANCHE DEFINITA “DOSE SOGLIA”. NON COMPAIONO EFFETTI TOSSICI RILEVABILI CLINICAMENTE. IN GENERE NON PRODUCE EFFETTI RILEVABILI A CARICO DEI PARAMETRI EMATICI.

MDT (MINIMA DOSE TOSSICA):

DML (DOSE MINIMA LETALE):

E’ LA PIÙ BASSA DOSE IN GRADO DI DETERMINARE EFFETTO TOSSICO MA NON LETALE (SECONDO ALCUNI SI TRATTA DELLA “DOSE SOGLIA”)

DOSE MINIMA CHE PROVOCA LA MORTE DI UN ANIMALE

DOSI IN TOSSICOLOGIA

DL (DOSE LETALE)

E’ LA DOSE IN GRADO DI DETERMINARE LA MORTE

DELL’ANIMALE, PER CONVENZIONE, ENTRO LE 24 H

SEGUENTI L’ESPOSIZIONE

DOSI IN TOSSICOLOGIADL50

E’ LA DOSE IN GRADO DI PROVOCARE LA MORTE NEL 50% DEGLI ANIMALI TRATTATI UNA SOLA VOLTA. DEVE ESSERE ACCOMPAGNATA DA ALTRI PARAMETRI

QUALI:

- SPECIE ANIMALE

- VIA DI SOMMINISTRAZIONE

- POSSONO essere considerati la RAZZA e il SESSO

LA DL50 È INDICATIVA DELLA SOLA TOSSICITÀ ACUTA E RIFERITA ALL’EFFETTO LETALE, NON DÀ INDICAZIONI

SUGLI EFFETTI A LUNGO TERMINE PER ESPOSIZIONI RIPETUTE, NÈ SU EVENTUALI EFFETTI MUTAGENI,

CANCEROGENI O TERATOGENI.

DOSI IN TOSSICOLOGIA

CL50 (CONCENTRAZIONE LETALE 50)

SE LO XENOBIOTICO VIENE ASSUNTO PER VIA AEROGENA SOTTO FORMA DI GAS O DI VAPORE,

LA TOSSICITÀ VIENE ESPRESSA COME CONCENTRAZIONE LETALE A CUI BISOGNA

AGGIUNGERE IL TEMPO DI ESPOSIZIONE (mg/L/min o h)

FATTORI CHE INFLUENZANOLA TOSSICITA’

RELATIVI ALL’ANIMALESPECIE

RUMINANTI: transito intestinale più lento ed assorbimentomeno completo rispetto ai carnivori

DIFFERENZE ANATOMO-FISIOLOGICHE TRA LE VARIESPECIE ANIMALI (es. carnivori ed erbivori e tra questi ruminanti e non ruminanti)

FATTORI CHE INFLUENZANO LA TOX

NEL RUMINE:- lo xenobiotico viene enormemente diluito- possono avvenire reazioni di biotrasformazione presistemica che possono determinare fenomeni di:

BIOATTIVAZIONE INATTIVAZIONE

- urea (overdose)- S-CH3cisteina sulfossido

riduz.+ idrolisi

diCH3disolfuri- l-triptofano 3CH3indolo

-dinitrofenoli

riduzione NO2- organofosfati idrolisi- DDT dealogenazione

CAVALLO: maggiore sensibilità agli effetti tossici delle tiaminasi (--> ipovitaminosi B1) contenuta nello Pteridium aquilinum (i monogastrici non sono in grado di sintetizzare la vitamina mentre i ruminanti sfruttano la sintesi batterica ruminale). L’equino non è inoltre in grado di vomitare (manca la funzione protettiva)

RODITORI: non sono in grado di vomitare, ciò viene sfruttato per certi rodenticidi (ANTU, scilla rossa) che irritanti, vengono vomitati da cane e gatto (funzione protettiva)

CONIGLIO: minore sensibilità agli effetti tossici dell’atropina --> dotato di un’esterasiepatica in grado di idrolizzarla rapidamente(idrolisi lenta nelle altre specie)

RELATIVI ALL’ANIMALERAZZA

- I BOVINI DI RAZZA PEZZATA NERA SONO MOLTO PIÙ SENSIBILI AL GOSSIPOLO (PRINCIPIO TOSSICO CONTENUTO NEI SEMI DI COTONE) CIRCA 30 mg/KgNE DETERMINANO LA MORTE MENTRE PIÙ DI 80 mg/Kg SONO TOLLERATI DALLE ALTRE SPECIE

RELATIVI ALL’ANIMALEETA’

- I SOGGETTI GIOVANI E QUELLI ANZIANI SONO GENERALMENTE PIÙ SENSIBILI AGLI EFFETTI TOSSICI DEGLI XENOBIOTICI (PER MINORI CAPACITÀ BIOTRASFORMATIVE ED ESCRETIVE)

RELATIVI ALL’ANIMALESESSO

GENERALMENTE LE DIFFERENZE CONOSCIUTE SI RIFERISCONO ALLE SPECIE DI LABORATORIO (TOPO E RATTO) O ALL’UOMO IN CUI LA MAGGIORE SENSIBILITÀ DELLA FEMMINA AGLI EFFETTI TOSSICI DEGLI XENOBIOTICI È ATTRIBUITA A CARENZE BIOTRASFORMATIVE.

IN ALCUNE SPECIE DI INTERESSE VETERINARIO (OVINI E CAPRINI) È STATO OSSERVATO IL CONTRARIO MENTRE LE FEMMINE DI CANE E GATTO SONO RISULTATEPIÙ SENSIBILI AGLI ESTERI FOSFORICI

FATTORI CHE INFLUENZANOLA TOSSICITA’RELATIVI ALL’ANIMALE

PESO CORPOREO

IL METABOLISMO E L’ELIMINAZIONE DEGLI XENOBIOTICI SONO TANTO PIÙ ELEVATI QUANTO

IL RAPPORTO SUPERFICIE CORPOREA/VOLUME È MAGGIORE E QUESTO RAPPORTO È TANTO PIÙ GRANDE TANTO PIÙ È PICCOLO L’ANIMALE CHE

TRA L’ALTRO DISPONE DI UNA MAGGIORE QUANTITÀ DI O2 PER LE BIOTRASFORMAZIONI

RELATIVI ALL’ANIMALESTATI FISIO-PATOLOGICI

- PRESENZA DI CIBO NELL’APPARATO DIGERENTE (ES. GLI ALIMENTI POSSONO CAUSARE MINOR ASSORBIMENTODI Cu; IN PRESENZA DI CIBI GRASSI --> MAGGIOR ASSORBIMENTO DI TOSSICI LIPOSOLUBILI)

- STRESS, AFFATICAMENTO, IPERPRODUZIONI AUMENTANO LA SENSIBILITÀ AGLI EFFETTI TOSSICI DEGLI XENOBIOTICI (ES. UREA, DINITROFENOLI, Cu )

RELATIVI ALL’ANIMALESTATI FISIO-PATOLOGICI

-GRAVIDANZA: IL T1/2 DI MOLTI ALCALOIDI (ES. CAFFEINA, MORFINA, NICOTINA) SITRIPLICA DURANTE LA GRAVIDANZA

-PATOLOGIE EPATICHE E RENALI AUMENTANOLA TOSSICITÀ DEGLI XENOBIOTICI PER DIFFICOLTÀ DI BIOTRASFORMAZIONE O ESCREZIONE

- VOMITO E DIARREA --> FUNZIONE PROTETTIVA; STIPSI --> AUMENTA IL TEMPO DEL TRANSITO CON AUMENTO DELL’ASSORBIMENTO

RELATIVI ALLO XENOBIOTICOVIA DI ASSUNZIONE

LA TOSSICITÀ DEGLI XENOBIOTICI PUÒ VARIARE IN BASE ALLA DIVERSA VIA DI INTRODUZIONE OLTRE

CHE IN BASE AI PARAMETRI CHE INFLUENZANO L’ASSUNZIONE GIÀ VISTI IN FARMACOLOGIA PER I FARMACI (ES. ESTENSIONE, VASCOLARIZZAZIONE,

SPESSORE E COMPLESSITÀ DELLA SUPERFICIE ASSORBENTE ecc.)

GENERALMENTE LE VIE PARENTERALI (EV IN PARTICOLARE), ANCHE SE MENO

FREQUENTI COME CAUSA DI INTOSSICAZIONE, FORNISCONO UNA TOSSICITÀ PIÙ ELEVATA

E UN’INSORGENZA PIÙ RAPIDA RISPETTO ALLA VIA ORALE, CUTANEA O MUCOSA.

LA D-TUBOCURARINA PER OS NON DA’ FENOMENI DI TOSSICITÀ (SCARSO E LENTOASSORBIMENTO, RAPIDA ELIMINAZIONE), MENTRE PER VIA PARENTERALE DETERMINA MORTE X PARALISI FLACCIDA.

LA CONIINA (LEPTOCURARICO CONTENUTO NELLA CICUTA) È TOSSICA IN UGUAL MISURA

PER OS E PER VIA PARENTERALE.

IL PIRETRO E LE PIRETRINE SONO PRATICAMENTE ATOSSICI SE ASSUNTI PER VIA ORALE

MENTRE DANNO FENOMENI DI TOSSICITÀ PER VIA PARENTERALE.

PER VIA ORALE INOLTRE LA TOSSICITA’ PUO’ ESSERE MODULATA DALL’ EFFETTO DI I° PASSAGGIO.

RELATIVI ALLO XENOBIOTICO

INTERFERENZE TRA XENOBIOTICI

L’ASSUNZIONE PIÙ O MENO CONTEMPORANEA DI 2 O PIÙ XENOBIOTICI PUÒ DARE LUOGO A INTERFERENZE DIRETTE O INDIRETTE CHE

POSSONO INFLUENZARE LA TOSSICITÀ DEI COMPOSTI.

NEL TUBO GASTROENTERICO PRIMA DELL’ASSORBIMENTOES. L’ASSUNZIONE DI VEGETALI CONTENENTI TANNINI

DETERMINA IN PRESENZA DI ALCALOIDI LA FORMAZIONE DI TANNATI CHE NON VENGONO ASSORBITI.

NEL PLASMA PER INTERAZIONE CON LE PROTEINEES. A LIVELLO PLASMATICO POSSONO VERIFICARSI FENOMENI DI COMPETIZIONE PER IL LEGAME CON

LE ALBUMINE O GLOBULINE FRA RODENTICIDI ANTICOAGULANTI E SALICILATI/SULFAMIDICI/ANTIBIOTICI

(LIBERAZIONE DEL RODENTICIDA E COMPARSA/AGGRAVAMENTO DELLA TOSSICITÀ).

NEL FEGATO (BIOTRASFORMAZIONE ED ESCREZIONE)ES. TIPICO È IL CASO DELL’INTERFERENZA TRA

MONENSIN E TIAMULINA.

NEL RENE (ELIMINAZIONE)ES. L’ALCALINIZZAZIONE DELLE URINE DETERMINA UN AUMENTO DELL’ESCREZIONE DELLE SOSTANZE

ACIDE E VICEVERSA.

SI POSSONO INOLTRE VERIFICARE FENOMENI DI SINERGISMO

ES. DUE XENOBIOTICI CHE AGISCONO A LIVELLO DEL SNC --> AUMENTO DELLA TOSSICITA’

INQUINAMENTO INQUINAMENTO AMBIENTALEAMBIENTALE

• INQUINAMENTO INDUSTRIALE

• INQUINAMENTO DA RIFIUTI URBANI

• INQUINAMENTO AGRICOLO

• INQUINAMENTO RADIOATTIVO

• INQUINAMENTO ACUSTICO

IMPATTO DELLE SOSTANZEIMPATTO DELLE SOSTANZEINQUINANTI (1)INQUINANTI (1)

1) CONTAMINANTI FACILMENTE DEGRADABILI

SOLFURI, CLORURI, FLUORURI, SOLFITI, SOLFATI, AMMONIACA, GRASSI, OLI E SAPONI Sono sostanze che provocano modificazioni di pH, colore, odore delle acque e dei terreni edaumentano la richiesta di O2 per l’ossidazione biochimica del substrato (BOD e COD).

IMPATTO DELLE SOSTANZEIMPATTO DELLE SOSTANZEINQUINANTI (2)INQUINANTI (2)

2) CONTAMINANTI TOSSICI NON DEGRADABILI CONTAMINANTI TOSSICI NON DEGRADABILI MA NON CUMULABILIALLUMINIO, BARIO, Cr +++, RAME, FERRO, NICHEL, ZINCO, CLORO, FOSFORO, TENSIOATTIVI

3) CONTAMINANTI TOSSICI NON DEGRADABILI ETOSSICI NON DEGRADABILI ECUMULABILI NELLE ACQUE, NEI TERRENI E NELLACATENA ALIMENTAREARSENICO, CADMIO, Cr 6+, MERCURIO, PIOMBO,SELENIO, FENOLI, PESTICIDI, ORGANOALOGENATI,PLASTICHE (PVC)

INQUINAMENTO INDUSTRIALE (1)INQUINAMENTO INDUSTRIALE (1)1) INDUSTRIA CHIMICA; PETROLCHIMICA E

FARMACEUTICASCARICHI: oli, catrami, idrocarburi, acidi, alcali, catalizzatori, metallici (Fe, Cu, Cr, Zn), solfuri, polimeri, fenoli, organoclorurati, esteri, paraffine,solventi (esano, benzene, diclorometano), brodi dicoltura, ecc.FUMI-> ricaduta: ossidi di N e C, zolfo, Pb, Hg,composti clorurati (PCB), ecc.

2) INDUSTRIA MINERARIA, METALLURGICA, GALVANO-PLASTICAMetalli (Cu, Zn, Va, Al, Mo, Fe, Ni, Pb, Cd, Hg), Acidi (nitrico, solforico, cloridrico, perclorico), Sali (nitrati, nitriti, cianuri), polimeri

INQUINAMENTO INDUSTRIALE (2)INQUINAMENTO INDUSTRIALE (2)3) INDUSTRIA TESSILE E CONCIARIA

Coloranti, Solventi, Saponi, Catalizzatori, Cr, MetalliAcidi

4) INDUSTRIA DELLE FERMENTAZIONI E DEIPROCESSI ESTRATTIVIBirra, Vino, Aceto, DistillerieZucchero, Oli, AlcaloidiMicroorganismi, sostanze organiche degradabili solo con alto COD e BOD, solventi

5) INDUSTRIA ALIMENTARE, STABILIMENTI DI MACELLAZIONE, ALLEVAMENTI ZOOTECNICIProdotti organici di scarto e sostanze putrescibili. Una porcilaia da 10.000 capi inquina quanto una città di30.000-40.000 abitanti

INQUINAMENTO INDUSTRIALE (3)INQUINAMENTO INDUSTRIALE (3)

AZIONE TOSSICA DEGLI INQUINANTI

IDROCARBURIQuelli pesanti sono facilmente degradabili, quelli piùleggeri sono più tossici mentre gli aromatici possonoessere cancerogeni (benzopirene, antracene, benzantracene, ecc.)Nelle acque determinano alterazione delle superfici,arresto della fotosintesi e della produzione di O2, morte della fauna ittica (che non è più commestibile)e aviare

METALLIPossono essere presenti nelle acque e nei terreni come ioni (forma di solito più tossica), complessi organici, precipitati (ossidi o perossidi). Presentano notevole tossicità acuta: Cu, Zn, Pb, Cd, Hg in forma ionica.I pesci subiscono azione irritante a carico delle strutturelamellari delle branchie -> alterazione dell’ossigenazione -> morte.Spesso vengono organicati o resi liposolubili dai microrganismi presenti in acqua o terreno. Sotto questaforma determinano più facilmente tossicosi croniche poiché accumulano nell’ambiente

INQUINAMENTO TERMICODovuto allo scarico delle acque di raffreddamentodegli impianti industriali e delle turbine delle centrali nucleari.Il calore modifica la costituzione della fauna e della flora acquatica con conseguente alterazione dell’ecosistema

INQUINAMENTO AGRICOLOINQUINAMENTO AGRICOLO

DOVUTO ALLA PRATICA DELL’AGRICOLTURA INTENSIVA CHE BASA IL SUO SUCCESSO PRODUTTIVO

NEL CONTROLLO DELLE MALATTIE E DELLE PARASSITOSI PER MEZZO DI PESTICIDIE SULLA CONCIMAZIONE ARTIFICIALE.

SONO PARTICOLARMENTE PERICOLOSI I COMPOSTI CHE ACCUMULANO NELL’AMBIENTE

Es. Organoclorurati, Triazine, Nitrati

INQUINAMENTO URBANOINQUINAMENTO URBANO

DOVUTO A:1) SCARICHI DI FOGNATURE

2) ACCUMULI DI DETRITI ORGANICI E NON (DIFFICILMENTE DEGRADABILI)

3) FUMI E VAPORI DA COMBUSTIONI -> PER RICADUTA

Pb, Idrocarburi, Solfo, H2S, Ossidi di N e C

4) INQUINAMENTO ACUSTICO

INQUINAMENTO RADIOATTIVOINQUINAMENTO RADIOATTIVO

DOVUTO A:1) REATTORI NUCLEARI

2) ESTRAZIONI DELL’URANIO

3) LABORATORI CHE UTILIZZANO RADIOISOTOPI(Ricerca diagnostica ospedaliera)

4) SMALTIMENTO RADIOISOTOPI

5) RADIOISOTOPI AD EMIVITA LUNGA (14C)MEDIA (3H)BREVE (125I, 32P)

SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)

IL SNA, O VISCERALE O VEGETATIVO, È FORMATO DA NERVI, GANGLI E PLESSI CHE

PROVVEDONOAL CONTROLLO DELLE FUNZIONI DICUORE, VASI, GHIANDOLE, MM. LISCIA, VISCERI.

FUNZIONI GENERALI DEL SNA:• MANTIENE L’AMBIENTE INTERNO DELL’ANIMALE INCONDIZIONI DI STABILITA’, IN GENERE REGOLANDOL’ATTIVITA’ DELLE STRUTTURE NON SOGGETTE ALCONTROLLO VOLONTARIO E CHE DI NORMA FUNZIONANO AL DI SOTTO DEL LIVELLO COSCIENTE.

• SONO SOTTO REGOLAZIONE DEL SNA (IN TOTO O IN PARTE): CIRCOLAZIONE, RESPIRAZIONE, DIGESTIONE, T° CORPOREA, SUDORAZIONE, METABOLISMO, INCREZIONE DI VARIE GHIANDOLE.

FUNZIONAMENTO DEL SNA:

A) FIBRE AFFERENTI VISCERALI (SENSITIVE):RESPONSABILI DELLA PERCEZIONE E DELTRASPORTO DELLO STIMOLO SENSORIALE AI CENTRI DI INTEGRAZIONE (LIVELLI DIVERSIDEL SNC).

B) SNC (MIDOLLO, BULBO, IPOTALAMO, LIMBO, IPPOCAMPO, CORTECCIA):RESPONSABILI DELL’INTEGRAZIONE DEGLI IMPULSI PERIFERICI.

C) FIBRE EFFERENTI VISCERALI (MOTORIE):1. SISTEMA SIMPATICO O TORACO-LOMBARE2. SISTEMA PARASIMPATICO O CRANIO-SACRALE

UNITA’ FUNZIONALE DEL SNA

ARCO RIFLESSO

COMPLESSO DI EFFETTO-RISPOSTA SEMPLICEDEL SISTEMA NERVOSO CHE AGISCE AL DI SOTTO

DELLO STADIO COSCIENTE.

CENTRO DI INTEGRAZIONE (SNC)

STIMOLO RISPOSTALUCEDOLORECALDO FREDDOPAURASONNOACCOPPIAMENTOFAME SETE

VISCERI:MM. LISCIAGHIANDOLECUOREVASI

FIBRE AFFERENTI VISCERALI

SONO LA PRIMA CONNESSIONE DEL SNA E SI TRATTA DI FIBRE AMIELINICHE CHE DECORRONO

ALL’INTERNO DEL NERVO VAGO E GLOSSOFARINGEO (es. stimoli dal seno carotideoe dall’arco aortico), PELVICO E SPLANCNICO (es.

stimoli dolorosi viscerali) E IN ALCUNI NERVI SOMATICI (es. stimoli da vasi e cute).

SNCCENTRO DI INTEGRAZIONE

MEDIATORI CHIMICI:SOSTANZA PGLUTAMMATOPEPTIDINEUROATTIVIKININE

STIMOLO

CONNESSIONI CENTRALI DEL SNA 1

IPOTALAMO

TuberCinereum

STIMOLO RISPOSTA

P=PARASIMPATICOS=SIMPATICO

CONNESSIONI CENTRALI DEL SNA 2I RIFLESSI SPINALI REGOLANO:• SUDORAZIONE• VARIAZIONI PRESSIONE SANGUIGNA• RISPOSTA VASOMOTORIA AI CAMBI DI TEMPERATURA• SVUOTAMENTO VESCICA, RETTO, VESCICOLE SEMINALIIL MIDOLLO ALLUNGATO REGOLA:• RESPIRAZIONEL’IPOTALAMO E IL NUCLEO DEL TRATTO SOLITARIOREGOLANO:• TEMPERATURA CORPOREA• BILANCIO IDROELETTROLITICO• METABOLISMO DI GRASSI E CARBOIDRATI• PRESSIONE SANGUIGNA• PAURA, SONNO, RESPIRAZIONE, IMPULSI SESSUALI

1) LA PARTE EFFETTRICE DEL SNA E’ COSTITUITADA: - SISTEMA (ORTO)SIMPATICO

- SISTEMA PARASIMPATICO

2) LA MAGGIOR PARTE DEI VISCERI E’ INNERVATA DA ENTRAMBI

3) GLI EFFETTI DEI 2 SISTEMI SONO DI SOLITOOPPOSTI ED INTEGRANDOSI ESERCITANOFUNZIONI DI CONTROLLO E EQUILIBRIO

4) TALE SUDDIVISIONE E’ RESPONSABILE DI DIVERSI TIPI DI CONTROLLO E DI RISPOSTA

SISTEMA SIMPATICOHA DISTRIBUZIONE + VASTA, SI DISTRIBUISCE A

TUTTI GLI EFFETTORI DELL’ORGANISMO E LE FIBREPOST-GANGLIARI SONO MOLTO + RAMIFICATE.

IL RAPPORTO TRA FIBRE PRE-GANGLIARI E POST-GANGLIARI PUO’ ESSERE 1:20 O + → SCARICA “IN

TOTO” = RISPOSTE IMMEDIATE E DIFFUSE (STATI DIEMERGENZA)

SISTEMA PARASIMPATICOE’ MENO DISTRIBUITO, IL RAPPORTO TRA FIBRE

PRE-GAGANGLIARI E POST-GANGLIARI E’ CIRCA 1:1(ESCLUSO ALCUNI PLESSI, Es. Auerbach 1:8000) →NON SCARICA “IN TOTO” = RISPOSTE ATTENUATE E

LOCALIZZATE

SISTEMA SIMPATICOIL S.S. E LA MIDOLLARE SURRENALE AD ESSO

ASSOCIATA NON SONO ESSENZIALI X LA VITA IN UNAMBIENTE CONTROLLATO, LA LORO ATTIVITA’ SI

MANIFESTA IN SITUAZIONI DI STRESS O DI EMERGENZA E LA RISPOSTA EVOCATA E’ DEL TIPO:“COMBATTI O FUGGI - AGGRESSIVITA’ O PAURA”

SCARICA=AUMENTO FREQUENZA CARDIACA E PRESSIONE ARTERIOSA; FLUSSO SANGUIGNO DEVIATO DA CUTE, MUCOSE E SPLANCNICO AI

MUSCOLI SCHELETRICI; DILATAZIONE BRONCHIOLIE PUPILLE.

IL S.S. E’ DI NORMA SEMPRE ATTIVO MA CON GRADODI ATTIVITA’ VARIABILE NEL TEMPO E DA ORGANO

AD ORGANO.

SISTEMA PARASIMPATICO

ORGANIZZATO X INVIARE IMPULSI DEFINITI E LOCALIZZATI, INTERVIENE PRINCIPALMENTE X

CONSERVARE L’ENERGIA E LA FUNZIONALITA’ DEGLIORGANI IN PERIODI DI ATTIVITA’ MINIMA.STIMOLAZIONE=DIMINUZIONE FREQUENZA

CARDIACA E PRESSIONE ARTERIOSA; AUMENTO MOTILITA’ E SECREZIONI GASTROENTERICHE;

COSTRIZIONE PUPILLARE; SVUOTAMENTO VESCICA ERETTO. NON AGISCE X SCARICHE → NON NE

DERIVEREBBE ALCUN VANTAGGIO X L’ORGANISMO ANIMALE.

SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)S. SIMPATICO S. PARASIMPATICO

FIBRE PRE-GANGLIARI

SITI GANGLIARI(ACh - N)

CELLULA EFFETTRICE(cuore, mm. liscia,

ghiandole)

SITO COLINERGICOM (ACh)

FIBRE POST-GANGLIARI

SITO ADRENERGICO(NOR.-ADR.)

AchHEX

AchATRM

FIBRE, RECETTORI, MEDIATORI CHIMICI 1

FIBRE PARASIMPATICHE

Ach= ACETILCOLINAHEX=ESAMETONIOATR=ATROPINAN=RECETTORE NICOTINICOM=RECETTORE MUSCARINICO

FIBRE SIMPATICHE

AchHEX

ADRPROβ-AR

NAD-ADRERGα-AR

AchHEX

Ach= ACETILCOLINANAD=NORADRENALINAADR=ADRENALINAHEX=ESAMETONIOERG=ERGOTAMINAPRO=PROPANOLOLOATR=ATROPINAN =NICOTINICOM =MUSCARINICOα-AR=α-ADRENERGICOβ-AR=β-ADRENERGICO

AchATRM

ghiand.sudoripare

midoll.surrene

cuore, vasi, ghiand.,mm. liscia

AchCUR

FIBRE SOMATICHE

mm.scheletrici

Ach= ACETILCOLINACUR=d-TUBOCURARINAN =NICOTINICO

FIBRE ADRENERGICHE

SONO FIBRE POST-GANGLIARI SIMPATICHE CHEINNERVANO GLI EFFETTORI VISCERALI.

NEUROTRASMETTITORE=NORADRENALINA(PRESENTE NELLE VESCICOLE PRE-SINAPTICHE)

NEUROTRASMETTITORE UMORALE=ADRENALINA(VERSATO IN CIRCOLO X INCREZIONE DELLA

MIDOLLARE SURRENALE)

FIBRE COLINERGICHE

1) FIBRE PRE-GANGLIARI SIMPATICHE EPARASIMPATICHE

2) FIBRE POST-GANGLIARI PARASIMPATICHE CHEINNERVANO GLI EFFETTORI VISCERALI

3) FIBRE POST-GANGLIARI SIMPATICHE CHEINNERVANO GHIANDOLE SUDORIPARE E VASI(EFFETTO VASODILATATORE)

4) FIBRE SIMPATICHE CHE INNERVANO LA MIDOLLARESURRENALE

5) FIBRE SOMATICHE CHE TERMINANO NELLE PLACCHEMOTRICI

NEUROTRASMETTITORE = ACETILCOLINA(PRESENTE NELLE VESCICOLE PRESINAPTICHE E

LIBERATO NELLO SPAZIO GIUNZIONALE)

FIBRE EFFERENTI DEL SIMPATICO 1

LE CELLULE DA CUI ORIGINANO LE FIBRE PRE-GANGLIARI DEL SIMPATICO SONO SITE TRA ILPRIMO SEGMENTO TORACICO E IL SECONDO-TERZOLOMBARE DEL MIDOLLO SPINALE DA CUI IL NOMEDI SISTEMA TORACO-LOMBARE.

I GANGLI SONO SITUATI IN 3 POSIZIONI PRINCIPALI: - PARAVERTEBRALE

- PREVERTEBRALE- TERMINALE

SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)FIBRE EFFERENTI DEL SIMPATICO 2

GANGLI PARAVERTEBRALI:SONO 22 PAIA E GIACCIONO SU CIASCUN LATODELLA COLONNA VERTEBRALE A FORMARE UNA

CATENA LE CUI CONNESSIONI SONO DATE TRA LORODA TRONCHI NERVOSI E CON I NERVI SPINALI DAI

“RAMI COMUNICANTES”.

GANGLI PREVERTEBRALI:SONO SITI A LIVELLO ADDOMINALE E PELVICO

VICINO ALLA SUPERFICIE VENTRALE DELLACOLONNA VERTEBRALE E SONO FORMATI

PRINCIPALMENTE DAI GANGLI: CELIACO (OSOLARE), MESENTERICO SUPERIORE, AORTICO-

RENALE, MESENTERICO INFERIORE.

FIBRE EFFERENTI DEL SIMPATICO 3

GANGLI TERMINALI:SONO IN NUMERO LIMITATO E SI TROVANO INCORRISPONDENZA DEGLI ORGANI INNERVATI

(vescica, retto, visceri del collo, etc).

MIDOLLARE DELLA SURRENE:EMBRIOLOGICAMENTE E ANATOMO-

ISTOLOGICAMENTE SIMILE ALLE CELLULEGANGLIARI (DERIVANO TUTTE DALLA CRESTA NEURALE), DIFFERISCE XCHE’ IL MEDIATORECHIMICO DELLE FIBRE POST-GANGLIARI E’ LA

NORADREALINA MENTRE QUI E’ L’ADRENALINA.

FIBRE EFFERENTI DEL PARASIMPATICO 1

LE CELLULE DA CUI ORIGINANO LE FIBRE PRE-GANGLIARI DEL PARASIMPATICO SONO SITE IN

MESENCEFALO E MIDOLLO SACRALE DA CUI IL NOMEDI SISTEMA CRANIO-SACRALE.

CARATTERISTICA:FIBRE PRE-GANGLIARI MIELINICHE A DECORSO LUNGO, FIBRE POST-GANGLIARI AMIELINICHE A

DECORSO + BREVE.FIBRE MESENCEFALICHE:

DECORRONO LUNGO IL TERZO PAIO DI NERVICRANIALI → GANGLIO CILIARE DELL’ORBITA →

FIBRE AI VISCERI DELLA TESTA.

FIBRE MIDOLLARI:DECORRONO LUNGO IL SETTIMO, NONO E DECIMOPAIO DI NERVI ENCEFALICI → GANGLI LUNGO IL

DECORSO DEL NERVO7° → gangli sottomandibolare, sottolinguale,

sfenopalatino9° → ganglio otico10°→ gangli toracici e addominali, plessi di Auerbach

e Meissner.FIBRE SACRALI:

ORIGINANO DAL SECONDO, TERZO E QUARTOSEGMENTO SACRALE E DECORRONO LUNGO I NERVI

PELVICI → GANGLI IN PROSSIMITA’ DI VESCICA,RETTO, ORGANI GENITALI.

SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)FIBRE EFFERENTI DEL PARASIMPATICO 2

SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)DIFFERENZE TRA NERVI AUTONOMI E SOMATICI

TUTTI I VISCERI TRANNEI MM. SCHELETRICI

MM. SCHELETRICI

1) SINAPSI + DISTALE NELL’ARCO RIFLESSO→ GANGLIFUORI DAL SNC

2) LA > PARTE DEI NERVI DELSNA FORMA ESTESI PLESSIVICINO AGLI ORGANI

3) NEI GANGLI SINAPSI TRAFIBRE PRE E POST-GANGLIARI CHE SONO DI SOLITO AMIELINICHE

4) NEUROTRASMETTITORI:S.P.=ACh - S.S=NOR

1) NO GANGLI SINAPSI DENTRO IL SNC

2) NO PLESSI

3) NERVI SOMATICI DISOLITO SONOMIELINIZZATI

4) NEUROTRASMETTITORE:ACh

AUTONOMI SOMATICI

RECETTORI ADRENERGICI (di membrana) 1

α(α1, α2)

β(β1, β2, β3)

SONO PRESENTI IN TUTTI GLI ORGANI BERSAGLIO,NON SONO UNIFORMEMENTE DISTRIBUITI: LA

PREVALENZA QUANTITATIVA E FUNZIONALEE’ RESPONSABILE DELLA RISPOSTA

DELL’ORGANO

RECETTORI ADRENERGICI 2

GLI α-AR IN SEGUITO AD ATTIVAZIONE STIMOLANOLE FUNZIONI DELL’ORGANO IN CUI SONO SITUATI

IN PREVALENZA.

I β-AR IN SEGUITO AD ATTIVAZIONE DEPRIMONO LEFUNZIONI DELL’ORGANO IN CUI SONO SITUATI IN

PREVALENZA.

FANNO ECCEZIONE A QUESTA REGOLA GLI α DELLAMUSCOLATURA LISCIA INTESTINALE CHE

DEPRIMONO E I β CARDIACI (β1) E DEL TESSUTO ADIPOSO (β3) CHE STIMOLANO.

RECETTORI ADRENERGICI 3

GLI α-AR PREVALGONO IN: VASI SPLANCNICI, DICUTE, MUCOSE, GHIANDOLE SALIVARI, M. RADIALEIRIDE, MM. LISCI GASTRO-ENTERICI, MM. TRIGONO

VESCICALE E SFINTERI.

I β PREVALGONO IN: CORONARIE, VASI MM. SCHELETRICI, MM. LISCI DI UTERO, BRONCHI, TUBO

GASTRO-ENTERICO (β3), M. CARDIACO (β1), M. CILIARE, MM. LISCIA DELLA VESCICA (parete),

TESSUTO ADIPOSO (β3).

RECETTORI COLINERGICI

NICOTINICI MUSCARINICI

GANGLIARIPLACCA MOTRICEMIDOLLARE SURRENE(SNC)

GIUNZIONI DI FIBREPOST-GANGLIARI

COLINERGICHE CONGLI EFFETTORI

VISCERALI (vasi, cuoreghiandole, mm. lisci)

RISPOSTA DEGLI EFFETTORI VISCERALI 1

STRUTTURA EFFETTRICE RISPOSTA ORTO RISPOSTA PARA

CUORE:FREQUENZA AUMENTO DIMINUZIONEFORZA CONTRZIONE “ “VELOCITA’ CONDUZ. “ “ECCITABILITA’ “ “VASI:CUTE, MUCOSE COSTRIZIONE DILATAZIONEMUSCOLARI DILATAZIONE ±VISCERALI COSTRIZIONE DILATAZIONECORONARIE DILATAZIONE ±

SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)RISPOSTA DEGLI EFFETTORI VISCERALI 2

STRUTTURA EFFETTRICE RISPOSTA ORTO RISPOSTA PARA

APP. GASTRO-ENT.:MOTILITA’ INIBIZIONE AUMENTOSECREZIONI GHIAND. “ “TONO SFINTERI AUMENTO DIMINUZIONEBRONCHI:MM. LISCIA RILASCIAMENTO CONTRAZIONESECREZIONI GHIAND. INIBIZIONE AUMENTOVESCICA:MM. PARETE RILASCIAMENTO CONTRAZIONETONO SFINTERE AUMENTO DIMINUZIONEOCCHIO:IRIDE MIDRIASI MIOSIM. CILIARE RILASCIAMENTO CONTRAZIONE

DEFINIZIONE DEI FARMACI AUTONOTROPI 1

ADRENERGICO

• FARMACO CHE POSSIEDE AZIONE ANALOGA A QUELLA DELLA NORADRENALINA (α STIMOLANTE)O DELLA ADRENALINA (α E β STIMOLANTE).

• GLI EFFETTI PRODOTTI SONO UGUALI A QUELLI OTTENUTI IN SEGUITO A STIMOLAZIONE DEL SISTEMA SIMPATICO.

• TALE FARMACO VIENE ANCHE DEFINITOSIMPATICOMIMETICO; E’ ESSENZIALMENTE UNAGONISTA DEI RECETTORI ADRENERGICI.

ANTIADRENERGICO O ADRENOLITICO

• FARMACO IN GRADO DI BLOCCARE L’AZIONE DINORADRENALINA E/O ADRENALINA.

• DETERMINA INIBIZIONE DEGLI EFFETTIPRODOTTI DAL SISTEMA SIMPATICO

• TALE FARMACO VIENE ANCHE DEFINITOSIMPATICOLITICO; E’ ESSENZIALMENTE UNANTAGONISTA DEI RECETTORI ADRENERGICI.

SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)DEFINIZIONE DEI FARMACI AUTONOTROPI 3

COLINERGICO• FARMACO DOTATO DI AZIONE SIMILE A QUELLA

DELL’ACETILCOLINA. • COLINERGICO NICOTINICO (AGONISTA RECETT.

NICOTINICI): AZIONE SUI RECETT. NICOTINICIGANGLIARI, DI PLACCA MOTRICE E DI MIDOLLAREDELLA SURRENE.

• COLINERGICO MUSCARINICO (AGONISTA RECETT.MUSCARINICI): AZIONE SUI REC. MUSCARINICIPOSTI SULLE GIUNZIONI FIBRA POST-GANGLIAREED EFFETTORE VISCERALE. EFFETTI UGUALI A QUELLI OTTENUTI CON STIMOLAZIONE PARASIMPATICA = PARASIMPATICOMIMETICO

ANTICOLINERGICO

• FARMACO IN GRADO DI BLOCCARE L’AZIONEDELL’ACETILCOLINA A LIVELLO DEI SEGUENTIRECETTORI (ANTAGONISTA):

RECETTORI MUSCARINICI → ANTIMUSCARINICO OPARASIMPATICOLITICO

RECETTORI NICOTINICI → GANGLIOPLEGICOGANGLIARI

RECETTORI NICOTINICI → NEUROBLOCCANTEDI PLACCA MOTRICE

SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)CLASSIFICAZIONE DEGLI AUTONOTROPI 1

FARMACI COLINERGICI1) AD AZIONE DIRETTA (AGONISTI RECETTORIALI)

ALCALOIDI: MUSCARINA, PILOCARPINA, ARECOLINASINTETICI: Ach, METACOLINA, CARBACOLO,

BETANECOLO

2) AD AZIONE INDIRETTA (INIBITORI DELL’Ach-asi)REVERSIBILI: FISOSTIGMINA (naturale),

NEOSTIGMINA (sintesi)IRREVERSIBILI: ESTERI FOSFORICI (aril, alkil-fosfati)

CARBAMATI[RIATTIVATORI DELL’Ach-ESTERASI: OSSIME]

CLASSIFICAZIONE DEGLI AUTONOTROPI 2

FARMACI ANTICOLINERGICI1) PARASIMPATICOLITICI (ANTAGONISTI RECETTORI

MUSCARINICI)NATURALI: ATROPINA, SCOPOLAMINA,OMATROPINASINTETICI: METANTELINA, PROPANTELINA,

GLICOPIRROLATO2) BLOCCANTI GANGLIARINATURALI: NICOTINASINTETICI: ESAMETONIO, TETRAMETILAMMONIO

3) BLOCCANTI NEUROMUSCOLARINON DEPOLARIZZANTI: d-TUBOCURARINA,

PANCURONIO, GALLAMINADEPOLARIZZANTI: SUCCINILCOLINA, DECAMETONIO

FARMACI ADRENERGICI

1) α E β AGONISTI: ADRENALINA, EFEDRINA, DOPAMINA, AMFETAMINE (SNC)

2) α - AGONISTI: NORADRENALINA, FENILEFRINA

3) β - AGONISTI: ISOPROTERENOLO

4) β1 - AGONISTI: DOBUTAMINA

5) β2 - AGONISTI: SALBUTAMOLO, CLENBUTEROLO,CIMATEROLO

FARMACI ANTIADRENERGICI O ADRENOLITICI

1) α BLOCCANTI: ALCALOIDI SEGALE CORNUTA,FENTOLAMINA, TOLAZOLINA, PRAZOSINA, DIBENAMINA,TRANQUILLANTI FENOTIAZINICI

2) β - BLOCCANTI: PROPANOLOLO, PINDOLOLO,ATENOLOLO (β1)

COLINERGICI DIRETTI 1

ACETILCOLINA 1MECCANISMO D’AZIONE

ATTIVA I RECETTORI COLINERGICI MUSCARINICIE NICOTINICI.

RAPIDAMENTE IDROLIZZATA DALL’Ach-ESTERASISPECIFICA NELLE SINAPSI E DA ESTERASI

ASPECIFICHE IN PLASMA E FEGATO.EFFETTI NICOTINICI

MM SCHELETRICA: AUMENTO CONTRAZIONE (A DOSIELEVATE).

EFFETTO NICOTINICO SIMPATICOMIMETICO:SUCUORE, VASI, MM LISCI, OPPOSTO AI MUSCARINICI

(VISIBILE SOLO CON ATROPINA)

SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)COLINERGICI DIRETTI 2

ACETILCOLINA 2EFFETTI MUSCARINICI

CUORE, VASI: EFF. INOTROPO E CRONOTROPO NEG.(vagali); VASODILATAZIONE -> IPOTENSIONE.

APP. GASTRO-ENTERICO: AUMENTANO TUTTE LE SECREZIONI E LA MOTILITA’; DIMINUISCE IL TONO

DEGLI SFINTERI.OCCHIO: MIOSI, SPASMO M. CILIARE, AUMENTA IL

DEFLUSSO U. A.APP. RESPIRATORIO: AUMENTANO SECREZIONI;

BRONCOCOSTRIZIONE.APP. URINARIO: AUMENTA TONO PARETE+RILASCIOSFINTERE=INCONTINENZA; <URINA PRODOTTA PER

< PRESSIONE DI FILTRAZIONE

SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)COLINERGICI DIRETTI 3

CARBACOLO E BETANECOLOSONO + RESISTENTI ALL’AZIONE IDROLITICA DELLE

ACh-ESTERASI->DISTRIBUZIONE AGLI ORGANIBERSAGLIO; AZIONE RAPIDA E DUREVOLE.

CARBACOLINA POSSIEDE EFFETTI MUSCARINICI ENICOTINICI.

BETANECOLO PRINCIPALMENTE MUSCARINICI (ALTEDOSI NICOTINICI).

ENTRAMBI AGISCONO CON UNA CERTA SELETTIVITA’SU MM LISCI DI VESCICA E APPARATO GASTRO-

ENTERICO.CARBACOLINA HA UNA POTENTE AZIONE SULLA MM

LISCIA UTERINA.

COLINERGICI DIRETTI 3

PILOCARPINA(alcaloide, da Pilocarpus spp)

SPICCATI EFFETTI OCULARI: MIOSI (x 12-24 h),PERDITA DELL’ACCOMODAZIONE (x alcune ore)

ARECOLINA(alcaloide, da Areca catechu)

POTENTE AZIONE SULLA MM LISCIA INTESTINALE(TENIFUGO)

COLINERGICI INDIRETTI 1

INIBITORI DELLE COLINESTERASI OANTICOLINESTRASICI 1

MECCANISMO D’AZIONESI LEGANO AL SITO ESTERASICO DELL’Ach-ESTERASIINIBENDO L’IDROLISI DELL’ACh ->AUMENTO DI ACh->ESACERBAZIONE DEGLI EFFETTI COLINERGICI E

IPERTONO VAGALE

INIBITORI DELLE COLINESTERASI 2

INIBITORI REVERSIBILIFISOSTIGMINA O ESERINA (alcaloide da FisostigmaNEOSTIGMINA (di sintesi) venenosum)

SI LEGANO ALL’ENZIMA FORMANDO UN COMPOSTOSTABILE x 30-60’, DOPODICHE’ L’ACh-ESTERASI LE

SCINDE LIBERANDOSI COSI’ DEL SUBSTRATO ASPECIFICO E TORNANDO A FUNZIONARE.

DETERMINANO EFFETTI MUSCARINICI (EVIDENTI SU OCCHIO E APP. GASTRO-ENTERICO) E

NICOTINICI (STIMOLO MM STRIATA).

INIBITORI IRREVERSIBILI

ESTERI FOSFORICI (alkil e arilfosfati)

FORMANO CON L’ENZIMA UN LEGAME COVALENTE(FOSFORIL-ENZIMA) CHE NON VA INCONTRO ADIDROLISI SPONTANEA E PERSISTE PER GIORNI OMESI. SOLO LA SINTESI DI NUOVO ENZIMA O LE OSSIME (RIATTIVATORI DELLE ACh-ESTERASI)

POSSONO RIPRISINARE LA NORMALE ATTIVITA’COLINESTERASICA.

SINTOMATOLOGIA DELL’AVVELENAMENTO

PREVALGONO SINTOMI MUSCARINICI: MIOSI, SCIALORREA, VOMITO, DIARREA, COLICHE, URINAZIONE PROFUSA, BRONCOSPASMO, BRADICARDIA, IPOTENSIONE, IPOTERMIA.

SINTOMI NICOTINICI: CONTRAZIONI MUSCOLARI,SNC; EVIDENZIABILI DOPO ATROPINIZZAZIONE

DELL’ANIMALE; MORTE x COLLASSO CARDIO-CIRCOLATORIO E CRISI DISPNOICA.

SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)COLINERGICI INDIRETTI 5

INIBITORI DELLE COLINESTERASI 5O

+ (CH3)3NCH2CH2OCCH3 + ACHE = ACETIL-E

acetilcolina t1/2=15-30”

OCN(CH3)2

+(H3C3)N

neostigmina

+ AChE = CARBAMIL-Et1/2=30’ circa

REVERSIBILI

estere fosforico

+ AChE = FOSFORIL-Et1/2= da alcune h a

parecchi gg

IRREVERSIBILI

R1 O P

ESTERI FOSFORICI 1

ACIDO FOSFORICO -> FOSFATIACIDO FOSFONICO -> FOSFONATIACIDO FOSFOROTIONICO -> FOSFOROTIONATIACIDO FOSFOROTIOLICO -> FOSFOROTIOLATIACIDO FOSFOROTIOLOTIONICO -> FOSFOROTIOLO_

TIONATIACIDO FOSFAMIDICO -> FOSFOROAMIDATIACIDO FOSFONOTIONICO -> FOSFONOTIONATIACIDO FOSFONOTIOLOTIONICO -> FOSFONOTIOLO_

TIONATI

SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)ESTERI FOSFORICI 2

PERSISTENZA IN AMBIENTE

DA ALCUNI GGA 4 SETTIMANE

LA > PARTE SI DEGRADAABBASTANZA RAPIDAMENTE

ALCUNI ES:FENSULFOTHION, PROPOPHOS, TRICLORONATO

OLTRE LE 4SETTIMANE

ALTRI ES:DIAZINON, FONOFOS,DICLORFENTHION,CLORFENVINFOS, FORATE

FINO A 6 MESIE OLTRE

SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)FARMACI ANTICOLINERGICI 1

PARASIMPATICOLITICI 1ATROPINA (Atropa belladonna)SCOPOLAMINA (Scopalia japonica)

MECCANISMO D’AZIONEANTAGONISTI DEI RECETTORI MUSCARINICI

ANTAGONISTI COMPETITIVI DELL’ACh X DETTIRECETTORI.

EFFETTI CARDIOVASCOLARIVAGOLITICI: effetti cronotropo (principale), inotropo,

batmotropo (aritmie) e dromotropo positivi.VASOCOSTRIZIONE PERIFERICA -> aumento

pressione (±).

PARASIMPATICOLITICI 2

EFFETTI SULL’APPARATO GASTROENTERICODIMINUZIONE DI TUTTE LE SECREZIONI E DELLA

MOTILITA’; AUMENTO DEL TONO DEGLI SFINTERI ->STIPSI.

EFFETTI SULL’APPARATO RESPIRATORIOBRONCODILATAZIONE E DIMINUZIONE DELLE

SECREZIONI BRONCHIALI.

EFFETTI SULL’OCCHIOMIDRIASI (< DEFLUSSO UMOR ACQUEO),

PARALISI MM. CILIARE

PARASIMPATICOLITICI 3EFFETTI SUL SNC

A BASSE DOSI EFFETTO DEPRIMENTE (blando);A DOSI TOSSICHE EFFETTO ECCITANTE -> CONVULSIONI,

COMA E MORTE.L’ATROPINA HA SCARSA AZIONE UL SNC, MENTRE GLI

EFFETTI PRODOTTI DALLA SCOPOLAMINA SONO +PRONUNCIATI.

ESSENDO UN ANTAGONISTA L’ATROPINA BLOCCA ILRECETTORE MUSCARINICO E QUINDI NON PROVOCA

RISPOSTA CELLULARE; GLI EFFETTI SONODOVUTI AL SOPRAVVENTO DEL SISTEMA SIMPATICO -> EFFETTI ADRENERGICI. L’INTENSITA’ DI TALI EFFETTI DIPENDE DAL TONO DEL SIMPATICO DEL SOGGETTO.

FARMACI ANTICOLINERGICI 4

PARASIMPATICOLITICI 4

EFFETTI SUL SISTEMA URINARIODIMINUZIONE DEL TONO DELLA MM DELLA PARETEVESCICALE; AUMENTO DEL TONO DELLO SFINTERE

-> RITENZIONE URINARIA; AUMENTO PRODUZIONEURINA X AUMENTO PRESSIONE DI FILTRAZIONE.

RECETTORE NICOTINICO: STRUTTURA

FORMATO DA 5 SUBUNITA’:α 1 e 2, β , δ e γ.

SEZIONE TRASVERSALEDELLA MAPPA A DENSITA’ELETTRONICA DEL RECETTORE.E’ VISIBILE L’IMBOCCATURADEL CANALE CENTRALE.

GANGLIOPLEGICI O AGENTI DI BLOCCOGANGLIARE (NICOTINA-ESAMETONIO)

SONO FARMACI IN GRADO DI BLOCCARE LATRASMISSIONE NEUROUMORALE.

A LIVELLO GANGLIARE (azione sui recettori nicotinici) POSSONO ESSERE DEGLI AGONISTI CHEPERSISTONO SUL RECETTORE (nicotina) OPPURE DEGLI ANTAGONISTI CHE BLOCCANO IL RECETTORE(esametonio).

GLI EFFETTI DI QUESTI FARMACI NON SONO SFRUTTABILI IN ALCUN MODO NEGLI ANIMALIDOMESTICI.

SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)BIOSINTESI DELLE CATECOLAMINE 1

IDROSSILAZ. IDROSSILAZ.

DECARBOSSILAZ.

|CH2|CH-COOH|NH2

fenilalanina

|CH2|CH-COOH|NH2

tirosina

|CH2|CH-COOH|NH2

dopa-diossi-fenilalanina

|CH2|CH2|NH2

dopamina

SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)BIOSINTESI DELLE CATECOLAMINE 2

SIMPATICO-MIMETICHE

IDROSSILAZ.|CH2|CH2|NH2

dopamina

METILAZ.|CH-OH|CH2|NH2

noradrenalina

|CH-OH|CH2|NH-CH3

adrenalina

A PARTIRE DALLA DOPAMINA POSSIEDONO AZIONECOME NEUROTRASMETTITORI DEL SISTEMA

NERVOSO ORTOSIMPATICO.

SOTTOTIPI RECETTORIALI α E β-ADRENERGICIE LORO SISTEMI EFFETTORI

POSSONO AGIRE CON 2 ≠ MECCANISMI D’AZIONE ESONO PERCIO’ DIVISI IN:

ADRENERGICI DIRETTISONO AGONISTI DEI RECETTORI ADRENERGICI;

AGISCONO LEGANDOSI AL RECETTORE E LO ATTIVANO; POSSONO ESSERE GLI STESSI NEURO_

TRASMETTITORI O SOSTANZE DI SINTESI CON STRUTTURA ANALOGA AD ESSI.

ADRENERGICI INDIRETTIAGISCONO PROVOCANDO LA LIBERAZIONE DEL

NEUROTRASMETTITORE (noradrenalina odopamina) DALLE VESCICOLE CONTENUTE NELLEFIBRE PREGIUNZIONALI; VANNO INCONTRO A

TACHIFILASSI.

SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)ADRENERGICI 1

AFFINITA’ X I SOTTOTIPI RECETTORIALI

ADRENERGICO STIMOLO

ADRENALINA α e βNORADRENALINA α

“ alte dosi α e βDOPAMINA β (D1 e D2)

“ alte dosi α e βISOPROTERENOLO β1 e β2DOBUTAMINA β1SALBUTAMOLO-CLENBUTEROLO β2EFEDRINA α e βFENILEFRINA α1 (-> α2) CLONIDINA α2

ADRENALINA 1CATECOLAMINA SINTETIZZATA DALLA MIDOLLAREDEL SURRENE E VERSATA IN CIRCOLO IN SEGUITO

A STIMOLAZIONE DEL SNA.

FARMACOCINETICA 1CONIUGATA E OSSIDATA RAPIDAMENTE DA MUCOSA

GASTROENTERICA E FEGATO -> INEFFICACE SESOMMINISTRATA X OS; LENTAMENTE E

SCARSAMENTE ASSORBITA X SC A CAUSA DELLA VASOCOSTRIZIONE; ASSORBITA BENE X IM ->

EFFETTO RAPIDO; INIEZIONE LENTA X EV O INTRACARDICA -> EFFETTO IN POCHI SECONDI.

ADRENALINA 2

FARMACOCINETICA 2METABOLIZZAZIONE RAPIDA COMT ->

METILAZIONE DELL’OH IN C3 (prevale a livellorecett.); MAO -> DEAMINAZIONE OSSIDATIVA

(prevale nel SNC) ENTRAMBE LE REAZIONI SONOIMPONENTI A LIVELLO EPATICO; METABOLITI

ESCRETI CON L’URINA.

EFFETTI SUL CUORESTIMOLAZIONE RECETTORI β1 -> EFFETTO

CRONOTROPO, INOTROPO, DROMOTROPO EBATMOTROPO POSITIVI.

ADRENALINA 3EFFETTI SUI VASI

MM SCHELETRICI: PREVALGONO RECETTORI β2 ->VASODILATAZIONE

CUTE E MUCOSE: PREVALGONO RECETTORI α ->VASOCOSTRIZIONE

VISCERI: PREVALGONO RECETTORI α -> VASOCOSTRIZIONE.

EFFETTI SUI BRONCHIMM LISCIA: PREVALGONO RECETTORI β2 ->

BRONCODILATAZIONEGHIANDOLE: PREVALGONO RECETTORI α1 e β2 ->

< SECREZIONE.

ADRENALINA 4EFFETTI SULL’APPARATO GASTROENTERICO

MM LISCIA: PREVALGONO α E β3 -> DIMINUZIONEDELLA MOTILITA’

SFINTERI: PREVALGONO α1 -> CONTRAZIONEGHIANDOLE: PREVALGONO α2 e β2 -> INIBIZIONE

DELLE SECREZIONI.

EFFETTI SULL’APPARATO URINARIOMM PARETE VESCICA: PREVALGONO β2 ->

RILASSAMENTOTRIGONO E SFINTERE: PREVALGONO α1 ->

CONTRAZIONE.

ADRENALINA 5EFFETTI SULL’OCCHIO

M. RADIALE IRIDE: PREVALGONO α1-> CONTRAZIONE(MIDRIASI)

M CILIARE: PREVALGONO β2 -> RILASSAMENTO(EFFETTO CICLOPLEGICO)

EFFETTI SULL’UTEROMM LISCIA: PREVALGONO β2 -> RILASSAMENTO

METABOLISMOGLICOGENOLISI (β2); LIPOLISI (β3); AUMENTO

CONSUMO DI O2.

ADRENERGICI 8

NORADRENALINA 1

CATECOLAMINA, MEDIATORE CHIMICO LIBERATODALLE FIBRE POST-GANGLIARI ADRENERGICHE DEI

MAMMIFERI.

FARMACOCINETICAPOSSIEDE CARATTERISTICHE FARMACOCINETICHE

ANALOGHE A QUELLE DELL’ADRENALINA, X ASSORBIMENTO, BIOTRASFORMAZIONE,

ESCREZIONE.

ADRENERGICI 9

NORADRENALINA 2

EFFETTI SISTEMICISONO GLI STESSI DELL’ADRENALINA A LIVELLO DEISITI α, MANCANO O SONO MENO INTENSI QUELLIβ. E’ IN GRADO DI AGIRE SUL CUORE (β1) MA GLI

EFFETTI PRESSORI SONO ESSENZIALMENTE DI TIPOVASCOLARE (α). L’EFFETTO DI INIBIZIONE DELLA

DIURESI E’ DOVUTO ALLA VASOCOSTRIZIONE DELLEARTERIOLE AFFERENTI DEL NEFRONE (α).

ADRENERGICI 10

DOPAMINA 1

PRECURSORE METABOLICO DI ADRENALINA ENORADRENALINA E’ IL NEUROTRASMETTITORE

PRINCIPALE DEL SISTEMA EXTRAPIRAMIDALE DEIMAMMIFERI E DI MOLTE VIE MESOCORTICALI E

MESOLIMBICHE. I RECETTORI SU CUI AGISCE SONO DOPAMINERGICI

(D1 E D2).POSSIEDE ANCHE EFFETTI SUI β E AD ALTE DOSI

SUGLI α.

ADRENERGICI 11

DOPAMINA 2

EFFETTI CARDIOVASCOLARILIEVE AUMENTO DELLA FREQUENZA CARDIACA

NOTEVOLE AUMENTO DELLA FORZA CONTRATTILEVASODILATAZIONE A LIVELLO DEL DISTRETTO

SPLANCNICOGLI EFFETTI NON SONO INIBITI DA α E β BLOCCANTI

DOSI ELEVATE POSSONO DARE EFFETTO VASOCOSTRITTORE (α) PERIFERICO (VISCERI, CUTE

E MUCOSE).

ISOPROTERENOLO

FARMACOCINETICARAPIDO ASSORBIMENTO X IM E VIA INALATORIA;METABOLIZZATO A LIVELLO EPATICO E TESSUTALE

DALLE COMT, POCO DALLE MAO.

POTENTE AGONISTA β-ADRENERGICO NON SELETTIVO; HA SCARSA AFFINITA’ PER I

RECETTORI α.

EFFETTI SISTEMICICUORE: INOTROPO E CRONOTROPO POSITIVI (moltointensi); DETERMINA MARCATA VASODILATAZIONE(mm scheletrici). POTENTE BRONCODILATATORE,

INIBISCE LE SECREZIONI. POSSIEDE EFFETTI METABOLICI SIMILI A QUELLI DELL’ADRENALINA.

CLENBUTEROLO E β2-AGONISTI 1SONO FARMACI DI SINTESI AGONISTI SELETTIVI X I

RECETTORI β2 (bronchi, utero). TROVANO APPLICAZIONE NELLA TERAPIA DI ASMA,

BRONCOSPASMO, MINACCIA DI ABORTO.HANNO EFFETTI SPECIFICI LOCALIZATI AGLI ORGANIBERSAGLIO SENZA COINVOLGIMENTO DI RISPOSTE

β1 (cuore) O α (vasi, visceri). SONO DOTATI DI SPICCATI EFFETTI METABOLICI (lipolisi, glicogenolisi

e accumulo tissutale di proteine).ATTUALMENTE UTILIZZATI IN MODO FRAUDOLENTO

X AUMENTARE LE PERFORMANCES PRODUTTIVE DEGLI ANIMALI DA CARNE (vitelli, suini, polli,

tacchini).

ADRENERGICI 14

CLENBUTEROLO E β2-AGONISTI 2

L’EFFETTO METABOLICO E’ INDICATO “EFFETTO DIRIPARTIZIONE” POICHE’ VI E’ UNA DIVERSA

RIPARTIZIONE DELL’ENERGIA CHE DERIVA DALLADIETA A FAVORE DI UN INCREMENTO PROTEICO

MUSCOLARE (meccanismo non del tutto noto),PROMUOVENTE LA LIPOLISI E ASSOCIATO A UN

MIGLIOR INDICE DI CONVERSIONE ALIMENTARE => PRODUZIONE DI CARNE MAGRA A < COSTO.

I DOSAGGI UTILIZZATI SONO 10-20 VOLTE LA DOSETERAPEUTICA; PROBLEMI LEGATI ALLA PRESENZA

DI RESIDUI IN TESSUTI EDIBILI.

ADRENERGICI AD AZIONE INDIRETTA 1

NON AGISCONO DIRETTAMENTE SUI RECETTORIADRENERGICI MA PROMUOVONO LA LIBERAZIONE

DI NEUROTRASMETTITORI A DIVERSI LIVELLI.SONO SOGGETTI A TACHIFILASSI.

EFEDRINA (alcaloide da Ephedra spp.)FARMACOCINETICA

ASSORBIMENTO BUONO X TUTTE LE VIE DI SOMMINISTRAZIONE.

BIOTRASFORMAZIONE LENTA -> LUNGA DURATA DIAZIONE.

POSSIEDE AZIONI FARMACOLOGICHE α (+) E β (-)STIMOLANTI.

EFEDRINA (alcaloide da Ephedra spp.)

APPARATO CARDIOCIRCOLATORIOEFFETTI INOTROPO E CRONOTROPO + (- INTENSI

DELL’ADRENALINA); VASOCOSTRIZIONE PERIFERICADURATURA (α); VASODILATAZIONE CORONARICA E

DELLA MM SCHELETRICA MODESTA (β).

BRONCHIDILATAZIONE ED INIBIZIONE DELLE SEREZIONI

BUONE; MINORI RISPETTO ALL’ADRENALINA MA +DURATURE.

EFEDRINA (alcaloide da Ephedra spp.)

OCCHIOMIDRIASI (SIA LOCALMENTE CHE X VIA GENERALE);

NON DETERMINA EFFETTO CICLOPLEGICO SUL M.CILIARE (EFFETTO β SCARSO).

SNCCOME GLI ALTRI FENILDERIVATI PASSA LA

BARRIERA EMATO-SNC E DETERMINA EFFETTIADRENERGICI (ECCITANTI) CENTRALI DOSE-

DIPENDENTI -> CONVULSIONI.

AMFETAMINELE AZIONI SUL SNA (α E β) SONO ANALOGHE A

QUELLE DELL’EFEDRINA MA POSSIEDONO AZIONI +POTENTI E COMPLESSE SUL SNC -> α, β, D, 5-HT

(endorfine ?).MIGLIORANO LA MEMORIA, AUMENTANO LO STATO

DI VEGLIA, DIMINUISCONO LA SENSIBILITA’ AFATICA E SONNO, STIMOLANO IL CENTRO RESPIRATORIO, DEPRIMONO IL CENTRO

IPOTALAMICO DELLA FAME, POSSONO PROVOCARE DELIRIO X ECCITAZIONE CORTICALE E

SUBCORTICALE, POTENZIANO L’AZIONE DI ANALGESICI MORFINOSIMILI.

SISTEMA NERVOSO AUTONOMO (SNA)ANTIADRENERGICI O ADRENOLITICI 1

AGISCONO SUI RECETTORI CON UN MECCANISMO DIANTAGONISMO COMPETITIVO NEI CONFRONTI

DEGLI ADRENERGICI. BLOCCANO SELETTIVAMENTEI RECETTORI α (α-BLOCCANTI) O β (β-BLOCCANTI).

α-BLOCCANTI 1ALCALOIDI DELLA SEGALE CORNUTA (Claviceps

purpurea) ERGOTAMINA, ERGONOVINA: no proprietà α-

bloccante spiccataERGOTOSSINA: massima potenza α-bloccante

adrenergicaBROMOCRIPTINA: azione SNC recettori 5-HT, D,

prolattina

ANTIADRENERGICI O ADRENOLITICI 2

α-BLOCCANTI 2

ALCALOIDI DELLA SEGALE CORNUTA APPARATO VASCOLARE: NON DETERMINANO IPO_TENSIONE MA IPERTENSIONE X EFFETTO DIRETTO

SU FIBROCELLULE MM VASALI.UTERO: X AZIONE DIRETTA SU MM LISCIA UTERINA

-> EFFETTO CONTRATTURANTE (+ INTENSO NELPERIODO DEL PARTO) E AZIONE ANTIEMORRAGICA

X LO SPASMO MUSCOLARE.INVERTONO L’AZIONE VASALE PERIFERICA DELL’ADRENALINA (blocco α in presenza di stimolo β).

ALTRI α-BLOCCANTI

IMIDAZOLINICI: FENTOLAMINA, TOLAZOLINAALOALCHILAMINICI: DIBENAMINA, DIBENZIDINA

PIPERAZILCHINAZOLINICI: PRAZOSINA, TERAZOSINAINDOLICI: INDORAMINA, YOHIMBINA (Pausinystalia

yohimbe)

SVOLGONO AZIONE α-BLOCCANTE DURATURA (α1 Eα2); CAUSANO VASODILATAZIONE GENERALIZZATA

(cute, mucose, visceri) E IPOTENSIONE, MA AUMENTANO L’ATTIVITA’ CARDIACA X AZIONE DELLE

CATECOLAMINE ENDOGENE SUI β-RECETTORI DELCUORE.

β-BLOCCANTI

NON SELETTIVI: PROPANOLOLO, PINDOLOLO,TIMOLOLO

SELETTIVI β1: ATENOLOLO, METOPROLOLO, ACEBUTOLOLO

BLOCCANO I β-RECETTORI; GLI EFFETTI SONOPARTICOLARMENTE SPICCATI A LIVELLO CARDIACO

(DEPRESSIONE), MENO A LIVELLO BRONCHIALE(COSTRIZIONE); I SECONDI ESERCITANO EFFETTI

SELETTIVI SUL CUORE. MOLTI POSSIEDONO ANCHECARATTERISTICHE DI ADRENERGICO PARZIALE.

SNCDEPRIMENTI ECCITANTI

• DEPRIMONO ATTIVITA’NEURONI

• STIMOLANO SNC, ECCITANO NEURONI

• BASSE DOSI POSSONODARE ECCITAMENTO XDEPRESSIONE DI NEURONI INIBITORI

• BASSE DOSI POSSONOAVERE EFFETTO DEPRIMENTE X STIMOLONEURONI INIBITORI

• A DEPRESSIONE GRAVEE ACUTA DEL SNC NONSEGUE UN PERIODO DIIPERECCITAZIONE

• AD ECCESSIVA E PROTRATTA STIMOLAZIONE SNC SEGUESEMPRE FASE DEPRESSIVAX ESAURIMENTO FUNZIONALE NEURONI

• A DEPRESSIONE CRONICA PUO’ SEGUIREIPERECCITAZIONE

SNC GRADI DI DEPRESSIONE DEL SNCSONO DI SOLITO DOSE-DIPENDENTI:

SEDAZIONEL’ANIMALE E’ SVEGLIO, RIDOTTA SENSIBILITA’ E

RISPOSTA AGLI STIMOLI ESTERNI.IPNOSI

L’ANIMALE DORME, PUO’ ESSERE SVEGLIATO,LEGGERA ANALGESIA.

NARCOSIL’ANIMALE DORME, PUO’ ESSERE SVEGLIATO MA SI

RIADDORMENTA SUBITO, BUON GRADO DI ANALGESIA.ANESTESIA

L’ANIMALE DORME, NON PUO’ ESSERE SVEGLIATO-> BLOCCO DEI RIFLESSI, SENSORIALE, MOTORIO,

MENTALE.

SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)

BARBITURICI 1

HANNO COME NUCLEO BASE L’ACIDO BARBITURICODERIVATO X SINTESI DELL’UREA E DELL’ACIDO

MALONICO; I TIOBARBITURICI DELLA TIOUREA +ACIDO MALONICO.

Acido barbiturico

A. tiobarbiturico

VENGONO SALIFICATI CON NaOH O KOH X RENDERLIIDROSOLUBILI E SOSTITUITI IN R1 E R2 X

CONFERIRE LORO POTERE IPNOTICO-SEDATIVO.

BARBITURICI 2

(es. Fenobarbital sodico)Na-O

OCH2-CH3N

A LUNGA DURATA D’AZIONE

AD AZIONE MEDIO-BREVE

O CH3|CH-CH2-CH2-CH3

N CH2-CH3 (es. Pentobarbital sodico)

AD AZIONE ULTRA BREVENa-S

O CH3|CH-CH2-CH2-CH3

N CH2-CH3 (es. Tiopental sodico)

BARBITURICI 3

SONO COMPOSTI LIPOSOLUBILI LA LIPOSOLUBILITA’ VARIA IN BASE ALLE

SOSTITUZIONI (CATENE LATERALI)I TIOBARBITURICI SONO + LIPOSOLUBILI

FARMACOCINETICA 11) ASSORBIMENTO:

buono per tutte le vie (molto liposolubili); sonomolto irritanti iniettati SC o IM (pH>10).

2) DISTRIBUZIONE:elevata in ogni parte dell’organismo soprattuttomuscolo, fegato, rene, grasso; superano labarriera placentare e passano nel latte.

BARBITURICI 4

FARMACOCINETICA 23) RIDISTRIBUZIONE:

molto evidente x i tiobarbiturici. 4) BIOTRASFORMAZIONE:

elevata a livello epatico (ossidazione, coniugazione e dealkilazione). Determinanoinduzione enzimatica soprattutto il fenobarbital(P-450) -> si può instaurare BRADIFILASSI.

5) ELIMINAZIONE:x la > parte con le urine sia in forma attiva chemetabolizzata, solo una quota < con la bile.

BARBITURICI 5

DIFFERENZE DI SPECIE

1) FELINI:mostrano una depressione + duratura ->difficoltà di biotrasformazione.

2) LEVRIERI (e soggetti magri o con massemuscolari poco pronunciate):sono + sensibili alla depressione del SNC.

BARBITURICI 6

INTERAZIONE CON ALTRI FARMACI

1) L’effetto si somma con quello degli altri DEPRESSORI del SNC, degli ANALGESICI, dell’ATROPINA, dei β-BLOCCANTI e di tutti i farmaciche inibiscono le MFO.

2) L’effetto diminuisce con tutti i farmaci cheinducono le MFO.

3) Non somministrare in caso di avvelenamento daESTERI FOSFORICI.

BARBITURICI 7EFFETTI SUL SNC1) DEPRESSIONE DEL SNC, dalla sedazione alla

eutanasia x depressione bulbare.2) EFFETTO ANTICONVULSIVANTE x depressione

selettiva dei centri motori corticali. Solo ilFENOBARBITAL lo possiede a dosi sedative, glialtri devono essere usati a dosi anestetiche.

3) AZIONE ANALGESICA: ne sono sprovvisti, ma possono potenziare l’azione degli analgesici.

4) AZIONE ANESTETICA LOCALE se applicati direttamente sui nervi periferici (non sfruttata).

5) AUMENTANDO LA DOSE DIMINUISCE LA SELETTIVITA’ DELLA LORO AZIONE che discendeanatomicamente il SNC -> dalla corteccia almidollo spinale.

BARBITURICI 8

EFFETTI SULL’APP. CARDIOVASCOLARE1) DOSI SEDATIVE -> effetto modesto2) ALTE DOSI -> ipotensione e tachicardia

compensatoria x effetto deprimente il centrovasomotorio bulbare e vasodilatazione periferica;effetto inotropo negativo

3) TIOBARBITURICI -> aritmie

EFFETTI SULL’APPARATO RESPIRATORIO1) DOSI SEDATIVE -> effetto modesto2) DOSI IPNOTICO-ANESTETICHE -> depressione

centro bulbare -> morte3) STIMOLAZIONE RIFLESSO LARINGEO -> spasmo

BARBITURICI 9

ALTRI EFFETTI SISTEMICI1) INIBISCONO LE FUNZIONI

DELL’APPPARATO GASTRO-INTESTINALE -> l’inibizione può essere seguita da un aumento del tono della mm liscia

2) EFFETTO MIORILASSANTE -> trascurabile3) RENE -> diminuzione del flusso urinario

x ipotensione e aumento secrezione di ADIURETINA da parte della neuroipofisi

4) EFFETTO IPOTERMIZZANTE -> x vasodilatazioneperiferica e inibizione del centro termoregolatoreipotalamico

SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)ANESTETICI DISSOCIATIVI 1

CHETAMINA 1

INTRODOTTA NEL 1965 IN UMANA

NEGLI ANNI ‘70 IN VETERINARIA X ANESTESIADEI PICCOLI ANIMALI VIENE COMUNEMENTEUSATA CON ALTRI ANESTETICI EMIORILASSANTI POICHE’ DETERMINAPARALISI CON RIGIDITA’ MUSCOLARE

NH-CH3

CHETAMINA

SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)ANESTETICI DISSOCIATIVI 2

CHETAMINA 2MECCANISMO D’AZIONE- DETERMINA DEPRESSIONE DEL SISTEMA TALAMO-

CORTICALE E CONTEMPORANEAMENTE STIMOLAZIONE CORTICALE E ATTIVAZIONE DEL SISTEMA LIMBICO, NON DEPRIME LA S.R.MESENCEFALICA -> ANESTESIA DISSOCIATIVA O CATALETTICA, INDUCE STADI I E II DELL’ANESTESIA MA NON SI RAGGIUNGE LO STADIO III.

- E’ UN POTENTE INIBITORE DEL LEGAME DEL GABAAI PROPRI RECETTORI E DEI RECETTORI X IL NMDA(N-metil-d-aspartato) -> BLOCCO DEI CANALI DELCa2+ NEL SNC.

- L’AZIONE SUI CENTRI BULBARI E’ MODESTA.

ANESTETICI DISSOCIATIVI 3

CHETAMINA 3

ALTRI EFFETTI 1- DURANTE L’ANESTESIA L’ANALGESIA E’ BUONA X

AZIONE SUI RECETTORI σ X GLI OPPIOIDI- HA EFFETTI ALLUCINOGENI PRESUMIBILMENTE

ANCHE NEGLI ANIMALI (lamento, delirio, movimento) -> R-σ

- VENGONO CONSERVATI MOLTI RIFLESSI (deglutizione, tosse, podale, corneale)

CHETAMINA 4

ALTRI EFFETTI 2- COMPAIONO EFFETTI ADRENERGICI -> CARDIO-

VASCOLARI: aumento gittata, frequenza cardiaca epressione sanguigna

- RISVEGLIO PRECOCE (1-2 h max); RECUPERO COMPLETO LENTO (> 24 h) = ridistribuzione

- GLI OCCHI RIMANGONO APERTI, LA CORNEA SI PRESENTA SECCA POICHE’ NON VIENE LUBRIFICATADALLE LACRIME; SALIVAZIONE PROFUSA; LIEVIMOVIMENTI DELLA TESTA

CHETAMINA 5

FARMACOCINETICA 1- ASSORBIMENTO BUONO E RAPIDO IN SEGUITO A

SOMMINISTRAZIONE IM E SC; X IM PICCO EMATICO DOPO 10’ CIRCA

- EMIVITA PLASMATICA DI 70’ CIRCA NEL GATTO- DISTRIBUZIONE RAPIDA IN TUTTI I TESSUTI DEL

CORPO, MAGGIORMENTE IN SNC, MUSCOLI,TESSUTO ADIPOSO, FEGATO E POLMONI

CHETAMINA 6

FARMACOCINETICA 2- VA INCONTRO A FENOMENI DI RIDISTRIBUZIONE- BIOTRASFORMAZIONE EPATICA ELEVATA

(microsomale): N-DEMETILATA E IDROSSILATA SULL’ANELLO DEL CICLOESANONE

- CONIUGATA CON ACIDO GLUCURONICO VIENEELIMINATA CON LE URINE (70% nelle 24 h post-trattamento).

CHETAMINA 7

TOSSICITA’- INDICE TERAPEUTICO ABBASTANZA AMPIO -> LA

TOSSICITA’ A CARICO DEI VARI APPARATI E’SCARSA

- PROVOCA INDUZIONE DEI SISTEMI MICROSOMALIEPATICI (MFO) MA CON AZIONE DECISAMENTE MENO POTENTE DEL FENOBARBITAL

- A DOSI ELEVATE O SOMMINISTRATA X EV E/OSENZA PREMEDICAZIONE PUO’ INDURRE (nel cane)CRISI SIMIL-EPILETTICHE (convulsioni, scialorrea,tachicardia, etc)

FARMACI PSICOTROPI 1

FARMACI IN GRADO DI MODIFICARE I PROCESSIMENTALI E/O IL COMPORTAMENTO CIOE’ DI AGIRE

SULL’ATTIVITA’ PSICHICA DELL’ANIMALE.

PSICOLETTICO PSICOANALETTICO

FARMACO IN GRADO DISTIMOLARE IL SNC A VARI

LIVELLI E QUINDI NELLESUE DIVERSE

MANIFESTAZIONI

FARMACO IN GRADO DIINIBIRE O DEPRIMERE ILSNC A VARI LIVELLI EQUINDI NELLE SUE DIVERSEMANIFESTAZIONI

PSICOLETTICI

TRANQUILLANTI MAGGIORI

O NEUROLETTICI

TRANQUILLANTI MINORI

O ANSIOLITICI

FenotiaziniciButirrofenonici

BenzodiazepinePropanedioli

NEUROLETTICI

MECCANISMO D’AZIONE- EFFETTI MEDIATI DALL’INTERAZIONE CON I

NEURONI CATECOLAMINERGICI: NE AUMENTANOLA SOGLIA DI ECCITABILITA’ -> INIBISCONO LARISPOSTA ALLA DOPAMINA -> ANTAGONISTI DEI

RECETTORI D2 SITUATI NELLE REGIONI STRIATALIE LIMBICHE.

- INTERAGISCONO CON I RECETTORI X L’ISTAMINAE LA SEROTONINA.

DERIVATI FENOTIAZINICI 1

clorpromazinapromazina

acetilpromazinapropionilpromazina

prometazina

MECCANISMO D’AZIONENON BEN CONOSCIUTO, SI RITIENE AGISCANO X

BLOCCO DOPAMINERGICO.

FARMACI PSICOTROPI 5DERIVATI FENOTIAZINICI 2EFFETTI SUL SNC

DEPRESSIONE:- ALTERAZIONE DEL COMPORTAMENTO (l’animale è +docile e - aggressivo)

- RIDUZIONE DELL’ATTIVITA’ MOTORIA SPONTANEA- INIBIZIONE RIFLESSI CONDIZIONATI- EFFETTI SEDATIVO-IPNOTICI (possono essere usaticome preanestetici)

- INIBIZIONE CENTRO DEL VOMITO -> antiemetici- DEPRESSIONE DELL’IPOTALAMO -> ipotermia e

alterazioni della secrezione ipofisaria- DEPRESSIONE CENTRO RESPIRATORIO E VASO_

MOTORIO (alte dosi)- NO AZIONE ANALGESICA E ANTICONVULSIVANTE,

MODIFICANO LA RISPOSTA AL DOLORE.

DERIVATI FENOTIAZINICI 3EFFETTI SUL SNA

- BLOCCO α-ADRENERGICO: vasodilatazione -> ipotensione

- INVERSIONE DELLA RISPOSTA ALL’ADRENALINA EPOTENZIAMENTO DI QUELLA DI β-ADRENERGICI

- EFFETTI PARASIMPATICO LITICI (atropino-simili)STIPSI

APPARATO RESPIRATORIO EFFETTI MODESTI A DOSI TERAPEUTICHE,

INIZIALMENTE STIMOLAZIONE, A FORTI DOSIDEPRESSIONE PROGRESSIVA

DERIVATI FENOTIAZINICI 4

APPARATO CARDIOCIRCOLATORIOINIBIZIONE X EFFETTI PERIFERICI (BLOCCO α-

ADRENERGICO) E INIBIZIONE CENTRALE; EFFETTOINOTROPO E CRONOTROPO NEGATIVI.

ALTRI EFFETTI RENE: LEGGERO EFFETTO DIURETICO

MM SCHELETRICI: LEGGERO RILASCIAMENTOEFFETTI ANTIISTAMINICI: X INIBIZIONE DEI

RECETTORI H1

DERIVATI FENOTIAZINICI 5TOSSICITA’

*ABBASTANZA MANEGGEVOLI; *OVERDOSE -> COLLASSO CARDIOCIRCOLATORIO

*NEL CAVALLO -> PROLASSO DEL PENE*OCCASIONALMENTE IPERECCITAZIONE

*EFFETTO SINERGICO CON ALTRI DEPRIMENTI SNC*POTENZIANO EFFETTI TOSSICI DI ORGANO-

FOSFORICI E DI PROCAINAFARMACOCINETICA

ASSORBIMENTO: BUONO X TUTTA LE VIEBIOTRASFORMAZIONE: EPATICA -> OSSIDAZIONE A

SULFOSSIDI, CONIUGAZIONE CON AC. GLUCURONICOELIMINAZIONE: X VIA URINARIA

SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)FARMACI PSICOTROPI 8

BUTIRROFENONICI 1

MECCANISMO D’AZIONEINIBIZIONE DEL RELEASE DI DOPAMINA E

NORADRENALINA -> MANCA L’ATTIVAZIONE DEIRECETTORI (CONTROVERSO IL BLOCCO DEI

RECETTORI α E D). NEL SISTEMA EXTRAPIRAMIDALE MIMANO L’AZIONE DEL GABA.

EFFETTI SUL SNCINIBIZIONE DELL’ATTIVITA’ MOTORIA; POSSONO

INDURRE EFFETTI CATALETTICI; RIDUZIONE EFFETTISTRESSANTI; ANTAGONIZZANO GLI EFFETTI DELLE

CATECOLAMINE SUL SNC E IL VOMITO INDOTTO CONAPOMORFINA.

BUTIRROFENONICI 2DROPERIDOLO- E’ IL BUTIRROFENONICO A + BREVE DURATA DI

AZIONE. - E’ UN POTENTE DEPRESSORE DEL SNC (400 volte +

della clopromazina e 10 volte + dell’aloperidolo).- E’ UN POTENTE ANTIEMETICO.- E’ UN CATALETTICO-IMMOBILIZZANTE.- INIBISCE LA MEMORIA E I PROCESSI DI

APPRENDIMENTO.- PER LE SUE PROPRIETA’ DI DEPRESSIONE DEL SNC

(catalessi, blocco mentale, rapida azione) VIENEUTILIZZATO NELLA NEUROLEPTOANALGESIA INASSOCIAZIONE CON IL FENTANIL.

FARMACI PSICOTROPI 11BUTIRROFENONICI 3ALOPERIDOLO

- MENO POTENTE DEL PRECEDENTE.- E’ DOTATO DI UNA + SPICCATA AZIONE ANTI_

DOPAMINERGICA (piuttosto che antinoradrenergica)E POSSIEDE DURATA D’AZIONE > (x questo motivoin umana viene usato x i disturbi mentali).

- POSSIEDE EFFETTO ANTIEMETICO CENTRALE.- L’EFFETTO COLLATERALE + CARATTERISTICO E’ LA

IPERSECREZIONE DI PROLATTINA DOVUTA ALLAAZIONE ANTIDOPAMINERGICA.

AZAPERONEUTILIZZATO COME TRANQUILLANTE NEL SUINO ECOME NEUROLEPTOANALGESICO IN ASSOCIAZIONECON METOMIDATO.

BENZODIAZEPINE 1

MECCANISMO D’AZIONEATTUALMENTE SI CONSIDERA CHE LA > PARTE SE

NON LA TOTALITA’ DELLE LORO AZIONI SUL SNC SIADOVUTA AL POTENZIAMENTO DELL’INIBIZIONE

NEURONALE OPERATA DALL’ACIDO GAMMA-AMINO-BUTIRRICO (GABA). CONTROVERSA E’ LA PRESUNTAINIBIZIONE DEL TURN-OVER DELLE AMINE BIOGENE

CEREBRALI.

HANNO DURATA D’AZIONE PIUTTOSTO BREVE (DA 2A 6 ORE CIRCA).

BENZODIAZEPINE 2

EFFETTI SUL SNC1) EFFETTI IPNOTICO-SEDATIVI2) EFFETTI TRANQUILLANTI (ANSIOLITICI)3) EFFETTI ANTICONVULSIVANTI4) EFFETTI MIORILASSANTI (MIDOLLARI)5) AZIONE TRASCURABILE SUL CENTRO

RESPIRATORIO, VASOMOTORIO E DEL VOMITO

DIAZEPAM, CLORDIAZEPOSSIDO, FLURAZEPAM,LORAZEPAM, TRIAZOLAM, OXAZEPAM

DERIVATI DEL PROPANEDIOLO

MEPROBAMATO1) EFFETTO SEDATIVO2) EFFETTO ANSIOLITICO3) EFFETTO MIORILASSANTE MIDOLLARE MOLTO

SPICCATO, VIENE INFATTI DEFINITO PSEUDO_CURARIZZANTE MA NON SVOLGE AZIONE SULLAPLACCA MOTRICE

4) EFFETTO ANTICONVULSIVANTE (meno potente delle benzodiazepine)

PSICOANALETTICI O STIMOLANTI IL SNC 1

VENGONO CHIAMATI ANCHE ANALETTICI.TUTTI GLI STIMOLANTI POSSONO ESTENDERE LA

LORO AZIONE AI VARI LIVELLI DEL SNC (CHE PERO’NON E’ + SPECIFICA) AUMENTANDO LA DOSE.IN VETERINARIA I + INTERESSANTI SONO GLI

ANALETTICI BULBARI CHE AGISCONO SUL CENTRORESPIRATORIO E CIRCOLATORIO.

PSICOANALETTICI O STIMOLANTI IL SNC 2

STIMOLANTI GENERALI O ANTIDEPRESSIVI:inibitori MAO, antidepressivi triciclici, sali di litio

STIMOLANTI CORTICALI:caffeina

STIMOLANTI SOTTOCORTICALI:picrotossina

STIMOLANTI BULBARI:cardiazolo, nichetamideSTIMOLANTI SPINALI:

stricnina

FARMACI PSICOTROPI 17CARDIAZOLO O PENTAMETILENTETRAZOLO 1AZIONI SUL SNC

1) E’ UN TIPICO STIMOLANTE BULBARE, PUO’STIMOLARE ANCHE MESENCEFALO, MIDOLLO ECORTECCIA -> DOSE-DIPENDENTE

2) STIMOLA PRINCIPALMENTE IL CENTRORESPIRATORIO (X AZIONE DIRETTA) MA E’ INGRADO DI AGIRE IN PARTE ANCHE SUL CENTROVASOMOTORE E VAGALE

3) STIMOLA DIRETTAMENTE ANCHE IL CENTRO RESPIRATORIO

SOMMINISTRAZIONE RAPIDA X EV O DOSI ELEVATE-> CONVULSIONI

CARDIAZOLO O PENTAMETILENTETRAZOLO 2

FARMACOCINETICABUON ASSORBIMENTO SIA X OS CHE PARENTERALE,

DIFFONDE RAPIDAMENTE -> SITO D’AZIONE.BIOTRASFORMAZIONE ELEVATA A LIVELLO EPATICO-> ELIMINAZIONE URINARIA IN FORMA INATTIVA.

NICHETAMIDE O CORAMINA 1

AZIONI SUL SNC1) STIMOLA I CHEMOCETTORI DEL GLOMO

CAROTIDEO -> X RIFLESSO PRIMA STIMOLA ILCENTRO RESPIRATORIO POI IL CENTRO VASO_MOTORE = ANALETTICO BULBARE INDIRETTO

2) DOSI ELEVATE POSSONO DARE CONVULSIONI3) SVOLGE AZIONE INSUFFICIENTE IN CASO DI

SOVRADOSAGGIO DI BARBITURICI O ANESTETICI

NICHETAMIDE O CORAMINA 2

FARMACOCINETICAVIENE ASSORBITA BENE X TUTTE LE VIE MA

INEFFICACE SE SOMMINISTRATA X OS POICHE’BIOTRASFORMATA RAPIDAMENTE IN NICOTINAMIDEBIOTRASFORMAZIONE EPATICA -> NICOTINAMIDE

CONC2H5

nichetamideN

nicotinamide

DOXAPRAM

AGISCE STIMOLANDO I CHEMOCETTORI DEL GLOMOAORTICO E CAROTIDEO ED IL CENTRO BULBARE

(AZIONE INDIRETTA E DIRETTA).E’ UN POTENTE ANALETTICO RESPIRATORIO ->

ANTAGONIZZA VALIDAMENTE L’EFFETTO DEPRESSORE DEI BARBITURICI E DEGLI ANESTETICI.

DOSI ELEVATE POSSONO INDURRE CRISICONVULSIVE MA E’ IL + MANEGGEVOLE TRA GLI

ANALETTICI.

BEMEGRIDE

STIMOLA PRINCIPALMENTE IL CENTRORESPIRATORIO BULBARE X VIA RIFLESSA.

CONTRASTA LA DEPRESSIONE PRODOTTA DAIBARBITURICI.

DOSI ELEVATE -> CONVULSIONI.

PICROTOSSSINA 1

ALCALOIDE ESTRATTO DALLE BACCHE DI Anamirtacocculus.

EFFETTI SUL SNC1) POTENTE STIMOLANTE SOTTOCORTICALE,

BULBARE E AD ALTE DOSI SPINALE E CORTICALE-> CONVULSIONI.

2) E’ UN ANTAGONISTA DEL GABA.3) PUO’ ESSERE UTILIZZATA X ANTAGONIZZARE LA

DEPRESSIONE DA ANESTETICI E NELL’AVVELENAMENTO DA IVERMECTINA (che potenzial’azione del GABA).

PICROTOSSSINA 2

FARMACOCINETICA INSORGENZA DELL’AZIONE CARATTERIZZATA DA UNPERIODO DI LATENZA VARIABILE A SECONDA DELLAVIA DI SOMMINISTRAZIONE USATA (EV = 5-10’ nel

cane).VIENE RAPIDAMENTE METABOLIZZATA E SOLO IL

10% E’ ELIMINATO CON LE URINE.

XANTINICI 1

ALCALOIDI ESTRATTI DAI SEMI DI ALCUNE PIANTE(Coffea arabica, Teobroma cacao, etc) CON

STRUTTURA ANALOGA ALLE PURINE.

Caffeina

Teofillina

Teobromina

FARMACI PSICOTROPI 26XANTINICI 2

EFFETTI SUL SNC1) STIMOLANTI CORTICALI (SOPRATTUTTO

CAFFEINA); DOSI ELEVATE STIMOLANO I CENTRI SOTTOCORTICALI E BULBARI

(AZIONE ANALETTICA).

2) AUMENTANDO IL DOSAGGIO SI PUO’AVERE EFFETTO STIMOLANTE IL MIDOLLO SPINALE = CONVULSIONI

XANTINICI 3ALTRI EFFETTI

1) EFFETTI CARDIOVASCOLARI:- effetti inotropo e cronotropo + (soprattutto caffeina)- vasodilatazione coronarica (soprattutto teofillina)- circolo cerebrale: caffeina -> vasocostrizione

teofillina -> vasodilatazione2) EFFETTI SULLA MM LISCIA:

- azione spasmolitica su mm bronchiale (teofillina e AMINOFILLINA)

3) EFFETTO DIURETICO: soprattutto teobromina eteofillina inibiscono ilriassorbimento tubulare di Na e aumentando la pressione di filtrazione.

XANTINICI 4MECCANISMO D’AZIONE1) INIBISCONO LA FOSFODIESTERASI, ENZIMA CHE

IDROLIZZA L’AMPc -> ACCUMULO DI AMPc ->ATTIVAZIONE FOSFORILASI -> AUMENTO DIGLUCOSIO-6-P CON AUMENTO DELL’ATTIVITA’CELLULARE

2) AUMENTANO IL CONTENUTO DI Ca2+

INTRACELLULARE3) ANTAGONISTI DEI RECETTORI X L’ADENOSINA

FARMACOCINETICA- ASSORBIMENTO: buono x tutte le vie - DEMETILAZIONE EPATICA- ELIMINAZIONE URINARIA

STRICNINA 1

ALCALOIDE RICAVATO DAI SEMI DI Stricnox nuxvomica; E’ UNO STIMOLANTE TIPICAMENTE SPINALE

MA PUO’ AVERE ANCHE AZIONI CENTRALI.

MECCANISMO D’AZIONE- ANTAGONISTA DI RECETTORI X LA GLICINA

(mediatore dell’inibizione post-sinaptica) A LIVELLOSPINALE

- A DOSI ELEVATE INIBISCE ANCHE L’AZIONE DELGABA A LIVELLO CEREBRALE

- ABBASSA LA SOGLIA DI ECCITABILITA’ DEINEURONI E INIBISCE LA MEDIAZIONE DI NEURONIINIBITORI POST-SINAPTICI (cellule di Renshaw)

STRICNINA 2

EFFETTI SUL SNCE’ UN POTENTE STIMOLANTE DEL SNC, A DOSI MOLTOBASSE AUMENTA L’ATTIVITA’ RIFLESSA

SPINALE E LA PERCEZIONE DEGLI STIMOLI ESTERNI E DIMINUISCE LA SENSAZIONE DI FATICA.

ALTE DOSI PROVOCANOCRISI CONVULSIVE TIPICHE (tonico-cloniche)

DETERMINATE DALLA PREVALENZA DELLA CONTRAZIONE (ipertono) DEI MM + POTENTI

-> TETANO STRICNICO.

STRICNINA 2EFFETTI SUL SNC

LE CRISI CONVULSIVE SI MANIFESTANO ADACCESSI SUCCESSIVI CHE POSSONO ESSERE CAUSATIDA STIMOLI ESTERNI ANCHE MINIMI (luce, rumore)

GLI ACCESSI STRICNICI SONO INTERVALLATI DAPROFONDE FASI DEPRESSIVE

L’ANIMALE E’ COSCIENTE E PERCEPISCE LUCIDAMENTE CIO’ CHE ACCADE ->

DOLORE E PAURA. LA MORTE AVVIENE RAPIDAMENTE

(max poche ore) X PARALISI DEI MM RESIRATORI.

STRICNINA 3

FARMACOCINETICA- RAPIDO ASSORBIMENTO X TUTTE LE VIE - X OS VIENE ASSORBITA GIA’ DALLA MUCOSA DELLE

PRIME VIE DIGERENTI- VIENE RAPIDAMENTE BIOTRASFORMATA A LIVELLO

EPATICO- RAPIDAMENTE ELIMINATA CON LE URINE (quasi

totalmente entro le 24 h) ANCHE IN FORMA NONMETABOLIZZATA

ANALGESICI NARCOTICI 1

SONO FARMACI IN GRADO DI PROVOCARE NARCOSIOLTRE CHE SEDAZIONE DEL DOLORE, SONO GLI ANALGESICI + POTENTI. SONO DERIVATI DELL’OPPIO CHE CONTIENE + DI 20 ALCALOIDI NON

TUTTI AD AZIONE ANALGESICA.

Papaversommniferum

PRINCIPALI ALCALOIDI NATURALI: morfina, codeina,papaverina, noscapina (gli ultimi 2 privi di attivitànarcotica)ALCALOIDI SEMISINTETICI: derivati della morfina ->eroina, ossimorfone (analgesici + potenti della morfina), apomorfina (emetico); derivati della codeina -> idrocodone, ossicodone, idromorfone.COMPOSTI DI SINTESI: meperidina, metadone, fentanilANTAGONISTI E AGONISTI PARZIALI: naloxone,levallorfano, nalorfina

MECCANISMO D’AZIONEINTERAGISCONO CON DIVERSI RECETTORI ALTAMENTE SPECIFICI X I NEUROPEPTIDI

(ENDORFINE, ENCEFALINE, DINORFINE). ALCUNISONO AGONISTI PIENI X TUTTI I SOTTOTIPI

RECETTORIALI, ALTRI SONO AGONISTI SOLO DIALCUNI SOTTTOTIPI RECETTORIALI (AGONISTI

PARZIALI), ALTRI ANCORA SONO ANTAGONISTI DITUTTI O DI ALCUNI SOTTOTIPI RECETTORIALI.

DETERMINANO ANCHE INTERAZIONI CON RECETTORIX LE AMINE ENDOGENE AD AZIONE CENTRALE (Es.

DOPAMINA -> centro del vomito).

SOTTOTIPI DI RECETTORI X I NEUROPEPTIDI

µ δ κ σ

- DEBOLE AGONISTA: metadone- AGONISTI PARZIALI: pentazocina, butorfanolo- ANTAGONISTI CON DEBOLE ATTIVITA’ AGONISTA:

nalorfina, diprenorfina- ANTAGONISTI PURI: naloxone, naltrexone

MORFINA 1

AZIONI SUL SNCSONO PRESENTI VARIE AZIONI DOVUTE A

STIMOLAZIONE O DEPRESSIONE DI DIVERSESTRUTTURE DEL SNC, X CUI SI HA UNA DIFFERENTE

RISPOSTA IN BASE ALLA SPECIE ANIMALE.GENERALMENTE PREVALE UN EFFETTO DEPRIMENTE

ACCOMPAGNATO O PRECEDUTO DA STATI DI EUFORIA.

SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)ANALGESICI NARCOTICI 6

MORFINA 2DIFFERENZE DI SPECIE1) CANIDI, PRIMATI, RODITORI e UCCELLI: breve

stato di euforia seguito da sedazione -> ipnosi ->narcosi.

2) FELINI: effetti eccitativi (comportamento maniacale) x stimolazione di zone di ipotalamocaudale, nucleus accumbens e locus coeruleus (siti dopaminergici e adrenergici). Dosi molto basse hanno azione analgesica.

MORFINA 2DIFFERENZE DI SPECIE3) EQUIDI: effetti eccitatori dose-dipendenti e

variabili da soggetto a soggetto.

4) RUMINANTI: sono - sensibili ma dimostrano unatendenza alla ipereccitabilità.

SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)ANALGESICI NARCOTICI 7 MORFINA 3

AZIONE ANALGESICAE’ POTENTE, PRESENTE IN TUTTE LE SPECIE ANIMALI

NON COMPLETAMENTE COMPRESA MA PROBABILMENTE ATTRIBUIBILE ALL’AZIONE AGONISTA NEI CONFRONTI DEI RECETTORI µ.

1) Aumenta la soglia del dolore (percezione del dolorecome specifica sensazione).

2) Diminuisce la reazione al dolore -> diminuzionedella sensazione di dolore come sofferenza (paura,stress).

3) Tali azioni sedative ed analgesiche sono presenti intutte le specie animali in soggetti con patologiedolorose; differente il comportamento nei soggettinormali.

MORFINA 4

AZIONE DEPRIMENTE1) SU CORTECCIA CEREBRALE ED IPOTALAMO ->

ANALGESIA, SEDAZIONE, IPNOSI, NARCOSI.2) SU CENTRO RESPIRATORIO, CENTRO DELLA TOSSE,

CENTRO VASOMOTORE (alte dosi), CENTRO DELVOMITO (tardiva).

AZIONE STIMOLANTE1) SU CENTRO DEL VOMITO (iniziale) x stimolazione

della CRTZ. 2) SU X° PAIO (n. vago)3) SU III° PAIO (n. oculomotore)4) SU MIDOLLO SPINALE (convulsivante)

ANALGESICI NARCOTICI 9MORFINA 5

AZIONI SU ALTRI ORGANI E APPARATI 11) APPARATO RESPIRATORIO

effetto depressivo dose-dipendente; alte dosipossono dare broncocostrizione e aumento dellesecrezioni (x stimolazione vagale); inibizione centrale del riflesso della tosse.

2) APPARATO CARDIOCIRCOLATORIO dosi analgesiche hanno effetti trascurabili, altedosi danno depressione cardiaca (x stimolazionevagale) e ipotensione (x depressione del centrovasomotore bulbare)

ANALGESICI NARCOTICI 10MORFINA 6

AZIONI SU ALTRI ORGANI E APPARATI 23) APPARATO GASTRO-ENTERICO

iniziale stimolazione del vomito seguita dainibizione; iniziale stimolazione della motilità ->defecazione seguita da costipazione x effettospastico.

4) APPARATO URINARIO (µ)inibizione dell’eliminazione di urina x stimolazionedel nucleo sopraottico ipotalamico con aumentodell’increzione di ADH; vi è inoltre tendenza allaritenzione urinaria.

MORFINA 7

AZIONI SU ALTRI ORGANI E APPARATI 35) OCCHIO

miosi in uomo, canidi e roditori (x stimolazionedell’oculomotore); midriasi negli altri animali;scarsi effetti negli uccelli.

6) CUTEorticaria dovuta a liberazione di istamina evasodilatazione che provocano pruriti e arrossamenti.

ANALGESICI NARCOTICI 12 MORFINA 8

FARMACOCINETICAASSORBIMENTO:

RAPIDO E COMPLETO X TUTTE LE VIE.DISTRIBUZIONE:

ELEVATA, SI DISTRIBUISCE IN TUTTI I TESSUTI, SUPERA LA BARRIERA MENINGO-ENCEFALICA,

QUELLA PLACENTARE, PASSA NEL LATTE.BIOTRASFORMAZIONE ED ESCREZIONE:

CONIUGAZIONE EPATICA CON ACIDO GLUCURONICO(scarsa nei felini) -> ELIMINAZIONE X LA > PARTECON LE URINE, LA QUOTA ELIMINATA CON LA BILE

PUO’ ANDARE INCONTRO A CIRCOLO ENTERO-EPATICO.

MEPERIDINA

POSSIEDE AZIONI ANALGESICA E DEPRIMENTE ILSNC INFERIORI A QUELLE DELLA MORFINA; LA SUA

DURATA D’AZIONE E’ DECISAMENTE + RAPIDA.PROVOCA UNA < DEPRESSIONE RESPIRATORIA E <

EFFETTI COSTIPATIVI (spasmolitica e non spasmogenica).

PUO’ ESSERE SOMMINISTRATA AI FELINI E AGLIEQUIDI (x < potenza d’azione e x diversa

metabolizzazione rispetto alla morfina: viene idrolizzata ad acido meperidinico o N-demetilata a

normeperidina e poi idrolizzata ad acido normepiridinico, gli acidi sono poi glucuronati ma sono

privi di attività).

FENTANIL

COMPOSTO DI SINTESI, POTENTE ANALGESICO, VIENE UTILIZZATO CON UN TRANQUILLANTE > X LA

NEUROLEPTOANALGESIA.

DIFENOSSILATO E LOPERAMIDE

SONO DOTATI DI EFFETTI COSTIPATIVI, ILDIFENOSSILATO AD ALTE DOSI E’ DOTATO DI EFFETTI

MORFINO-SIMILI, MENTRE LA LOPERAMIDE NE E’PRIVA ED E’ SCARSAMENTE ASSORBITA X OS.

UTILIZZATI COME ANTIDIARROICI.

APOMORFINA

OTTENUTA DA MORFINA + HCl, USATA COME POTENTEEMETICO CENTRALE NEI PICCOLI ANIMALI; NEI

GROSSI ANIMALI E’ UN ECCITANTE COSI’ COME NEIFELINI (alte dosi x emesi).

CODEINA

METILMORFINA ALCALOIDE DELL’OPPIO, HA AZIONISUL SNC INFERIORI ALLA MORFINA MA DEPRIME ILCENTRO DELLA TOSSE IN = MISURA -> UTILIZZATA

COME ANTITUSSIGENO.

DESTROMETORFANO

PRIVO DI ATTIVITA’ MORFINO-SIMILE SUL SNC MADEPRIME IL CENTRO DELLA TOSSE.

NALORFINA E LEVALLORFANOAGONISTI PARZIALI, L’EFFETTO MORFINO-SIMILE E’

COSI’ MODESTO DA PERMETTERNE L’USO COMEANTAGONISTI COMPETITIVI DELLA MORFINA.

NALOXONEE’ UN ANTAGONISTA PURO, INVERTE LE AZIONIDEPRIMENTI DELLA MORFINA SUL SNC. NON E’

ATTIVO CONTRO DEPRESSIONI CAUSATE DA ALTRIDEPRIMENTI, ANZI IN QUESTO CASO SPESSO SI

AGGRAVA IL QUADRO.

ANALGESICI NON NARCOTICI 1

NON INDUCONO IPNOSI O NARCOSI POICHE’AGISCONO A LIVELLO SUBCORTICALE (talamo, centri

del dolore; estendono la loro azione verso il basso,ipotalamo, centro termoregolatore, ma non sono ingrado di agire sulla corteccia). APPARTENGONO A QUESTO GRUPPO DIVERSE FAMIGLIE DI FARMACI

CHE POSSEGGONO IN VARIA MISURA ANCHE AZIONIANTIPIRETICA E ANTIINFIAMMATORIA:

FANS = farmaci antinfiammatorinon steroidei

FARMACI ANTIINFIAMMATORI

ac. arachidonico

leucotrieni

fosfolipasi A2

lipoossigenasi

cicloossigenasi

STIMOLIes. chimicimeccaniciinfettivi

fosfolipidi membrana cellulare

5-HPETE 12-HPETE

FANSFANS

Corticosteroidi(lipocortina)

prostaglandine

isomerasi

prostacicline

PGIsintetasi

trombossani

TXssintetasi

MECCANISMO D’AZIONE

SALICILATI 1

COOH| O-COCH3

Acido acetilsalicilico(aspirina)

COO-Na| OH

Salicilato di sodio

SALICILATI 2

L’ACIDO ACETILSALICILICO E’ LA PARTE ATTIVADELLA MOLECOLA E SVOLGE LE SEGUENTI AZIONI

FARMACOLOGICHE:1) AZIONE ANALGESICA (efficace contro dolori di

media intensità e superficiali)

SALICILATI 2

2) AZIONE ANTIINFIAMMATORIA (inibisce la sintesidi prostaglandine x inibizione della ciclossigenasi)

3) AZIONE ANTIPIRETICA (abbassano la T febbrile)

SALICILATI 3

FARMACOCINETICASONO BEN ASSORBITI X OS (stomaco e primo tratto

dell’intestino); X IM E SC SONO IRRITANTI (puòessere usato l’acetilsalicilato di lisina). HANNO

ELEVATO LEGAME CON LE PROTEINE PLASMATICHE.DISTRIBUZIONE RAPIDA E COMPLETA.

BIOTRASFORMAZIONE EPATICA (coniugati con acidoglucuronico; lenta nei felini).

ELIMINAZIONE URINARIA (metabolizzati o in formaattiva; facilitata da pH alcalino).

SALICILATI 4

TOSSICITA’ 11) SONO ESTREMAMENTE IRRITANTI X LA MUCOSA

GASTRICA -> PROVOCANO VOMITO (soprattutto nei carnivori -> emorragie, ulcerazioni)

2) DETERMINANO SQUILIBRIO ACIDO-BASE (xstimolazione iniziale [alcalosi] e poi depressione[acidosi] della respirazione)

SALICILATI 5

TOSSICITA’ 23) ALTERAZIONE DEI PROCESSI DI COAGULAZIONE

EMATICA (x inibizione della aggregazione piastrinica) E’ UN EFFETTO SECONDARIO CHEPUO’ ESSERE SFRUTTATO.

SONO PARTICOLARMENTE TOSSICI X I FELINI POICHE’ VENGONO SCARSAMENTE METABOLIZZATI,HANNO UN t1/2 LUNGO (->50 h).

DERIVATI DEL PARA-AMINOFENOLO 1

COMPRENDONO LA FENACETINA E L’ACETANILIDECHE SONO PRO-FARMACI IN QUANTO X SVOLGERE

ATTIVITA’ DEVONO ESSERE METABOLIZZATI APARACETAMOLO A LIVELLO EPATICO.

NHCOCH3|

|OC2H5

Fenacetina

NHCOCH3|

Acetanilide

NHCOCH3|

Paracetamolo

DERIVATI DEL PARA-AMINOFENOLO 2

SONO DOTATI DI SPICCATA ATTIVITA’ ANTIPIRETICA(analoga a quella dei salicilati) MINOR AZIONE

ANALGESICA E SCARSA AZIONE ANTIINFIAMMATORIA.

TOSSICITA’SONO MEGLIO TOLLERATI A LIVELLO GASTRICO MA

INDUCONO EPATOTOSSICITA’ X ALTERAZIONE P-450E FOCOLAI DI NECROSI, METEMOGLOBINEMIA E

NEFROTOSSICITA’.

DERIVATI DEL PIRAZOLONE

ANTIPIRINA-AMINOPIRINA-FENILBUTAZONE(+analgesiche, antipiretiche) (+antiinfiammatorio)

IL FENILBUTAZONE GENERA UN METAMOLITA(OSSIFENAZONE) CHE HA PARI ATTIVITA’ RISPETTOAL COMPOSTO PARENTE. VENGONO GLUCURONIDATI

ED ELIMINATI CON LE URINE.

TOSSICITA’AGRANULOCITOSI (grave x aminopirina) E

DEPRESSIONE MIDOLLARE DOSE E TRATTAMENTODIPENDENTE. INDUZIONE ENZIMI MICROSOMIALI.

DISTURBI GASTRO-ENTERICI.

NOVALGINA

E’ DOTATA DI AZIONE ANALGESICA E ANTIPIRETICA,MENO ANTIINFIAMMATORIA.

INOLTRE POSSIEDE AZIONE SPASMOLITICA (utile incaso di dolori colici x unione dei 2 effetti). E’ SCARSAMENTE TOLLERATA DAL GATTO.

IL SOVRADOSAGGIO PUO’ CAUSARE FENOMENIECCITATIVI E CONVULSIVI OLTRE AD

AGRANULOCITOSI E DISTURBI DELL’ERITROPOIESI

INDOMETACINA

E’ FORSE IL + POTENTE FANS ESISTENTE (+ di 80volte rispetto all’aspirina), E’ EFFICACE NEI

CONFRONTI DI VARIE FORME INFIAMMATORIE MALA TOSSICITA’ NE LIMITA L’UTILIZZO. POSSIEDEEFFETTI CENTRALI CHE POSSONO DETERMINAREALTERAZIONI AL SNC, E’ CONTROINDICATA NEISOGGETTI EPILETTICI. PROVOCA ULCERAZIONI

GASTRICHE (x inibizione della sintesi di PG e comemolti altri FANS disaccoppia la fosforilazione ossidativa

deprimendo la sintesi di mucopolisaccaridi). PUO’CAUSARE PANCREATITE, EPATITE, DEPRESSIONE

MIDOLLARE; NON VA SOMMINISTRATA IN GRAVIDANZA).

DERIVATI DELL’ACIDO PROPIONICO

NAPROSSENE- IBUPROFENE-KETOPROFENECARPROFENE

POSSEGGONO AZIONE ANALGESICA E ANTIPIRETICACORRELATE ALL’AZIONE ANTIINFIAMMATORIA.

SONO PARTICOLARMENTE EFFICACI NEI CONFRONTIDEI PROCESSI INFIAMMATORI DEI TESSUTI MOLLI

(miositi e infiammazioni associate a danno muscolare).IL NAPROSSENE HA UNA DURATA D’AZIONE >

ALL’INTERNO DEL GRUPPO. SONO SCARSAMENTE TOLLERATI A LIVELLO

GASTRO-ENTERICO.

FLUNIXIN-MEGLUMINA

DERIVATO DELL’ACIDO NICOTINICO PARTICOLARMENTE USATO E EFFICACE NEGLI EQUINI

POSSIEDE AZIONE ANTIINFIAMMATORIA, ANTIPIRETICA E ANALGESICA (particolarmente

efficace nei confronti dei dolori colici). E’ MOLTO BENTOLLERATO.

PIROXICAM

DICLOFENAC

MECLOFENAC

SULINDAC

ALFA 2-AGONISTI 1

SONO FARMACI CHE POSSIEDONO AZIONEANALGESICA E SEDATIVO-IPNOTICA DOVUTA ALLA

LORO AZIONE AGONISTA NEI CONFRONTI DEIRECETTORI α2 PRESINAPTICI DEL SNC.

SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)MECCANISMO DI

AZIONE 1ALFA 2-AGONISTI 2

FIBRA POSTSINAPTICA

NADRα2-AR

STIMOLO

FIBRA PRESINAPTICA

ALFA 2-AGONISTI 3 MECCANISMO DIAZIONE 2

FIBRA POSTSINAPTICA

STIMOLO

α2-AGONISTA(xilazina, detomidina,

medetomidina)

INIBIZIONE

FIBRA PRESINAPTICA

NADRα2-AR

ALFA 2-AGONISTI 4 MECCANISMO DIAZIONE 3

α-ARFIBRA POSTSINAPTICA

STIMOLO

FIBRA PRESINAPTICA

α2-AR

α2-ANTAGONISTA(atipamezolo)

ALFA 2-AGONISTI 5

XILAZINA

AZIONE SEDATIVA DI DURATA > RISPETTO A QUELLAANALGESICA. ANCHE AZIONE MIORILASSANTE. NON

USATA NEL SUINO (DOSI TROPPO ELEVATE X INDURRE SEDAZIONE). CAUSA IPERTENSIONE TRANSITORIA (SEGUITA DA IPOTENSIONE),

BRADICARDIA E BRADIARITMIE (X STIMOLO VAGALERIFLESSO), VOMITO (+ NEI FELINI), DEPRESSIONE

RESPIRATORIA, CONTRAZIONI UTERINE. PUO’ESSERE ANTAGONIZZATA CON IDAZOXANO (α2-

ANTAGONISTA).

ALFA 2-AGONISTI 6

DETOMIDINA

USATA X GLI EQUINI, HA AZIONE SEDATIVO-ANALGESICA DECISAMENTE + POTENTE E DURATURADELLA XILAZINA (X AZIONE + SELETTIVA SU α2-AR).

USATA X SEDAZIONE, ANALGESIA, PREANESTESIA,CONTENIMENTO, BREVI INTERVENTI.

ALFA 2-AGONISTI 7

MEDETOMIDINA

USATA X PICCOLI ANIMALI, 20 VOLTE + POTENTEDELLA XILAZINA (ELEVATA AFFINITA’ α2-AR) ->

EFFETTI COLLATERALI ESSENZIALMENTE α2.USATA X SEDAZIONE-IPNOSI LA SUA AZIONE PUO’ESSERE ANTAGONIZZATA CON ATIPAMEZOLO (α2-

ANTAGONISTA SELETTIVO)

ANESTETICI LOCALI 1

FARMACI IN GRADO DI BLOCCARE REVERSIBILMENTELA CONDUZIONE NERVOSA AFFERENTE ED EFFERENTELUNGO GLI ASSONI E DI INIBIRE NEGLI ORGANI DISENSO LA GENERAZIONE DEGLI IMPULSI X BLOCCO

DEI CANALI DEL Na.Na+

esterno

membrana

interno

depolarizzazione

DETERMINANO UN BLOCCO PRIMARIO (non precedutoda fenomeni eccitativi), REVERSIBILE (la fibra non è

lesa come con alcol, fenolo, xilolo, etc), TEMPORANEO(da qualche decina di min a 1-2 h).

ANESTETICI LOCALI 2

CARATTERISTICHE CHIMICHE 1R1

R X (CH2)n NR2

porzione lipofila porzione idrofila(di solito aromatica) (aminica, parte attiva)

- DI TIPO ESTEREO (PROCAINA)

H2N -CH2-CH3

- C-O-CH2-CH2-NCH2-CH3O

ANESTETICI LOCALI 3

CARATTERISTICHE CHIMICHE 2

- DI TIPO AMIDICO (LIDOCAINA)

CH2-CH3- NH-C-CH2-N

CH2-CH3O

SONO BASI DEBOLI, POCO IDROSOLUBILI EDINSTABILI IN ACQUA, SALIFICATI COME

CLORIDRATI, A pH ALCALINO (tessuti) LIBERANO LABASE ATTIVA.

ANESTETICI LOCALI 4

IL PROTOTIPO E’ LA COCAINA, ALCALOIDE ESTRATTODALLE FOGLIE DI Erithroxylon coca.

PER POTER AGIRE L’ANESTETICO DEVE PENETRARELA MEMBRANA CELLULARE DELLE FIBRE NERVOSE E

PERTANTO DEVE ESSERE SOTTO FORMA DI BASELIPOSOLUBILE. L’ABBASSAMENTO DI pH TISSUTALE

(Es. processi infiammatori) IMPEDISCE LA LIBERAZIONE DELLA BASE RIDUCENDO L’EFFETTO.

ANESTETICI LOCALI 5

PROPRIETA’ DI UN ANESTETICO LOCALE1) IDROSOLUBILITA’ E STABILITA’2) pH NEUTRO E BUONA ISTOTOLLERABILITA’3) AZIONE LOCALE REVERSIBILE E SOLO SU TESSUTI

BERSAGLIO4) SCARSO ASSORBIMENTO 5) MINIMA TOSSICITA’ SISTEMICA6) DURATA D’AZIONE PREVEDIBILE

ANESTETICI LOCALI 6

ANESTESIA TOPICAL’ANESTETICO VIENE APPLICATO LOCALMENTE SU

CUTE O MUCOSE; L’EFFETTO NON SEMPRE E’SODDISFACENTE.

- X INFILTRAZIONEL’ANESTETICO E’ INOCULATO SC O ID X AGIRE SUUNA ZONA DELIMITATA.

- TRONCULAREL’ANESTETICO E’ INOCULATO A CONTATTO DI UNTRONCO NERVOSO X ANESTETIZZARE LA REGIONEINNERVATA DALLE FIBRE A VALLE DEL BLOCCO.

ANESTETICI LOCALI 7

- RACHIDEAL’ANESTETICO E’ INIETTATO NELLO SPAZIOSUBARACNOIDEO O INTRATECALE.

- EPIDURALEL’ANESTETICO E’ INIETTATO NELLO SPAZIOEPIDURALE TRA PERIOSTIO E DURA MADRE.

ANESTETICI LOCALI 8

EFFETTI SISTEMICI

APPARATO CARDIOVASCOLARE: AZIONE DEPRESSIVA -> EFFETTO INOTROPO NEGATIVO, AZIONE ANTIARITMICA (BATMOTROPO NEGATIVO), VASODILATAZIONE -> IPOTENSIONE.

SNC: STIMOLAZIONE INIZIALE (ECCITAZIONE, TREMORI) SEGUITA DA DEPRESSIONE, ALTE DOSI POSSONO CAUSARE FENOMENI CONVULSIVI.

AUTACOIDI

CON QUESTO TERMINE VENGONO DEFINITE SOSTANZE STRUTTURALMENTE ANCHE MOLTODIVERSE TRA LORO (“ORMONI TISSUTALI”)

PRODOTTE IN SITU UBIQUITARIAMENTE OPPUREIN DETERMINATI ORGANI X SVOLGERE AZIONI ±

COMPLESSE.APPARTENGONO A QUESTO GRUPPO SOSTANZE

AD ES COIVOLTE NEI FENOMENI FISIOPATOLOGICIDELL’INFIAMMAZIONE O DELLA LESIONE TISSUTALE

(ISTAMINA, PROSTAGLANDINE, BRADICHININE)OPPURE SOSTANZE AI CONFINI TRA LE PRECEDENTI

E LA TRASMISSIONE NERVOSA (SEROTONINA E ALTRI NEUROTRASMETTITORI).

PROSTAGLANDINESONO ACIDI GRASSI INSATURI A 20 ATOMI DI CSINTETIZZATI IN PARTICOLARI CONDIZIONI A

PARTIRE DALL’ACIDO ARACHIDONICO PRESENTENELLE MEMBRANE CELLULARI.

PG → A, D, E, F, G, H, ILA PGF2α E’ LA + IMPORTANTE DAL PUNTO DI

VISTA VETERINARIO.AGISCONO SU RECETTORI SPECIFICI VARIAMENTE

DISTRIBUITI NEGLI ORGANI BERSAGLIO PROVOCANDO DIVERSI EFFETTI ANCHE

CONTRASTANTI TRA LORO.SONO RESPONSABILI DELLA > PARTE DEI FENOMENIVASOATTIVI DELLA FASE ESSUDATIVA DEL PROCESSO

INFIAMMATORIO.

PROSTAGLANDINE

EFFETTI 1

1) APPARATO DIGERENTE:STOMACO -> INIBIZIONE SECREZIONE ACIDA

-> AUMENTO SECREZIONE MUCOSA(AZIONE PROTETTIVA -> PGE)

INTESTINO -> CONTRAZIONE MM LISCIA (PGF)-> RILASCIAMENTO (PGE)

2) APPARATO RESPIRATORIO:-> BRONCOCOSTRIZIONE (PGF)-> BRONCODILATAZIONE (PGE)

PROSTAGLANDINE

EFFETTI 2

3) APPARATO CIRCOLATORIO:-> VASOCOSTRIZIONE (PGF)-> VASODILATAZIONE (PGE)

4) SANGUE:-> AGGREGAZIONE PIASTRINICA (PGF -> PAF)-> EFFETTO ANTIAGGREGANTE (PGE)

5) APPARATO GENITALE FEMMINILE:-> AZIONE LUTEOLITICA E STIMOLAZIONE

MOTILITA’ UTERINA (PGF2α).

PROSTAGLANDINEMECCANISMO D’AZIONE DELLA PGF 2α

PROSTAGLANDINE

PGF 2α

APPLICAZIONI TERAPEUTICHE1) EFFETTO LUTEOLITICO: SINCRONIZZAZIONE

DELL’ESTRO -> FECONDAZIONE ARTIFICIALE-> EMBRIOTRANSFER

2) LISI “CORPI LUTEI PERSISTENTI”3) ENDOMETRITI (terapia adiuvante)4) ESPULSIONE FETI MORTI O INVOGLI5) PARTI DISTOCICI O GEMELLARI (pecora)

IL RAME E’ UN OLIGOELEMENTO INDISPENSABILEALL’ORGANISMO ANIMALE, PER LA FUNZIONEDI EMOPOIESI E PER LA FORMAZIONE DELLA

MIELINA E DEL TESSUTO OSSEO

E’ INOLTRE CONTENUTO IN ALCUNI IMPORTANTIENZIMI CHE INTERVENGONO NEI PROCESSI DI

OSSIDORIDUZIONE DELL’ORGANISMO(es.citocromoossidasi, monoaminoossidasi ecc..)

RAME FONTI 2

L’AVVELENAMENTO DA Cu NEGLI ANIMALI PUO’ ESSERE CAUSATO DA :

ECCESSIVA SOMMINISTRAZIONE DI INTEGRATORI AUXINICI CONTENENTI Cu (quantita’ max 125 ppm per suini

e 50 ppm per vitelli)

FORAGGI E/O ACQUA DI ABBEVERATA CONTAMINATI DA PESTICIDI A BASE DI Cu. IL Cu VIENE ASSORBITO

IN LARGA MISURA DALL’APPARATO RADICALE DIPIANTE CHE POSSONO RISULTARE PERICOLOSE

CONCIMAZIONI DI PASCOLI CON DEIEZIONI DI POLLI EMAIALI CHE SONO RICCHE DI Cu E DETERMINANO UN

ECCESSIVO ARRICCHIMENTO DEL TERRENNO

L’UTILIZZO DI SOLFATO DI Cu IN AGRICOLTURA.

TOSSICITA’ 1

IL METABOLISMO DEL Cu E’ STRETTAMENTE COLLEGATO A QUELLO DEL MOLIBDENO

(rapporto ottimale tra Cu e Mo nella dieta deve esseredi 4:3) E RISULTA SPESSO IMPOSSIBILE DISTINGUERE

L’INTOSSICAZIONE DI UNO DALLA CARENZADELL’ALTRO. SE AD ESEMPIO AD UNA PECORA SISOMMINISTRA UNA RAZIONE CONTENENTE UNANORMALE QUANTITA’ DI Cu MA SENZA Mo, PUO’

VERIFICARSI INTOSSICAZIONE DA Cu .

RAME TOSSICITA’ 2

ASSUNZIONI RIPETUTE DI DIETE CONTENENTI LESEGUENTI CONCENTRAZIONI DI Cu POSSONO DARE

LA TOSSICOSI :

50-100 ppm NEL VITELLO

10-15 ppm NELLA PECORA

1000 ppm NEL SUINO

RAME TOSSICITA’ 3

LE CONDIZIONI PREDISPONENTI LA TOSSICOSI SONO :

ETA’ (i soggetti giovani sono i piu’ sensibili);

SPECIE (+ sensibili i ruminanti + sensibile l’ovino);

DIETA (alimentazioni povere di Mo e solfati determinanoaccumulo di Cu a livello epatico );

STRESS DI VARIA NATURA (possono agire come cause scatenanti la sintomatologia acuta) ;

CARENZE DI ANTIOSSIDANTI (es: Se e vit.E), possono aggravare la tossicosi dal momento che il Cu ha di per se’ azione pro-ossidante

TOSSICOCINETICA 1

A LIVELLO ENTERICO Mo, Fe, Cd E Zn COMPETONO PERL’ASSORBIMENTO DEL Cu. INOLTRE NEI RUMINANTI

LA PRESENZA DI IONI SOLFURO DETERMINA NEL RUMINE E NELL’ INTESTINO LA FORMAZIONE DI SOLFURI DI Cu INSOLUBILI -> NON ASSORBIBILI .

SOLO IL 30% DEL Cu INGERITO VIENE ASSORBITO IN SEDE INTESTINALE DOVE PASSA LA MUCOSA CON UN

MECCANISMO DI TRASPORTO ATTIVO ;

IN CIRCOLO SI LEGA ALLE ALBUMINE E FORSE AD UNA GLOBULINA, CERULOPLASMINA, E VIENE TRASPORTATO

NEI TESSUTI;

TOSSICOCINETICA 2RAMELA SEDE DI ACCUMULO E’ IL FEGATO DOVE IL Cu

STIMOLA LA SINTESI DI METALLOTIONEINE RICCHE DIGRUPPI -SH CHE FUNGONO DA DEPOSITO, IN PARTE VIENE

TRASPORTATO AD ALTRI TESSUTI TRAMITE LA CERULOPLASMINA ED IN PARTE VIENE ELIMINATO PER

VIA BILIARE (soprattutto nel pollo e nel suino che quindi sonomeno sensibili)

PICCOLE QUANTITA’ DI Cu POSSONO ESSERE ESCRETE PER VIA RENALE

RAMETOSSICODINAMICA 1

AZIONE IRRITATIVA SULLA MUCOSA GASTROENTERICA (nei monogastrici stimola emesi protettiva)

AZIONE EPATOTOSSICAA CARICO DELL’EPATOCITA SI VERIFICA UNA

DEGENERAZIONE TORBIDA CHE PUO’ EVOLVERE INNECROSI. IL DANNO EPATICO PUO’ DETERMINARE

INNALZAMENTO DEGLI ENZIMI EPATICI A LIVELLOSIERICO (unico segno precoce di intossicazione)

AZIONE NEFROTOSSICAI VASI GLOMERULARI E TUBULARI SONO OSTRUITI

DALL’Hb. INOLTRE AZIONE LESIVA DIRETTASULL’EPITELIO DEI TUBULI (degenerazione-necrosi)

RAME TOSSICODINAMICA 2

A LIVELLO CIRCOLATORIO IL Cu DETERMINA :

AUMENTO DELLA PERMEABILITA’ VASALE (edema ed ipovolemia)

EMOLISI PER PEROSSIDAZIONE DELLA MEMBRANAERITROCITARIA (SI LIBERA Hb CHE A LIVELLO EPATICO

AGGRAVA IL QUADRO --> ITTERO)

NEGLI ERITROCITI NON LISATI DIMINUZIONE DEL G-SH (fondamentale perche’ permette all’Hb di mantenere la suastruttura primaria con i gruppi -SH allo stato ridotto) CON FORMAZIONE DI GS-SG. L’Hb SI OSSIDA E IN PARTE

PRECIPITA SOTTO FORMA DI CORPI DI HEINZ, IN PARTEFORMA META-Hb DETERMINANDO UNA SINDROME DA

INSUFFICIENZA RESPIRATORIA .

RAME TOSSICODINAMICA 3

NELLA PECORA QUANDO L’ACCUMULO A LIVELLO EPATICO SUPERA 150 ppm SI HA L’IMPROVVISA

IMMISSIONE IN CIRCOLO DI Cu. IN QUESTA SPECIE GLI ERITROCITI CONTENGONO BASSE CONCENTRAZIONI DI G6P-DH RIDOTTA PRODUZIONE DI NADPH CON

SCARSA POSSIBILITA’ DI RIDURRE IL GS-SG .

RAME SINTOMATOLOGIA 1

NEI RUMINANTI SI OSSERVA SOPRATTUTTO LA FORMAAD ANDAMENTO CRONICO

NELLA II FASE SI SCATENA LA SINTOMATOLOGIA ACUTA:CRISI EMOLITICA, ITTERO, EMOGLOBINURIA, DISPNEA, IPOTENSIONE, TACHICARDIA, MORTE NEL GIRO DI 24-48 h

PECORA : IN QUESTA SPECIE I SINTOMI HANNO ANDAMENTO BIFASICO. NELLA FASE DI ACCUMULO, A LIVELLO TISSUTALE, SPESSO ASINTOMATICA, POSSONO COMPARIRE SEGNI DI ANORESSIA, AFFATICABILITA’, ATONIA MUSCOLARE.SI HA INOLTRE L’AUMENTO DEGLI ENZIMI EPATICI A LIVELLO SIERICO (circa 6-8 settimane prima della comparsa della crisi emolitica)

RAME SINTOMATOLOGIA 2

BOVINO:PRESENTA UN QUADRO ANALOGO A QUELLO DESCRITTO PER LA PECORA MAL’ACCUMULO A LIVELLO EPATICO PUO’RAGGIUNGERE LIVELLI DI 300-400 ppm

SUINO:L’INTOSSICAZIONE PUO’ DECORRERE INFORMA POCO EVIDENTE (anoressia, dimagramento, anemia) O IN FORMA MANIFESTACON ITTERO EPATOTOSSICO

CARNIVORI :IN CASO DI INTOSSICAZIONE ACUTA SIMANIFESTANO SINTOMI GASTROENTERICI(vomito, diarrea emorragica o verdastra, coliche)

RAME DIAGNOSI

RACCOLTA DI DATI ANAMNESTICI

SINTOMATOLOGIA

LESIONI ANATOMO-PATOLOGICHE-FEGATO: aspetto giallastro, consistenza friabile, bile di colore

verde intenso;-RENE: colore scuro, diminuita consistenza ;-SIEROSE E MUCOSE: colore giallastro; ITTERO-URINE: colore bruno scuro.

LA DIAGNOSI DI INTOSSICAZIONE CRONICA DA RAMEPUO’ ESSERE CONFERMATA DA ANALISI CHIMICHE (cupremia e concentrazione tissutale di Cu ): CUPREMIA: normale fino a 0.7-1.3 ppmFEGATO: BOVINO fino a 300-400 ppm; OVINO fino a 50 ppm

MISURAZIONE DELLE TRANSAMINASI SIERICHE

ECVPTRESIDUI DI XENOBIOTICI NELLERESIDUI DI XENOBIOTICI NELLEDERRATE DI ORIGINE ANIMALEDERRATE DI ORIGINE ANIMALE

RESIDUO E’ LA QUANTITA’ GENERALMENTERESIDUO E’ LA QUANTITA’ GENERALMENTEPICCOLA DI UNO XENOBIOTICO O DI SUOIPICCOLA DI UNO XENOBIOTICO O DI SUOI

METABOLITI PRESENTE IN TESSUTI O NELLE METABOLITI PRESENTE IN TESSUTI O NELLE PRODUZIONI ANIMALI EDIBILI IN GRADO DI PRODUZIONI ANIMALI EDIBILI IN GRADO DI

SVOLGERE AZIONE FARMACOSVOLGERE AZIONE FARMACO--TOSSICOLOGICATOSSICOLOGICA

INTENZIONALI INTENZIONALI

x terapiax terapia

x frodix frodi

PERVENUTIPERVENUTI NEOFORMATINEOFORMATIAGGIUNTIAGGIUNTI

ACCIDENTALIACCIDENTALI

ECVPTRESIDUI DI XENOBIOTICI NELLERESIDUI DI XENOBIOTICI NELLEDERRATE DI ORIGINE ANIMALEDERRATE DI ORIGINE ANIMALE

RESIDUO E’ LA QUANTITA’ GENERALMENTERESIDUO E’ LA QUANTITA’ GENERALMENTEPICCOLA DI UNO XENOBIOTICO O DI SUOIPICCOLA DI UNO XENOBIOTICO O DI SUOI

METABOLITI PRESENTE IN TESSUTI O NELLE METABOLITI PRESENTE IN TESSUTI O NELLE PRODUZIONI ANIMALI EDIBILI IN GRADO DI PRODUZIONI ANIMALI EDIBILI IN GRADO DI

SVOLGERE AZIONE FARMACOSVOLGERE AZIONE FARMACO--TOSSICOLOGICATOSSICOLOGICA

ESTRAIBILIESTRAIBILI NON ESTRAIBILINON ESTRAIBILI((bound residuesbound residues))

MRL & RESIDUI DI FARMACI MRL & RESIDUI DI FARMACI

Le moderne tecniche di indagine analitica hanno consentitodi passare dal concetto di residuo zero (L. 283 30/4/62) a

quello dell’assenza di residui che implichino un rischio per lasalute del consumatore “TOLLERANZA RESIDUALE”

Reg. CEE 2377/90 “MRL”

Quindi, limitatamente ad alcune molecole, esisterebbe unaquantità di residuo la cui assunzione giornaliera per tutta

la vita è priva di effetti indesiderati per il consumatoreADI = DOSE ACCETTABILE GIORNALIERA

COME VIENE STABILITO IL VALORE DI ADI?

E’ NECESSARIO INNANZITUTTO STABILIRE IL NOELNO OBSERVED EFFECT LEVEL =

Quantità di xenobiotico (farmaco o residuo) che non dà luogoad effetti biologici apprezzabili se somministrato nella dieta

ad animali di laboratorio per lunghi periodi di tempo(intera vita biologica). Unità di misura = ppm ppb ppt

ECVPTMRL & RESIDUI DI FARMACI MRL & RESIDUI DI FARMACI

GLI ESPERIMENTI VENGONO CONDOTTI SUSPECIE DIVERSE (ALMENO DUE, RODITORI ENON) AL FINE DI CALCOLARE IL NOEL PER

LA SPECIE PIU’ SENSIBILE

IL VALORE DI NOEL DEVE POI ESSERE TRASFORMATOIN “ADI ANIMALE” = QUANTITA’ DI XENOBIOTICO

(x Kg p.v.) CHE PUO’ ESSERE ASSUNTA PER TUTTALA VITA DELL’ANIMALE SENZA LA COMPARSA DI

EFFETTI BIOLOGICI NOEL x CONSUMO MEDIO GIORNALIERO -> ASSUNZIONE GIORNALIERA -> RAPPORTO AL Kg DI PESO = ADI

L’ADI ANIMALE DEVE POI ESSERE TRASFORMATO IN“ADI PER L’UOMO” DIVIDENDO L’ADI ANIMALE

PER UN FATTORE DI ABBATTIMENTO IN GENERE =100 (10, fattore di variabilità interspecifica, x 10, fattore

di variabilità intraspecifica)

IN CASO DI SPERIMENTAZIONE INSUFFICIENTE OPER SOSTANZE CON POSSIBILI EFFETTI TERATOGENI

O CANCEROGENI SI UTILIZZANO FATTORI PIU’ELEVATI (200, 500, 1000, 2000)

No Effect Level(mg/Kg nella dieta)

Consumo cibo/giorno--------------------------Peso corporeo

ADI animale(mg/Kg peso)

Abbattimento confattori di sicurezza

ADI uomo(mg/Kg peso)

MRL NELLE DERRATE ALIMENTARI (mg o µg/Kg)

PANIERE ALIMENTARESOGGETTO ADULTO (~ 60 Kg)CONSUMO GIORNALIERO PARIA 1.5 Kg COSTITUITI DA ALMENO-500 g DI CARNE (300 g DI MUSCOLO + 100 g DI FEGATO + 50 g DI GRASSO+ 50 g DI RENE) SI CONSIDERANO INOLTRE 200 g DI UOVA E/O 1.5 L DI LATTE

MRL & RESIDUI DI FARMACI NEGLIMRL & RESIDUI DI FARMACI NEGLIALIMENTIECVPT ALIMENTI

MRL = Maximum Residue Limit oLMR = Limite Massimo Residuale

CONCENTRAZIONE MASSIMA DI RESIDUI DIUN DETERMINATO COMPOSTO E/O DEI SUOI

METABOLITI AMMESSA IN UN TESSUTOANIMALE EDIBILE, NEL LATTE, NELLE UOVA

Le industrie farmaceuticheindicano dei TEMPI DI SOSPENSIONE

stabiliti mediante prove di cinetica ematica e residuale che vengono stimatiADEGUATI dagli organi preposti in modo

che nella derrata i residui presenti nonsuperino gli MRL prescritti dalla legge

ECVPTMRL & RESIDUI DI FARMACI MRL & RESIDUI DI FARMACI MRL = Maximum Residue Limit oLMR = Limite Massimo Residuale

ALLEGATO 1: sono incluse sostanze per le quali sono stati fissati valori di MRL DEFINITIVI

ALLEGATO 2: sono incluse sostanze non soggette aMRL

ALLEGATO 3: sono incluse sostanze per le quali sonostati fissati MRL PROVVISORI

ALLEGATO 4: sono incluse sostanze per le quali NONpossono essere fissati valori di MRL

Per ogni farmaco incluso negli ALLEGATI 1 e 3 devono essere indicati:

1) sostanza farmacologicamente attiva2) residuo “marcatore”3) specie animale4) valore di MRL (in µg/Kg o p.p.b.)5) tessuti campione6) altre disposizioni (es: metodica analitica)7) per allegato 3: data di scadenza MRL provvisorio

QUANDO LE CONCENTRAZIONI DI FARMACO QUANDO LE CONCENTRAZIONI DI FARMACO NELLA DERRATA SCENDONO AL DI SOTTO NELLA DERRATA SCENDONO AL DI SOTTO

DEL VALORE DI MRL DEL VALORE DI MRL PUO’ PUO’ ESSERE ESSERE STABILITO IL STABILITO IL TEMPO DI SOSPENSIONETEMPO DI SOSPENSIONE

MRLMRL

T.S.T.S.giornigiorni

ppmppm

T.S. = TEMPO CHE DEVE T.S. = TEMPO CHE DEVE INTERCORRERE TRA L’ULTIMOINTERCORRERE TRA L’ULTIMOTRATTAMENTO ED IL TRATTAMENTO ED IL RAGGIUNGIMENTO DI RAGGIUNGIMENTO DI CONCENTRAZIONI INFERIORICONCENTRAZIONI INFERIORIAL MRL NELLA DERRATAAL MRL NELLA DERRATA

TEMPO DI SOSPENSIONE

DIPENDE:DIPENDE:

1) DALLE CARATTERISTICHE DEL FARMACO1) DALLE CARATTERISTICHE DEL FARMACO((lipolipo//idrosolubilitàidrosolubilità, legame F, legame F--P, P, biotrasformazionebiotrasformazione))

2) DAL VALORE DI MRL (tollerabilità)2) DAL VALORE DI MRL (tollerabilità)3) DALLA FORMA FARMACEUTICA3) DALLA FORMA FARMACEUTICA

(sospensione, soluzione)(sospensione, soluzione)4) DALLE CARATTERISTICHE DEL VEICOLO4) DALLE CARATTERISTICHE DEL VEICOLO

((idromiscibilitàidromiscibilità, solubilità, , solubilità, lipofilialipofilia))5) DALLA VIA DI SOMMINISTRAZIONE5) DALLA VIA DI SOMMINISTRAZIONE6) DALLE CARATTERISTICHE DEL TESSUTO O DERRATA6) DALLE CARATTERISTICHE DEL TESSUTO O DERRATA

(vascolarizzazione, (vascolarizzazione, pHpH, contenuto di lipidi o proteine), contenuto di lipidi o proteine)

RUBRATOSSINE

SONO MICOTOSSINE PRODOTTE DA Penicillium rubrum EPenicillium purpurogenum IN CONDIZIONI ANALOGHE A QUELLE IN CUI SI SVILUPPANO LE AFLATOSSINE (che spesso vengono ritrovate contemporaneamente ) SU CEREALI PARASSITATI ( mais, grano, sorgo, avena ).

RUBRATOSSINE

TOSSICODINAMICA

LA TOSSICITA’ E’ DOVUTA ESSENZIALMENTE ALLA RBT B, IL CUI MECCANISMO D’AZIONE E’ ANALOGO A QUELLO DELL’ AFB1 = LEGAME CON IL DNA, BLOCCO

DELLA RNA POLIMERASI -> INIBIZIONE DELLA SINTESI PROTEICA, ALTERAZIONE DEL METABOLISMO E

DELLA PROLIFERAZIONE CELLULARE.PROVOCA INIBIZIONE DEI PROCESSI OSSIDATIVI

DELL’ACIDO CITRICO, MALICO E PIRUVICO X BLOCCO DEL TRASPORTO DI e - DA PARTE DEL CIT. c. ->

ARRESTO DELLA PRODUZIONE DI ATP. NON SVOLGE ATTIVITA’ CANCEROGENA, MA PUO’CAUSARE

EFFETTI TERATOGENI.

RUBRATOSSINE

TOSSICITA’ 1

ANIMALI DA LABORATORIO: DIARREA, EMORRAGIE OCULARI ED AURICOLARI, EPISTASSI, DIMAGRAMENTO, MORTE.SONO PRESENTI EMORRAGIE E LESIONIDEGENERATIVO - NECROTICHE A FEGATO E MILZA.

FELINI: SONO PARTICOLARMENTE SENSIBILI,OLTRE ALLE LESIONI PRECEDENTI MOSTRANO EMORRAGIE LINFONODALI, SUBENDOCARDICHE, EDEMA DELLA CISTIFELLEA, CONGESTIONE DELLA SURRENALE ED ASCITE.

RUBRATOSSINE

TOSSICITA’ 2

SUINI: DEPRESSIONE O AGGRESSIVITA’, SCIALORREA, COLICHE ADDOMINALI, ERITEMA CUTANEO ALL’ ADDOME.

EQUINI: SINTOMI NERVOSI CON INCOORDINAZIONE DEI MOVIMENTI CUIFANNO RISCONTRO LESIONI AL SNC.

RUBRATOSSINE

TOSSICITA’ 3

VOLATILI: CONGESTIONE DEI MUSCOLI DELPETTO E DELLE ZAMPE, ESTESE EMORRAGIE IN FEGATO, POLMONE, MILZA E INTESTINO

CANE: L’INTOSSICAZIONE DA RBT B E AFT B1 CAUSA LA SINDROME DEFINITA “EPATITE X”

ERBICIDIERBICIDI

SONO COMPOSTI ETEROCICLICIAZOTATI, MOLTO DIFFUSI EDUTILIZZATI

TRIAZINETRIAZINE

NNH-C2H5HC-HN

CH3CH3

NNH-C2H5H5C2-HN

ATRAZINAATRAZINA SIMAZINASIMAZINA

ERBICIDIERBICIDI

TOSSICITA’TOSSICITA’

La tossicità di questi composti è bassa negli animalida esperimento mentre è più alta per ruminanti ederbivori. Il meccanismo d’azione non è ben conosciuto.Si ritiene che siano particolarmente pericolosi per la tossicità cronica che possono causare. Alcuni composti(aminotriazolo) possono provocare l’insorgenza di neoplasie.Nell’uomo è stata accreditata l’insorgenza di tumori allesierose per gli operatori agricoli e per i consumatori diderrate contaminate (persistono a lungo in certi tipi di terreno - studio condotto nell’alessandrino).

ERBICIDIERBICIDI

SINTOMI E LESIONISINTOMI E LESIONI

1) Anoressia, dimagrimento, dispnea, depressione delsensorio, contrazioni tonico-cloniche dei mm. Scheletrici

2) Iperemia e congestione del rene e del polmone, piccoleemorragie in rene e miocardio, petecchie diffuse a tuttigli organi e sierose

TRICOTECENI

TOSSINE PRODOTTE DA FUNGHI DEI GENERI FUSARIA, CEFALOSPORIA, TRICODERMA E STACHYBOTRIS CHE PARASSITANO CEREALI (mais e grano). TRA LE PIU’IMPORTANTI T2,NIVALENOLO, DESOSSINIVALENOLO, DIACETOSSISCIRPENOLO, VOMITOSSINA.I FUNGHI PRODUTTORI DI TRICOTECENI SONO UBIQUITARI E PREDILIGONO SUBSTRATI MOLTO UMIDI.LA PRODUZIONE DI TOSSINA AVVIENE A TEMPERATURE INFERIORI ( 4- 10° C ) RISPETTO A QUELLE OTTIMALI PER LO SVILUPPO DEI MICETI ( 20- 22° C ).

TRICOTECENI TOSSICODINAMICA 1

1) INIBIZIONE DELL’ INCORPORAZIONE DELLA TIMIDINA NEL DNA E DELLA LEUCINA NELLE PROTEINE

2) INIBIZIONE DELLA PEPTIDIL-TRANSFERASI;

3) BLOCCO DELLA SINTESI PROTEICA EDISAGGREGAZIONE DEI POLIRIBOSOMI.

DANNI CELLULARI: ALTERAZIONI DELLA MITOSI, PICNOSI NUCLEARE, SOPRATTUTTO A CARICO DI TESSUTI A RAPIDO ACCRESCIMENTO COME LINFONODI, TIMO, MIDOLLO OSSEO, MILZA E INTESTINO.

TRICOTECENI TOSSICODINAMICA 2

I TRICOTECENI PROVOCANO INOLTRE DERMATITI DA CONTATTO.

T2 E DIACETOSSISCIRPENOLO SONO TERATOGENI, EMBRIOTOSICI E IMMUNOSOPPRESSIVI.

LA TOSSINA T2 AUMENTA LA PERMEABILITA’ CAPILLARE ED E’ EPATOTOSSICA (NECROSI E DIMINUZIONE DELLA COAGULABILITA’).

TRICOTECENI SINTOMI E LESIONI

ANIMALI PIU’ SENSIBILI:CAVALLO, GATTO, SUINO, TACCHINO E POLLO.

ANIMALI MENO SENSIBILI:BOVINO E OVINO.

AVVELENAMENTO ACUTO:

DEBOLEZZA, TREMORI, PARESI ARTI POSTERIORI, VASODILATAZIONE, TACHICARDIA, SCHOCK.

VOMITO, SCIALORREA, EDEMA DELLA LINGUA, DIARREA EMORRAGICA

DISPNEA, SCOLO NASALE

AVVELENAMENTO CRONICO:CADUTA DELLE PRODUZIONI, ANORESSIA, ABORTO,PANLEUCOPENIA.

LA SINDROME DELLA “NECROSI DELLA CODA DEI VITELLI” E’ TIPICAMENTE ASSOCIATA AI TRICOTECENI.

LESIONI ANATOMO-PATOLOGICHE:

EROSIONI MUCOSA CAVO ORALE E TUBOGASTROENTERICO

EMORRAGIE: SOTTOCUTE, SIEROSE, MIOCARDIO, POLMONE

NECROSI EPATICA E RENALE

APLASIA DEL MIDOLLO OSSEO

LESIONI ANATOMO-PATOLOGICHE:

NEL POLLO SI TROVA MATERIALE CASEOSO SULLA SUPERFICIE DEI VISCERI ADDOMINALI

NELLE OVAIOLE DIMINUZIONE DELL’OVODEPOSIZIONE E DELLO SPESSORE DEL GUSCIO

SPESSO I FORAGGI CONTAMINATI DA FUSARIUM PROVOCANO VOMITO NEGLI ANIMALI DOMESTICI (COSIDDETTO FATTORE DI RIFIUTO)

UREA E SALI D’AMMONIO

AVVELENAMENTO TIPICO DEI RUMINANTI A CUI SONO SOMMINISTRATI UREA O SALI D’AMMONIO COME FONTE DI N2 NON PROTEICO. TALI COMPOSTI POSSONO GENERARE NH3 A LIVELLO RUMINALE AD OPERA DI ENZIMI (ureasi) DELLA FLORA BATTERICA. L’NH3 VIENE FACILMENTE ASSORBITA E PUO’ CAUSARE LA TOSSICOSI

FONTI1)SOMMINISTRATI AI RUMINANTI COME FONTE DI NPN:

UREA, BIURETO, FOSFATO BIAMMONICO, SOLFATO DI AMMONIO.

2)FERTILIZZANTI: UREA, NITRATO D’AMMONIO EDALTRI SALI SONO USATI COME FERTILIZZANTI.

TOSSICOCINETICA

L’UREA VIENE SCISSA IN CO2 E NH3

L’NH3 VIENE ASSORBITA DAI PRESTOMACI

A LIVELLO EPATICO L’NH3 VIENE:a)RICONVERTITA AD UREA (ciclo dell’urea);b)UTILIZZATA PER LA SINTESI DI GLUTAMINA;c)METABOLIZZATA PER MEZZO DELL’AMINAZIONE

RIDUTTIVA DEGLI α -CHETOACIDI (α-chetoglutarato -> glutamato -> glutamina). QUESTO PROCESSORAPPRESENTA LA PRINCIPALE VIA DI DETOSSIFICAZIONE DELL’NH3

L’UREA VIENE ELIMINATA CON URINA E SALIVA

UREA E SALI D’AMMONIO TOSSICITA’ 1

LA TOSSICITA’ DELL’ UREA E’ LEGATA ALL’ENTITA’ DELLA SUA IDROLISI A NH3

L’UREA RISULTA MOLTO PIU’ TOSSICA PER I RUMINANTI EFRA QUESTI L’OVINO RISULTA PIU’ SENSIBILE DEL BOVINO

DL 1-1.5 g/KgDL 0.3-0.5 g/Kg

UREA E SALI D’AMMONIO TOSSICITA’ 2

IL CAVALLO E’ SENSIBILE ALL’INTOSSICAZIONE DA UREAMA MOLTO PIU’ A QUELLA CAUSATA DA SALI D’AMMONIO

DL 3-4 g/Kg

I MONOGASTRICI SONO PRATICAMENTE INSENSIBILI ALL’INTOSSICAZIONE DA UREA, MA SONO MOLTO SENSIBILIALL’AVVELENAMENTO DA SALI D’AMMONIO

praticam. insensibile

DL SALI D’AMMONIO CIRCA 1-3 g/Kg (+ sensibili monogastrici)

TOSSICITA’ 3

CONDIZIONI PREDISPONENTI:LA TOSSICITA’ DELL’UREA E’ CONDIZIONATA DA DIVERSI FATTORI CHE POSSONO TRASFORMARE

GLI EFFETTI PRODOTTI DA UN COMPOSTO DISOLITO TOLLERATO IN UNA GRAVE TOSSICOSI

1) ABITUDINE:BOVINI ABITUATI AD ASSUMERE UREA E DERIVATI

POSSONO TOLLERARE DOSI FINO AD 1 g/Kg, TOSSICHE PER ANIMALI NON ABITUATI. TALE EFFETTO

PROTETTIVO REGREDISCE CON LA SOSPENSIONE DELLA SOMMINISTRAZIONE

TOSSICITA’ 4 CONDIZIONI PREDISPONENTI

2) ATTIVITA’ DELL’UREASI:E’ CONDIZIONATA DAL pH (ottimale 7.5-8) E DALLA T°

(OTTIMALE > 38-40°C). LA FORMAZIONE DI NH3 AGGRAVA LA TOSSICOSI -> IL pH TENDE AD AUMENTARE -> SPOSTA

L’ EQUILIBRIO DELLA REAZIONE VERSO LA FORMA INDISSOCIATA -> ASSORBIMENTO

3) ETA’:I VITELLI PRERUMINANTI SONO MENO SENSIBILI, MENTREI GIOVANI RUMINANTI SONO PIU’SENSIBILI DELL’ ADULTO

4) CARENZA DI H2O:H2O DILUISCE L’NH3 FORMATASI NEL RUMINE, LIMITA L’AZIONE DELL’UREASI E AUMENTA L’ELIMINAZIONE

URINARIA DELL’UREA

TOSSICITA’ 5

CONDIZIONI PREDISPONENTI

5) PATOLOGIE EPATICHE:VI PUO’ ESSERE UNA RIDUZIONE DEI PROCESSI METABOLICI DETOSSIFICANTI (vecchiaia, processi

infiammatori, degenerativi, parassitosi)

6) FORAGGI RICCHI DI SOIA E DERIVATI:(farine) CONTENGONO UREASI

TOSSICODINAMICA 1NH2

O = CUreasiH2O

α-CHETO-GLUTARATOOSSALACETATOPIRUVATO

AMINAZIONE

INIBIZIONE CICLO DI KREBS

STIMOLOGLICOLISIANAEROBIA

ACCUMULOLATTATO

ACIDOSIMETABOLICA

CO2 + NH3

SONO PIU’ COLPITI I TESSUTI AD ALTO FABBISOGNOENERGETICO = CUORE, SNC

TOSSICODINAMICA 2

CUORE:AZIONE TOSSICA DIRETTA DELLO IONE

AMMONIO +IPERKALEMIA (origine nonchiarita) ->INIZIALE DEPRESSIONE SEGUITA DA TACHIARITMIE (-> fibrillazione) E BLOCCO

TOSSICODINAMICA 3

SNC:AZIONE DIRETTA DELLO IONE AMMONIO SUI

MOTONEURONI (riduzione inibizione postsinaptica alterazione dello scambio ionico) -> EFFETTO STIMOLANTE E

CONVULSIVANTE

POLMONE:EDEMA POLMONARE (aumento permeabilita’capillare in seguito

a stimoli riflessi autonomi) + POLIPNEA (acidosi ed adema)

SINTOMATOLOGIA 1

L’INSORGENZA DEI SINTOMI E’ PIUTTOSTO RAPIDA(poche ore dopo l’assunzione) COSI’ COME L’EVOLUZIONE(morte o risoluzione in poche ore -> max 1-3 giorni)

SINTOMI1) NERVOSI:

IPERECCITABILITA’, ECCESSIVA RISPOSTA AGLI STIMOLI ESTERNI, TREMORI MUSCOLARI,

CONVULSIONI (tonico-cloniche, puo’ apparire opistotono ).

2) GASTRO-ENTERICI:SCIALORREA (azione irritante dovuta all’eliminazione salivare),

ATONIA RUMINALE (fenomeni di indigestione), METEORISMO (eccessiva produzione di CO2), DOLORI COLICI.

SINTOMATOLOGIA 2

3) RESPIRATORI:POLIPNEA, DISPNEA (atteggiamento di “fame d’aria” ) ->

x EDEMA E METEORISMO.

4) CARDIACI:INIZIALE BRADICARDIA -> EXTRASISTOLI ->

TACHICARDIA -> FIBRILLAZIONE, PUO’ COMPARIRE BLOCCO CARDIACO.

5) LA MORTE PUO’ AVVENIRE IN CONCOMITANZA DI UN ACCESSO CONVULSIVO .

DIAGNOSI

LADDOVE POSSIBILE SI BASA SU DATI ANAMNESTICI (SOMMINISTRAZIONE DI UREA E DERIVATI CON LADIETA, ANIMALI GIOVANI E NON ABITUATI ) E SUI

SINTOMI

POST-MORTEMCLINICA

CLINICA

1) DIMINUZIONE PH EMATICO (6.9 - 7) CAUSATO DALL’ACIDOSI METABOLICA

2) IPERKALEMIA

3) IPERAMMONIEMIA (>0.2 mg/dl; I PRIMI SEGNI CLINICIPOSSONO INSORGERE CON VALORI PARI A 1 mg/dl, LA MORTE PUÒ AVVENIRE CON VALORI PARI A 3 - 6 mg/dl)

4) INNALZAMENTO DEL PH DEL LIQUIDO RUMINALE (DA 6.4 - 6.5 A 7.5)

UREA E SALI D’AMMONIOPOST-MORTEM

1) CARCASSE RIGONFIE, RAPIDA DECOMPOSIZIONE,FUORIUSCITA DI LIQUIDO SCHIUMOSO MALEODORANTEDAGLI ORIFIZI

2) ALLA NECROSCOPIA FORTE ODORE AMMONIACALE,GASTROENTERITE CATARRALE O EMORRAGICA, EDEMAPOLMONARE, MUCOSE CONGESTE, SCHIUMA IN TRACHEA E BRONCHI, SOFFUSIONI EMORRAGICHE ALLE SIEROSE

3) ISTOLOGIA: DEGENERAZIONE TORBIDA EPATICA E RENALE

4) MISURAZIONE DEL pH RUMINALE (da eseguirsi entro poche ore dopo la morte )

TERAPIA 1

1) SOMMINISTRARE ACQUA FREDDA (FINO A 20 - 40 L NEL BOVINO, 5 L NELL’ OVINO) PER DILUIRE L’NH3 PRESENTENEL RUMINE ED ABBASSARE LA T° (INIBISCE L’ ATTIVITÀ

DELL’UREASI)

2) SOMMINISTRARE FINO A 4-5 L (BOVINO ) 0.5 - 1 L (OVINO)DI ACIDO ACETICO AL 5% OPPURE ACETO (PER

ACIDIFICARE IL PH RUMINALE -> INIBISCE L’ ATTIVITÀDELL’UREASI )

TERAPIA 2

3) SOMMINISTRARE TRANQUILLANTI SE NECESSARIOPER CONTRASTARE I SINTOMI NERVOSI (es DIAZEPAM

1-2 mg /Kg IM O EV )

4) SOMMINISTRARE SOLUZIONI REIDRATANTI (Ringerlattato) E DIURETICI PER FAVORIRE L’ ELIMINAZIONE

URINARIA E RISOLVERE L’EDEMA POLMONARE(es. furosemide 0.5 - 1 mg /Kg ogni 6-12 h x EV o IM )

TERAPIA 3

5) RUMINOTOMIA -> EVACUAZIONE CO2, RIMOZIONEDI PARTE DEL CONTENUTO RUMINALE E/O

RICOSTITUZIONE CON CONTENUTO RUMINALE DI ANIMALI SANI E/O DIETA FRESCA E H2O.

6) AUTORI SUGGERISCONO LA SOMMINISTRAZIONE DI ACIDO GLUTAMMICO 50- 200 g /CAPO (FACILITA

LA DETOSSIFICAZIONE DELL’NH3)

MICOTOSSINE ZEARALENONE (TOX. F2)

LO ZEARALENONE E’ UNA TOSSINA PRODOTTA DA MUFFE DEL GENERE FUSARIUM (roseum o Giberella zeae, moniliforme e tricinctum) CHE PARASSITANO MAIS, RISO, AVENA, ORZO, GRANO ECC.

RACCOLTI ED IMMAGAZZINATI IN CONDIZIONI DI UMIDITA’ SUPERIORE AL 20% A T° ANCHE NON ELEVATE (14-20 °C).

E’ ABBASTANZA STABILE, NON VA INCONTRO A DEGRADAZIONI ANCHE IN SEGUITO A FIENAGIONE, INSILAMENTO O ALTRI PROCESSI UTILIZZATI NELL’INDUSTRIA MANGIMISTICA.

TOSSICOCINETICA

VIENE BEN ASSORBITO A LIVELLO INTESTINALE, SI DISTRIBUISCE A TUTTI I TESSUTI, SI LEGA AI RECETTORI PER GLI ESTROGENI (a livello di utero, ovaio, ipotalamo, ipofisi, fegato).

TOSSICOCINETICA

AL CONTRARIO DEGLI ESTROGENI NATURALI CHE VANNO INCONTRO AD UN MASSICCIO EFFETTO DI I° PASSAGGIO, E’ ATTIVO ANCHE PER OS POICHE’ LA SUA METABOLIZZAZIONE EPATICA (riduttasi microsomiali e citosoliche) GENERA 2 METABOLITI, L’ALFA E IL BETA ZEARALENOLO, DI CUI IL PRIMO E’ DOTATO DI ATTIVITA’ ESTROGENICA MAGGIORE DEL PROGENITORE (reazione di bioattivazione responsabile della diversa sensibilita’ di specie) .

I METABOLITI VENGONO ESCRETI PER VIA URINARIA

TOSSICODINAMICA

PROTEINE

aminoacidi

Zearalenone Recettore

TOSSICODINAMICA

L’AZIONE DI ZEARALENONE E ALFA-ZERANELOLO E’ ASSIMILABILE A QUELLA DEGLI ESTROGENI --> EFFETTI ANALOGHI A QUELLI DELL’ESTRADIOLO PER INTERAZIONE CON I RECETTORI PER GLI ESTROGENI A LIVELLO DEGLI ORGANI BERSAGLIO

EFFETTI TOSSICI

IL SUINO E’ LA SPECIE PIU’ SENSIBILE --> A LIVELLO EPATICO PRODUCE MAGGIORIQUANTITA’ DI METABOLITA ALFA.

EFFETTI TOSSICI

NELLA SCROFA CAUSA EDEMA DELLA VULVA, IPERTROFIA MAMMARIA, DEI CAPEZZOLI, PROLASSO

VAGINALE, IPERSECREZIONE.

IN SEGUITO AD ASSUNZIONI PROTRATTE SI POSSONO VERIFICARE ALTERAZIONI OVARICHE CON COMPARSA

DI NUMEROSI FOLLICOLI O CISTI FOLLICOLINICHE.

NEL MASCHIO --> INGROSSAMENTO DEL PREPUZIO E DEI CAPEZZOLI (ginecomastia) AD ALTE DOSI SI POSSONO

AVERE ALTERAZIONI DELLA SPERMATOGENESI.

EFFETTI TOSSICI

L’ESAME ISTOLOGICO EVIDENZIA METAPLASIA SQUAMOSA DELL’EPITELIO VAGINALE E CERVICALE,

IPERTROFIA DELL’ENDOMETRIO E DELLE GHIANDOLE. POSSONO ESSERCI ALTERAZIONI DELLA RIPRODUZIONE

E FENOMENI DI ABORTO

NEL BOVINO I CASI DI INTOSSICAZIONE SONO PIU’

RARI E SONO STATI DESCRITTIEPISODI DI INFERTILITA’,

VAGINITE, PROLUNGAMENTO DELL’ESTRO;

EFFETTI TOSSICI

NELLE OVAIOLE NON SI E’ OSSERVATA UNA ALTERAZIONE SENSIBILE DELLA

OVODEPOSIZIONE E DELLA QUALITA’ DEL GUSCIO.

NEL CORSO DI TALE MICOTOSSICOSI POSSONO ESSERE OSSERVATI ALTRI EFFETTI ASPECIFICI QUALI

ANORESSIA, VOMITO, MANIFESTAZIONI CUTANEE, NECROSI DELLA CODA CHE SONO STATE IMPUTATE AD

ALTRE MICOTOSSINE PRODOTTE DA MUFFE DEL GENERE FUSARIUM CHE POSSONO CONTAMINARE

CONTEMPORANEAMENTE LE STESSE DERRATE ALIMENTARI.

MICOTOSSINE AFLATOSSINE

SONO PRODOTTE DA VARI GENERI DI Aspergillus SOPRATTUTTO A.flavus E A.parasiticus MA ANCHE DA

A.niger, ruber, wentii E DA ALCUNI Penicilli IN DETERMINATE CONDIZIONI DI TEMPERATURA

E UMIDITA’ SU CEREALI(mais, grano, sorgo e soia) ARACHIDI E SEMI OLEOSI (cotone, mandorle, pistacchi,ecc.) E SOTTOPRODOTTI

DELLA LAVORAZIONE (farine e pannelli).

AFLATOSSINEMICOTOSSINE

LA CRESCITA DEI MICETI AVVIENE A T° DI CIRCA 36-38 °C E UMIDITA’ PARI A CIRCA L’ 85%.

+ COMUNI AFLATOSSINE: B1, B2, G1, G2,B2 E G2 SONO I DIIDRODERIVATI DI B1 E G1

LE TOSSINE SONO PRODOTTE A T° PIU’ BASSE(24-27 °C B1, 29-30 °C G1)

LE M1 E LE M2 SONO PRESENTI NEL LATTE DI ANIMALI CHE HANNO ASSUNTO FORAGGI CONTAMINATI (sono i metaboliti idrossilati di AFB)

AFLATOSSINEMICOTOSSINE

TOSSICOCINETICA 1

ASSORBIMENTO RAPIDO DOPO ASSUNZIONE ORALE (nel rumine possono persistere inalterate per diversi giorni) -->

--> LEGAME CON LE ALBUMINE SIERICHE --> DISTRIBUZIONE IN TUTTI I TESSUTI (maggiore in fegato e

rene).

SI CONCENTRANO PARTICOLARMENTE NEL FEGATO DOVE INSTAURANO LEGAMI COVALENTI CON IL DNA E LE MACROMOLECOLE PROTEICHE ED ENZIMATICHE (pare siano anche in grado di legarsi ai siti recettoriali per gli

ormoni steroidei).

TOSSICOCINETICA 2

VENGONO METABOLIZZATE A LIVELLO EPATICO DOVE VANNO INCONTRO A REAZIONI DI BIOATTIVAZIONE

(epossidazione) E A FORMAZIONE DI METABOLITI (aflatossine Q1, P1, B2, M1, M2, aflatossicolo) CHE VENGONO ESCRETI PER VIA BILIARE, URINARIA E MAMMARIA

(M1, M2).

L’AFLATOSSICOLO VIENE IN PARTE RITRASFORMATO IN AFB1 PER VIA ENZIMATICA

AFLATOSSINE TOSSICITA’MICOTOSSINE

I MONOGASTRICI SONO GENERALMENTE PIU’ SENSIBILI DEI POLIGASTRICI.

I PESCI D’ACQUA DOLCE ED IN PARTICOLARE LA TROTA SONO GLI ANIMALI IN ASSOLUTO PIU’ SENSIBILI (4-5

p.p.b. per alcuni giorni causano l’insorgenza di neoplasie epatiche).

TRA I VOLATILI I PICCOLI DI ANATRA ,TACCHINO E POLLO.

TRA I MAMMIFERI CONIGLO, RATTO, CANE E SUINO.

AFLATOSSINE TOSSICITA’MICOTOSSINE

I PIU’ REFRATTARI SONO I RUMINANTI (la pecora e’praticamenti insensibile -> annix insorgenza di neoplasie epatiche)

IN GENERALE I SOGGETTI GIOVANI EQUELLI CARENTI DI GSH SONOPIU’ SENSIBILI.

SI SA POCO SUGLI ANIMALI SELVATICI SALVO QUALCHE SEGNALAZIONE SPORADICA.

TOSSICODINAMICA 1

LE AFLATOSSINE INIBISCONO LA SINTESI DEL DNA PER BLOCCO DELLA RNA POLIMERASI-DNA DIPENDENTE -->

INIBIZIONE DELLA SINTESI PROTEICA ALTERAZIONE DELLA CRESCITA, MOLTIPLICAZIONE E METABOLISMO

CELLULARE.

QUESTO EFETTO E’ CONSIDERATO IL MAGGIORE RESPONSABILE DELLE FORME ACUTE DI

INTOSSICAZIONE.

LA AFB1 E’ IL PIU’ POTENTE CARCINOGENO EPATICO CONOSCIUTO (meno la G1, la B2 ha debole attività e la G2 ne e’

praticamente priva).

TOSSICODINAMICA 2

L’EFFETTO CITOTOSSICO E CANCEROGENO E’ INDIRETTO POICHE’ LA TOSSINA (E FORSE ALCUNI METABOLITI) DEVE ESSERE METABOLIZZATA A LIVELLO EPATICO DA MFO CIT.P-450 DIPENDENTI (REAZIONE DI EPOSSIDAZIONE --> BIOATTIVAZIONE) E TRASFORMATA IN EPOSSIDI DOTATI DI CARATTERISTICHE NUCLEOFILE CHE FORMANO LEGAMI COVALENTI CON IL DNA (in particolare con l’N in posizione 7 della guanina) GLI ENZIMI E LE PROTEINE. NEI RUMINANTI L’EPOSSIDAZIONE VIENE EFFETTUATA DA MFO 1A (P-448) DIPENDENTI.

TOSSICODINAMICA 3

LA DETOSSIFICAZIONE AVVIENE PER CONIUGAZIONE CON GSH (per mezzo della GSH-transferasi) E QUESTO SPIEGA LA DIFFERENTE SENSIBILITA’ DI SPECIE NEI CONFRONTI DELLE AFLATOSSINE (i ruminanti sono i meno sensibili)

SONO INOLTRE IN GRADO DI INIBIRE LA RESPIRAZIONECELLULARE PER BLOCCO DEI CITOCROMI b E c.

HANNO ANCHE AZIONE IMMUNOSOPPRESSIVA (per inibizione della sintesi proteica e per legame con i recettori degli steroidi).

SINTOMATOLOGIA E LESIONI

TOSSICITA’ ACUTA

DEPRESSIONE DEL SENSORIO, ANORESSIA, ANEMIA, DIFFICOLTA’ RESPIRATORIE, GASTRO-ENTERITE EMORRAGICA, MELENA, EMATURIA, PRESENZA DI SANGUE NEL LATTE, PETECCHIE SULLE MUCOSE APPARENTI.

NECROSCOPIA = EMORRAGIE A CARICO DEGLI ORGANI INTERNI SOPRATTUTTO FEGATO, STOMACO, INTESTINO, MUSCOLI E SOTTOCUTE.

TOSSICITA’CRONICA

I SINTOMI SONO PIU’ SUBDOLI ED ESSENZIALMENTE DOVUTI ALLA GRAVE ALTERAZIONE DELLE FUNZIONI EPATICHE: ANORESSIA, DIMAGRAMENTO, DIFFICOLTA’ DI DIGESTIONE, DIMINUZIONE DELLE PRODUZIONI ZOOTECNICHE.

LE LESIONI ANATOMO PATOLOGICHEPRESENTI SONO RIFERIBILI A FENOMENI DEGENERATIVIDI TIPO CIRROTICO, OCCLUSIONE DEI DOTTI BILIARI, FIBROSI PERIPORTALE, CARCINOMI EPATICI.

TOSSICITA’CRONICA

I RUMINANTI SONO DECISAMENTE MENO SENSIBILI RISPETTO ALLE ALTRE SPECIE PER ELEVATA CAPACITA’ GSH CONIUGANTE, PER LA DILUIZIONE E PER LA PARZIALE DEMOLIZIONE RUMINALE.

NEL BOVINO E’ STATA SEGNALATA UNA SINDROME DEFINITA “DA OCCLUSIONE DELLE VENE “ DOVUTA PROBABILMENTE ALLA CONCOMITANTE PRESENZA DI ALTRI AGENTI EZIOLOGICI.

TOSSICITA’CRONICA

NELL’OVINO NON SONO STATI DESCRITTI CASI DI INTOSSICAZIONE NATURALE . SPERIMENTALMENTE SONO STATI INDOTTI CARCINOMI CON 1.75 p.p.m. DI AFB1 PER ALCUNI ANNI.

ARSENICOL’As E’ PRESENTE IN NATURA COME SOLFURO (rosso o realgar,giallo o orpimento) O ARSENOPIRITE. NON VIENE ESTRATTO COME TALE MA RECUPERATO NEI PROCESSI INDUSTRIALI DELLA LAVORAZIONE DI VARI METALLI (Fe, Cu, Pb, Zn) COME ANIDRIDE ARSENIOSA (As2O3)L’As E’ DIFFICILE DA CARATTERIZZARE DAL PUNTO DI VISTA TOSSICOLOGICO COME SINGOLO ELEMENTOPOICHE’ LA SUA NATURA CHIMICA E’ MOLTO COMPLESSA ED ESISTONO DIVERSI COMPOSTI DELL’AsL’As POSSIEDE 2 NUMERI DI OX (+3 E +5) E GENERA DIVERSICOMPOSTI INORGANICI E ORGANICI (alifatici e aromatici)

ARSENICO FONTI 1

ARSENICALI INORGANICI TRIVALENTI• ANIDRIDE ARSENIOSA : UTILIZZATA COME

RODENTICIDA E IN ASSOCIAZIONE CON TRISOLFURO DI As NEI DIPPINGS PER GLI OVINI, UNA VOLTA ERA USATA ANCHE COME “PROMOTORE DI CRESCITA” (uso vietato)

• ARSENITI (Na+ e K+): UTILIZZATI COME ERBICIDI,INSETTICIDI, RODENTICIDI, (Cu ++ ) COLORANTE,INSETTICIDA, ANTIELMINTICO

ARSENICALI INORGANICI PENTAVALENTI• ARSENIATI DI Pb, Cu, Na, K TROVAVANO IMPIEGO

COME INSETTICIDI, COLORANTI E PRESERVATIVIDEL LEGNO

ARSENICO FONTI 2

ARSENICALI ORGANICI TRIVALENTI• ALIFATICI: ACIDO CACODILICO E DERIVATI, ERANO

UTILIZZATI COME ANTIELMINTICI E SONO ANCORAUTILIZZATI COME REAGENTI IN LABORATORIO• AROMATICI: TIOACETARSAMIDE USATO COME FILARICIDA

ARSENICALI ORGANICI PENTAVALENTI• ALIFATICI : MONOSODIO E DISODIO METILARSONATO

USATI COME ERBICIDI• AROMATICI : DERIVATI DELL’ ACIDO FENIL E

BENZENARSONICO USATI COME AUXINICI ECHEMIOTERAPICI IN ZOOTECNICA (suini e polli)

SI TRATTA COMUNQUE DI COMPOSTI ORMAI OBSOLETI OVIETATI E LA PRINCIPALE FONTE RESTA

L’ INQUINAMENTO INDUSTRIALE

ARSENICO TOSSICITA’ 1

LA TOSSICITA’ DEGLI ARSENICALI E’ LEGATA ALLA VELOCITA’ DI ASSORBIMENTO E DI ELIMINAZIONE ED ALLA LORO CAPACITA’ DI ACCUMULARE NELLO

ORGANISMO.GLI ARSENICALI ORGANICI RISULTANO MENO TOSSICIDEGLI INORGANICI E FRA QUESTI I TRIVALENTI SONO

PIU’ TOSSICI DEI PENTAVALENTI. LA DL VARIA DA 1 A 25 mg/Kg NELLE DIVERSE SPECIE

ANIMALI IN BASE ALLA NATURA DEI COMPOSTIL’ As E’ DOTATO DI ATTIVITA’ CANCEROGENA

(x assunzioni ripetute di basse dosi)

ARSENICO TOSSICITA’ 2

TOSSICOCINETICA 1ARSENICO

ASSORBIMENTO

• L’ As VIENE ASSORBITO X TUTTE LE VIE COMPRESELA POLMONARE E LA CUTANEA

• AS2O3 E’ POCO ASSORBITA X OS (non solubile) MA E’RESPONSABILE DEGLI AVVELENAMENTI x VIA AEROGENA DOVE E’ ASSORBITA IN DIPENDENZA DELLA GRANULOMETRIA

• ARSENITI E ARSENIATI SONO QUASI TOTALMENTEASSORBITI x OS (eliminazione diretta con le feci < 10%)L’ ASSORBIMENTO DEI COMPOSTI ORGANICI E’DIRETTAMENTE PROPORZIONALE ALLA LOROLIPOSOLUBILITA’

ARSENICO TOSSICOCINETICA 2

NEL SANGUE As SI LEGA ALLE ALBUMINE E IN PARTE ADEMOGLOBINA E LEUCOCITI.LA DISTRIBUZIONE E’ AMPIA E VARIA A SECONDA DELCOMPOSTO: CUTE E ANNESSI>FEGATO>RENE>INTESTINO>OSSA; PASSA LA BARRIERA PLACENTARE.

VIENE BIOTRASFORMATO: x REDOX As+5 VIENE RIDOTTOAD As+3 CHE POI PUO’ VENIRE METILATO.TALVOLTA L’ As+3 PUO’ ESSERE OSSIDATO AD As+5.VIENE POI ELIMINATO CON BILE, URINA, LATTE, SUDORE

LA CINETICA E’ PIU’ RAPIDA NEGLI ANIMALI DOMESTICIRISPETTO ALL’ UOMO DOVE PIU’ DI FREQUENTE SIVERIFICANO FENOMENI DI ACCUMULO

ARSENICO TOSSICODINAMICA

COMPOSTI DELL’ As3+

SI LEGA ALLE MACROMOLECOLE CELLULARI CONTENENTIGRUPPI-SH -> BLOCCO ENZIMI SULFIDRILICI -> BLOCCO DEL METABOLISMO CELLULARE. BERSAGLIO TIPICO E’ L’ACIDO LIPOICO, COFATTORE DELLA PIRUVATO EDα-CHETOGLUTARATO DEIDROGENASI -> BLOCCO DELCICLO DI KREBS -> DEFICIT ENERGETICO.

CH2SHCH2

CHSH(CH2 )4

COOHacido lipoico

+ R - As = O - H2O

CH2SCH2

CHS(CH2 )4

COOHacido lipoico complessato

As - R

COMPOSTI DELL’ As5+

COMPETIZIONE CON I FOSFATI PER LA SINTESI DI ATP= SI FORMANO ESTERI INSTABILI (IDROLISI RAPIDA) NON IN GRADO DI ACCUMULARE ENERGIA -> ULTERIORE AGGRAVAMENTO DEL DEFICIT ENERGETICO.

POTENTE INIBIZIONE, ANCHE SE REVERSIBILE, DELLEREAZIONI DI FOSFORILAZIONE OSSIDATIVA MITOCONDRIALE (sostituzione competitiva del fosfato conl’arseniato inorganico -> formazione di estere che va incontro a rapida demolizione idrolitica).

AZIONI COMUNI

MARCATO EFFETTO IRRITATIVO SULLA MUCOSAGASTRO-ENTERICA (che unito all’effetto edemigeno a carico della sottomucosa determina l’insorgenza di una grave diarrea )

SPICCATA VASODILATAZIONE CAPILLARE ED ARTE-RIOLARE (maggiore nel distretto splancnico) DOVUTA AD AZIONE LESIVA SULLA MUSCOLATURA E SUGLI ENDO-TELI VASALI -> AUMENTO DELLA PERMEABILITA’VASALE -> FORMAZIONE DI EDEMI (sottomucosi ). PUO’ESSERE PRESENTE COLLASSO E ALTERAZIONE DELLAFUNZIONALITA’ RENALE (PERDITA DI ELETTROLITI)

L’ESPOSIZIONE CRONICA AI COMPOSTI INORGANICIPUO’ CAUSARE EFFETTI NERVOSI SIA CENTRALI CHE PERIFERICI

LESIONI EPATICHE CON ALTERAZIONE DEI LIVELLIDI ENZIMI (SDH, LDH, transaminasi); DEGENERAZIONE (vacuolizzazione, degenerazione torbida, necrosi)

EFFETTO CANCEROGENO (esposizione prolungata a piccole dosi) -> CARCINOMI EPITELIALI, POLMONARI,EMANGIOSARCOMA EPATICO

• L’ESPOSIZIONE ACUTA A VAPORI DI ARSINA PROVOCA VOMITO, DISPNEA, ANEMIA EMOLITICA, EMOGLOBINURIA, INSUFFICIENZA RENALE, MORTE •

ARSENICO SINTOMATOLOGIA 1

COMPOSTI INORGANICI - TOX ACUTA

• INTENSA DOLORABILITA’ ADDOMINALE (coliche), ESTREMA DEBOLEZZA, BARCOLLAMENTI, TREMORIMUSCOLARI VOMITO (cane, gatto, maiale), DIARREA (acquosa->emorragicapossono essere presenti frustoli di mucosa ), ATONIA RUMINALE ED INDIGESTIONE (bovino, ovino)DISIDRATAZIONE, POLSO DEBOLE E FREQUENTE, IPOTERMIA, IPOTENSIONE, COLLASSO CARDIO-CIRCOLATORIO, COMA, MORTE

• IN CASO DI AVVELENAMENTO DA ARSINA SONO PRESENTI ANEMIA ACUTA E GRAVE EMOLISI

ARSENICO

SINTOMATOLOGIA 2

COMPOSTI INORGANICI - TOX SUBACUTA

IN QUESTO CASO GLI ANIMALI POSSONO SOPRAVVIVERE PER ALCUNI GIORNI ED I SINTOMI SONO SIMILI AI PRECEDENTI MAPIU’ ATTENUATI (depressione, vomito, dolori

colici, diarrea, anoressia, stupore, tremori, ipotermia,calo delle produzioni ecc.)

ARSENICO SINTOMATOLOGIA 3

COMPOSTI INORGANICI - TOX CRONICA

+ RARA NEGLI ANIMALI MA BEN DEFINITA NELL’ UOMOCARATTERIZZATA DA NEUROTOSSICITA’ CENTRALE E

PERIFERICA (depressione ed alterazione del sensorio, parestesia,debolezza e paralisi muscolare). LA NEURONOPATIA

PERIFERICA E’ RIFERIBILE A FENOMENI DI DEMIELINIZZAZIONE DEGLI ASSONI DELLE FIBRE

NERVOSE MOTORIE E SENSITIVE.POSSONO ESSERE PRESENTI DEGENERAZIONE EPATICA

-> CIRROSI -> ASCITEALTERAZIONI VASCOLARI PERIFERICHE

ALTERAZIONI CUTANEE -> MELANOSI

ARSENICO COMPOSTI INORGANICI

DIAGNOSI 1

IL SOSPETTO D’ INTOSSICAZIONE DA COMPOSTIINORGANICI O ORGANICI ALIFATICI DELL’ AsINSORGE DI FRONTE A COMPARSA DI GASTRO-ENTERITE (violenti dolori colici, sete intensa, diarrea) ACCOMPAGNATA TALVOLTA DA SINTOMI PIU’LIEVI DI TIPO NERVOSO, COLLASSO, IPOTENSIONE

DIAGNOSI 2

LA DIAGNOSI E’ ULTERIORMENTE CONFORTATA DAIREPERTI ANATOMO PATOLOGICI: PRESENZA DI GASTROENTERITE CATARRALE E/O NECROTICA

(INFIAMMAZIONE E/O NECROSI DELLE MUCOSE; puòrisultare utile la ricerca dell’As nel contenuto gastrico, intestinale,

a livello di fegato e rene, nell’ urina e nelle feci;avvelenamento acuto: > 8 ppm; cronico: >2-4 ppm ).

DEGENERAZIONE EPATICA (di tipo vacuolare o torbida)CARATTERISTICO E’ L’EDEMA SOTTOMUCOSO DIFFUSO

(per le lesioni vasali). L’As SI DEPOSITA NEI TESSUTICHERATINIZZATI DOVE PUO’ ESSERE RITROVATO

ANCHE A DISTANZA DI MOLTO TEMPO.

DIAGNOSI 3

DIAGNOSI DIFFERENZIALE :ruminanti:

- IPOMAGNESIEMIA (TETANIA DA ERBA);- INTOSSICAZIONE DA UREA;- INTOSSICAZIONE DA INSETTICIDI O.P.;- BVD (BOVINE VIRUS DIARRHEA);- INTOSSICAZIONE DA PIANTE CONTENENTI NITRATI,OSSALATI, SELENIO, ALCALOIDI, CIANURI;

cani e gatti:- INTOSSICAZIONE DA METALLI (mercurio, piombo, tallio) l’ intossicazione da As ha però generalmente andamento più acutoe sintomatologia più complessa rispetto a quella da metalli pesanti- INTOSSICAZIONE DA GLICOLE ETILENICO.

ARSENICO

COMPOSTI ORGANICI

OH - As - OH

Acido arsanilico ofenil arsonico

SI TRATTA ESSENZIALMENTE DI DERIVATIDELL’ACIDO ARSANILICO (o fenilarsonico)(roxarsone, nitarsone, carbarsone) IN CUI IL CATIONE As INCORPORATO E’ IN FORMA PENTAVALENTE.

I DERIVATI TRIVALENTI AROMATICI E ALIFATICI E I PENTAVALENTI ALIFATICI(es. derivati dell’ acido metilarsonico -> MSMA e DSMA ) HANNO LO STESSO MECCANISMO D’AZIONE DESCRITTO PER I COMPOSTI INORGANICI MA TOSSICITA’ MINORE

ARSENICO

COMPOSTI ORGANICI TOSSICODINAMICA

CAUSANO DEMIELINIZZAZIONE E GLIOSIA CARICO DEI NERVI MOTORI PERIFERICI(particolarmente grave a carico di sciatico e brachiale) E DEL NERVO OTTICO CONMECCANISMO NON ANCORA CHIARITO(pare un’interazione con i gruppi SH di enzimi e proteine) CHE RIPRODUCE EFFETTI ANALOGHIAD UNA CARENZA DI Vit. B1 E B6

TOSSICOSI ACUTAINCOORDINAZIONE DEI MOVIMENTI, ATASSIA,DECUBITO, PARALISI (tetraplegia). VI PUO’ ESSERERECUPERO (in seguito a rimozione del cibo avvelenato) SE LASINTOMATOLOGIA NON PROGREDISCE x ALCUNI GG. ELA PARALISI NON E’ TOTALE

COMPOSTI ORGANICIARSENICOSINTOMATOLOGIA

TOSSICOSI CRONICAI SINTOMI SONO ANALOGHI MA PIU’ ATTENUATI,COMPARE CECITA’, L’ ANIMALE ASSUME UNACARATTERISTICA ANDATURA “DA OCA”. IN ENTRAMBIGLI AVVELENAMENTI GLI ANIMALI SONO IN GRADO DIBERE ED ALIMENTARSI

SONO TOSSICOSI + FREQUENTI IN POLLI E SUINI

ARSENICO COMPOSTI ORGANICI

DIAGNOSI 1

NEL SUINO E NEL POLLO COMPARSA DEI SINTOMIDESCRITTI (paralisi alle estremità, incoordinazione, atassia)ASSENZA DI LESIONI ANATOMO-PATOLOGICHEPATOGNOMONICHELIVELLI TISSUTALI DI As NON CONSIDERATI DAL MOMENTO CHE I COMPOSTI ORGANICI VENGONOESCRETI IMMODIFICATI CON L’URINA (scarso accumulo)IMPORTANTE L’ OSSERVAZIONE MICROSCOPICA DISEZIONI DEI NERVI PERIFERICI E CRANIALI (le lesionicompaiono dopo almeno 10 giorni dall’esposizione)

ARSENICO

DIAGNOSI 2COMPOSTI ORGANICI

DIAGNOSI DIFFERENZIALE:- CARENZA VITAMINE DEL GRUPPO B;- TOSSICOSI DA COMPOSTI MERCURIALI ORGANICI;- SQUILIBRIO CALCIO- FOSFORO;- “WATER DEPRIVATION SYNDROME”

FARMACI β-AGONISTI

VENGONO ANCHE DEFINITI AGENTI DIRIPARTIZIONE

TALE DENOMINAZIONE E’ LEGATA ALLACAPACITA’ DI RIPARTIRE L’ENERGIAPROVENIENTE DALLA DIETA TRA ILMETABOLISMO LIPIDICO, GLICIDICO E PROTEICO, A FAVORE DI QUESTOULTIMO

FARMACI β-AGONISTI

COMPLETANO GLI EFFETTI METABOLICI:

IL MIGLIORAMENTO DELL’INDICE DICONVERSIONE ALIMENTARE

L’ASSENZA DI EFFETTI SUL METABOLISMOIDRO-ELETTROLITICO

FARMACI β-AGONISTIEFFETTI DI RIPARTIZIONE

TESSUTOADIPOSO

MUSCOLO

AMINOACIDI

ALIMENTO

ACIDI GRASSI+ GLICEROLO

sintesi

PROTEINE

sintesisintesi

TRIGLICERIDI

lipolisicatabolismo

energia

β-AGLICOLISI

UTILIZZAZIONE TISSUTALE

FARMACI β-AGONISTIRECETTORI β-ADRENERGICI: MEDIANO EFFETTIDI TIPO INIBITORIO

RECETTORI β-1: MEDIANO EFFETTI STIMOLATORIA LIVELLO CARDIACO

RECETTORI β-2: MEDIANO EFFETTI INIBITORIA LIVELLO DI MM. LISCIA

E STIMOLATORI A LIVELLODI TESSUTO ADIPOSO (lipolisi)

RECETTORI β-3: MEDIANO EFFETTI LIPOLITICI& TERMOGENICI

FARMACI β-AGONISTI

adenilciclasi

GDPATP

Protein-Kinasiinattiva

Protein-Kinasiattivata

Lipasiinattiva

Lipasiattiva

Trigliceridi

membrana

β-recettore

CLENBUTEROLO

EFFETTOLIPOLITICO

citoplasma

GliceroloA. Grassi

FARMACI β-AGONISTIEFFETTI SUL CONSUMO DI CIBO

SONO MEDIATI DAI β-2 RECETTORI (effettoinibitorio) A LIVELLO DI SNC SUL CENTROIPOTALAMICO DELLA FAME (diretto) E SULCENTRO DELLA SAZIETA’ (indiretto)

CENTRO DELLAFAMEβ-2-RECETTORI

CENTRO DELLASAZIETA’

(glicemia)

FARMACI β-AGONISTIFARMACOCINETICA

SONO FARMACI GENERALMENTE BEN ASSORBITIx OS ANCHE SE ESISTONO SIGNIFICATIVE

DIFFERENZE TRA I VARI COMPOSTI

BIODISPONIBILITA’ x VIA ORALEXAMOTEROLO ∼5%TERBUTALINA 10-20%RITODRINA ∼30%SALBUTAMOLO 40-50%CLENBUTEROLO 80-90%MABUTEROLO ∼90%

- SONO FARMACI GENERALMENTE LIPOSOLUBILIPER CUI DISTRIBUISCONO BENE IN TUTTI I TESSUTI

- LA LIPOSOLUBILITA’ VARIA DA COMPOSTO A COMPOSTO es: CLENBUTEROLO + LIPOSOLUBILE DEL SALBUTAMOLO -> CLENBUTEROLO RAGGIUNGEIL SNC IN CONCENTRAZIONE MAGGIORE

- IL Vd E’ GENERALMENTE ELEVATO >1 L/Kg MAVARIA DA COMPOSTO A COMPOSTO

VOLUME DI DISTRIBUZIONE:

CLENBUTEROLO ∼2 L/KgSALBUTAMOLO 2-3 L/KgTERBUTALINA 1-4 L/Kg

TEMPO DI DIMEZZAMENTO (T½β):

CLENBUTEROLO 34 h uomo35 h bovino11 h cavallo

PERSISTENZA RELATIVAMENTE LUNGA ANCHEIN SEGUITO A SOMMINISTRAZIONE SINGOLA

IL CLENBUTEROLO SI DISTRIBUISCE IN TUTTI I TESSUTI TUTTAVIA ESISTONO SEDI DI ACCUMULOPREFERENZIALE COME L’OCCHIO, POI ->FEGATO, POLMONE, RENE, MILZA, MUSCOLO

IL CLENBUTEROLO SI CONCENTRA NELLE URINE= LIVELLI ∼ 40 VOLTE + ELEVATI RISPETTO ALPLASMA E VIENE ELIMINATO MOLTO + LENTAMENTERISPETTO AD ALTRI β-AGONISTI (es salbutamolo)

LE PRINCIPALI VIE DI METABOLIZZAZIONE DEI β-AGONISTI SINTETICI SONO LA O-METILAZIONEVIA COMT E LA CONIUGAZIONE CON SOLFATI.LA CONIUGAZIONE GLUCURONICA SEMBRA

ESSERE UNA VIA DI MINORE IMPORTANZA

FARMACI β-AGONISTITRATTAMENTO ILLEGALE

1 ppm NEL MANGIME, NELLA POLVERE DI LATTEPIU’ RARO NELL’H2O DI BEVANDA

VIENE EFFETTUATO NEL PERIODO DI “FINISSAGGIO”ALLA FINE DEL PERIODO DI ALLEVAMENTO SENZARISPETTARE NESSUNA SOSPENSIONE

1) MANTENERE L’EFFETTO “ANABOLIZZANTE”

2) SFRUTTARE L’INDICE DI CONVERSIONE ALIMENTARE FAVOREVOLE

ES: NEL VITELLO A CARNE BIANCA1 ppm NELLA POLVERE DILATTE (20-30 µ g/Kg) 1 VOLTA AL GIORNOPER 40-45 GG OPPURE2 VOLTE AL GIORNOX 20-22 GGDOSE TERAPEUTICA0.8 µ g/Kg (TEMPO DI SOSPENSIONE 7 GG)

ES: NEL BROILER1 ppm NEL MANGIMEPER 3 SETTIMANECONSENTE DI GUADAGNAREUNA SETTIMANA AD OGNICICLO PRODUTTIVOOSSIA 1 CICLO OGNI5-6 CICLI PRODUTTIVI

BIOTRASFORMAZIONICOMPLESSO DI REAZIONI CHIMICHE XCUI MOLECOLE LIPOSOLUBILI ESOGENE

O ENDOGENE VENGONO BIOTRASFORMATE IN COMPOSTI PIU’ POLARI E IDROSOLUBILI

E QUINDI PIU’ FACILMENTE ELIMINABILIPER VIA RENALE O BILIARE

MOLECOLALIPOSOLUBILE

MOLECOLAIDROSOLUBILE

ELIMINAZIONE

BIOTRASFORMAZIONICONSEGUENZE

MOLECOLAIDROSOLUBILE

METABOLITAATTIVO

METABOLITAINATTIVO

METABOLITAPIU’ ATTIVO

BIOTRASFORMAZIONISPECIFICITA’

GLI ENZIMI DEPUTATI ALLE REAZIONIDI BIOTRASFORMAZIONE SONO

CARATTERIZZATI (es. rispetto agli enzimidella biosintesi; dei processi energetici o

della riproduzione) DA RELATIVABASSA SPECIFICITA’ DI SUBSTRATO

I LORO SITI CATALITICI SEMBRANO INGRADO DI ACCOMODARE MOLTE STRUTTURE

E CARICHE SIMILI TRA LORO

BIOTRASFORMAZIONI

LIPOSOLUBILE

SPECIFICITA’

CYP-4501A (1A1; 1A2;1A3)

ESEMPIO:

BIOTRASFORMAZIONI

LA CAPACITA’ DI BIOTRASFORMARE LESOSTANZE ESOGENE SEMBRA ESSERSI PERFEZIONATA CON L’EVOLUZIONE E

L’ADATTAMENTO ALLA VITA TERRESTREDEGLI ORGANISMI SUPERIORI

BIOTRASFORMAZIONI

PESCI MOLLUSCHI EORGANISMI UNICEL-LURARI POSSONOELIMINARE SOSTANZEESOGENE PER DIF-FUSIONE. NON POS-SIEDONO I COMPLESSISISTEMI DI BIOTRA-SFORMAZIONE DEIMAMMIFERI

BIOTRASFORMAZIONI

SITI DI BIOTRASFORMAZIONE

B. EPATICA

IL FEGATO E’ IL PRINCIPALE SITO DI BIOTRASFORMAZIONE CHE AVVIENE:1) nel R.E.L. (sistemi enzimatici microsomiali - MFO) 2) nel CITOPLASMA DEGLI EPATOCITI

BIOTRASFORMAZIONISITI DI BIOTRASFORMAZIONE

B. EXTRA-EPATICA

E’ QUANTITATIVAMENTE MENO IMPORTANTENON E’ DETTO CHE LO SIA QUALITATIVAMENTE (es attivazione delle amine simpaticomimetiche) PUO’ AVVENIRE IN:- RENE, INTESTINO, POLMONE, GONADI, PLASMA ecc

BIOTRASFORMAZIONISITI DI BIOTRASFORMAZIONE

B. PRE-SISTEMICALE REAZIONI AVVENGONO PRIMA CHE LO XENOBIOTICO SIA ASSORBITO A LIVELLO CUTANEO, DI MUCOSA NASALE, GASTROENTERICA O AD OPERA DELLA FLORA BATTERICAB. POST-SISTEMICAAD OPERA DEGLI ENZIME DELLA FLORA INTESTINALE DOPO ELIMINAZIONE BILIARE(idrolisi di coniugati → circolo entero-epatico)

BIOTRASFORMAZIONIEFFETTO DI PRIMO PASSAGGIO

DEFINITO ANCHE ELIMINAZIONE O BIOTRASFORMAZIONE PRESISTEMICA.

UNA FRAZIONE DI FARMACO PUO’ VENIRE BIOTRASFORMATA IN UN PRODOTTO INATTIVO,

PRIMA DI RAGGIUNGERE LA CIRCOLAZIONE SISTEMICA ED IL SUO SITO D’AZIONE, AD OPERA

DEGLI ENZIMI DEL LUME E DELLA PARETE GASTRO-INTESTINALE E DEGLI ENZIMI EPATICI

INTERESSA UN BUON NUMERO DI FARMACI E SOLO ALCUNI SONO METABOLIZZATI SIGNIFICATIVAMENTE DALLA MUCOSA

INTESTINALE MENTRE LA MAGGIOR PARTE E’ BIOTRASFORMATA DAL FEGATO

ESEMPIO DI FARMACI METABOLIZZATI NEL TUBO GASTRO-ENTERICO: Estrogeni, Flurazepam, Isoproterenolo, Metildigossina, Clorpromazina, Penicillina G

ESEMPIO DI FARMACI METABOLIZZATI NEL FEGATO:Ac. Acetilsalicilico, Lidocaina, Morfina, Nitroglicerina, Propranololo, Fenacetina

BIOTRASFORMAZIONILE REAZIONI DI BIOTASFORMAZIONE

SONO COMUNEMENTE DIVISE IN ALMENO 2 FASI CUI RECENTEMENTE E’

STATA AGGIUNTA UNA TERZA:

FASE I FASE II FASE III

BIOTRASFORMAZIONIREAZIONI DI FASE I

LE REAZIONI DI FASE I MODIFICANO IL SUBSTRATO PER MEZZO DI OSSIDAZIONI,

RIDUZIONI, IDROLISI INTRODUCENDO UNO O PIU’ GRUPPI POLARI IDROFILI

I METABOLITI PRODOTTI POSSONO ESSERE ATTIVI O INATTIVI ED I SUBSTRATI POSSONO

SUBIRE UNA O PIU’ DI QUESTE MODIFICAZIONI CONTEMPORANEAMENTE O SEQUENZIALMENTE

(es. la clorpromazina può subire reazioni di idrossilazione, s-ossidazione, demetilazione)

BIOTRASFORMAZIONIREAZIONI DI FASE I

I PRODOTTI DELLE REAZIONI DI FASE I POSSONO POI ANDARE INCONTRO A REAZIONI DI FASE II E VENIRE ULTERIORMENTE MODIFICATI[es. fenacetina → dealchilazione (fase I) →paracetamolo → glucuronazione (fase II) →glucuronide → eliminazione]

BIOTRASFORMAZIONIREAZIONI DI FASE II

TRASFERISCONO SUBSTRATI ENDOGENI SUGLI XENOBIOTICI O SUI LORO METABOLITI FUNZIONALIZZATI IN FASE II DIVERSI GRUPPI FUNZIONALI TRASFERITI SONO PRINCIPALMENTE:GLUCURONATO, ACETATO, SOLFATO, FOSFATO, GLICINA, GLUTATIONE, METILE ecc.

BIOTRASFORMAZIONIREAZIONI DI FASE II

LE REAZIONI DI FASE II GENERANO COMPOSTI

PIU’ POLARI E DI SOLITO MENO ATTIVI O INATTIVI

MA ESISTONO ECCEZIONI (soprattutto tra i derivati acetilati e metilati). SPESSO

SEGUONO LE REAZIONI DI FASE I, MA POSSONO ANCHE AVVENIRE

CONTEMPORANEAMENTE (es. acido salicilico)

BIOTRASFORMAZIONI

dealchilazione coniugazione

fenacetina paracetamolo glucuronide

del paracetamolo

BIOTRASFORMAZIONI

idrossilazione

ac. gentisicoac. salicilico

coniugazione

con glicina

ac. salicilurico coniugato etereo

biotrasformazione del salicilato

coniugazionecon acido

glucuronico

BIOTRASFORMAZIONIMETABOLIZZAZIONE

POST-SISTEMICA O FASE III

SONO REAZIONI CHE AVVENGONO NELL’INTESTINO AD OPERA DELLA FLORA (di

solito dopo escrezione biliare) E COMPRENDONO:IDROLISI DI GLUCURONIDI (es. CAF), GLUCOSIDI

(liberazione dell’aglicone) E DI ACIDI MERCAPTURICI (coniugati con GSH), RIDUZIONI (composti ossidati in fase I), AROMATIZZAZIONI,

DEALCHILAZIONI

BIOTRASFORMAZIONI

METABOLIZZAZIONE POST-SISTEMICA O FASE III

DA METABOLITI INATTIVI E POLARI, POSSONO GENERARE METABOLITI UGUALMENTE INATTIVI O

POLARI O LIBERARE I COMPOSTI DI PARTENZA (attivi) PIU’ LIPOSOLUBILI. IN QUESTO CASO SI PUO’ INSTAURARE CIRCOLO ENTERO-EPATICO →AUMENTO DELLA DURATA DELL’EFFETTO (es. CAF)

BIOTRASFORMAZIONIMETABOLIZZAZIONE

POST-SISTEMICA O FASE III

ELIMINAZIONE

IDROFILO

PRO-FARMACO

FARMACOATTIVO

METABOLITA

ATTIVO

↑↓ →

METABOLITA

ATTIVO

METABOLITA

INATTIVO

← ↓↑ELIMINAZIONECONIUGATO CONIUGATO

L FI IP LO O

CONIUGATO↓

FASE I

FASE II

FASE III

IN PASSATO LE BIOTRASFORMAZIONI ERANO GENERALMENTE CONSIDERATE REAZIONI A

CARATTERE DETOSSIFICANTE ED INATTIVANTE L’EFFETTO FARMACOLOGICO. ATTUALMENTE SI DA

GIUSTA RILEVANZA ALLE REAZIONI DIBIOATTIVAZIONE

TRASFORMAZIONE DI UN COMPOSTO INATTIVO O MENO ATTIVO IN UNO PIU’ ATTIVO, SOPRATTUTTO IN SEGUITO A REAZIONI DI OSSIDAZIONE (FASE I)

es.: PARACETAMOLO, CCl4, AFLATOSSINA B1, PARATHION

BIOTRASFORMAZIONIOSSIDASI A FUNZIONE MISTA

(M.F.O.) FASE ISISTEMI DI ENZIMI MICROSOMIALI

(IDENTIFICATE DIVERSE ISOFORME), UBIQUITARIO, A SPECIFICITA’ LIMITATA,

OSSIGENA NUMEROSI SUBSTRATI LIPOFILI ESOGENI ED ENDOGENI OPERANDO OSSIDAZIONI

(IDROSSILAZIONE DI COMPOSTI ALIFATICI E AROMATICI, DEALKILAZIONE, EPOSSIDAZIONE,

DESULFURAZIONE ecc.) E RIDUZIONI (AZO E NITRO RIDUZIONE DI ALDEIDI E CHETONI ecc.)

(M.F.O.) FASE I

NECESSITA DI 2 SUBSTRATI: O2 E COMPOSTO → UN ATOMO DI O2 VIENE RIDOTTO AD H2O E L’ALTRO VIENE INSERITO SUL SUBSTRATO

NADPH + H+ + O2 + RH NADP+ + H2O + ROHcit P450

↑substrato

↑substratoossidato

(M.F.O.) FASE ICOMPONENTI:

- FLAVOPROTEINA NADPH-DIPENDENTE (NADPH-cit.P450 RIDUTTASI O NADPH-cit c RIDUTTASI): FAVORISCE LA CESSIONE DI e- DAL NADPH AL COMPLESSO cit.P450-SUBSTRATO- FOSFATIDILCOLINA: ACCOPPIA GLI e-

- CITOCROMO P450: OSSIDA IL SUBSTRATO E RIDUCE UN ATOMO DI O2 AD H2O

BIOTRASFORMAZIONIFARMACO

FARMACO[Fe++]

FARMACO[Fe+++]

[Fe+++] NADP+

FLAVOPROT.RIDOTTA

FLAVOPROT.OSSIDATA

FOSFATIDILCOLINA

FARMACO[Fe++] O2

FARMACOossidato+ H2O Cit. P-450 Cit. P-450

RIDUTTASI

BIOTRASFORMAZIONISCHEMA DEL FUNZIONAMENTO E PRINCIPALI

COSTITUENTI DEL SISTEMA MFO EPATICO

CITOCROMI: FAMIGLIA DI EMOPROTEINE

P-450 (es: A, B, C, D, E)

FENOBARBITAL INDUCIBILI

OSSIGENANO DI PREFERENZA I COMPOSTI IN POSIZIONI STERICAMENTE NON IMPEDITE

BIOTRASFORMAZIONISCHEMA DEL FUNZIONAMENTO E PRINCIPALI

COSTITUENTI DEL SISTEMA MFO EPATICO

CITOCROMI FAMIGLIA DI EMOPROTEINE

P-450 1A (c.d. P-448)

3-METILCOLANTRENE INDUCIBILI

IDROSSILAZIONE DI IDROCARBURI AROMATICI → MUTAGENI E CANCEROGENI.

SONO IN GRADO DI OSSIGENARE I COMPOSTI IN POSIZIONI STERICAMENTE IMPEDITE →

EPOSSIDI (instabili e altamente reattivi)

BIOTRASFORMAZIONIMONOSSIGENASI FLAVINICHE

(FMO o amina ossidasi) FAMIGLIA DI ENZIMI MICROSOMIALI PRESENTI IN

FEGATO, RENE E POLMONEISOLATI INIZIALMENTE NEL SUINO, MA SONO

PRESENTI IN MOLTI ALTRI MAMMIFERI

MONOOSSIGENASI FLAVOPROTEICHE: (OGNI MOLE CONTIENE 6 MOLI DI FAD)

UTILIZZANO IL NADPH COME FONTE ULTIMA DI e-

PER L’ATTIVAZIONE DELL’O2

(FMO o amina ossidasi)

NON SONO INIBITE DA CO

NON SONO INDOTTE DAL FENOBARBITAL E DAL3-METILCOLANTRENE

POSSONO ESSERE INDOTTE DAGLI ORMONI STEROIDEI

(FMO o amina ossidasi)

MECCANISMO DELLA REAZIONE:LE FMO ACCETTANO L’e-

LEGANO LA MOLECOLA DI O2UNO DEI DUE ATOMI DI O2 VIENE INSERITO SULSUBSTRATO, MENTRE L’ALTRO FORMA UNA MOLECOLA DI ACQUA

(FMO o ammina ossidasi) I SUBSTRATI:GENERALMENTE COMPOSTI AZOTATI (AMINESECONDARIE E TERZIARIE) E SOLFORATI CONSPECIFICITA’ DIVERSA DAL P-450

S-OSSIDAZIONI: COMPETIZIONE CON IL P-450- FMO (+)SULFOSSIDI- P-450 (-)SULFOSSIDI

(FMO o ammina ossidasi)

I SUBSTRATI:VENGONO METABOLIZZATI DALLE FMO MOLTIFARMACI E PESTICIDI:ALBENDAZOLOFEBANTELFENOTIAZINICIALDICARBFENTHION

BIOTRASFORMAZIONIREAZIONI DI OSSIDAZIONE

LE REAZIONI DI OSSIDAZIONE SONO IN GRAN PARTECATALIZZATE DA ENZIMI MICROSOMIALI A BASSA

SPECIFICITA’

ALCUNE REAZIONI SONO CATALIZZATE DA ENZIMI CITOPLASMATICI A SPECIFICITA’ PIU’ ELEVATA

POSSONO AVVENIRE IN REAZIONI ACCOPPIATEALL’OSSIDAZIONE DI COMPONENTI CELLULARI

ENDOGENI

BIOTRASFORMAZIONIREAZIONI DI OSSIDAZIONE

REAZIONI

- IDROSSILAZIONE DI COMPOSTI AROMATICI- IDROSSILAZIONE DI COMPOSTI ALIFATICI- EPOSSIDAZIONE DI ALCHENI- O-, S-, N-DEALKILAZIONE- DEAMINAZIONE OSSIDATIVA- N- E S-OSSIDAZIONE- DESULFURAZIONE OSSIDATIVA- DEALOGENAZIONE OSSIDATIVA- OSSIDAZIONE DI ALCOLI E ALDEIDI- OSSIDAZIONE DELLE PURINE

BIOTRASFORMAZIONIREAZIONI DI CONIUGAZIONE

NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI GENERANOCOMPOSTI PIU’ POLARI E INATTIVI E

NECESSITANO DEL CONSUMO DI ENERGIA (ATP o UTP)

SCHEMA GENERALE DELLA REAZIONE

ENERGIA

ATP-UTP

AGENTECONIUGANTEATTIVATO

1) AGENTECONIUGANTE

2) AGENTECONIUGANTEATTIVATO

+XENOBIOTICO

CONIUGATO

TRANSFERASI

QUANDO L’AGENTE CONIUGANTE E’RAPPRESENTATO DA ALCUNI AMINOACIDI

(es. glicina) VIENE ATTIVATO LO XENOBIOTICOANZICHE’ L’AGENTE CONIUGANTE

BIOTRASFORMAZIONIREAZIONI DI GLUCURONIDAZIONE

SONO LE REAZIONI DI CONIUGAZIONE PIU’IMPORTANTI ATTRAVERSO CUI AVVIENE

L’ELIMINAZIONE DI XENOBIOTICI E COMPOSTI ENDOGENI

L’AGENTE CONIUGANTE ATTIVATO E’L’URIDIN-DIFOSFO-GLUCURONATO O UDPG

UDPG E’ IN GRADO DI LEGARE I SEGUENTIGRUPPI FUNZIONALI:

- OH (fenoli e alcoli alifatici)

- COOH (di composti aromatici e alifatici)

- NH2 (amine, ++ aromatiche)

LA FUNZIONE CONIUGANTE E’ QUELLA CARBOSSILICA E A SECONDA DELL’ATOMO LEGATO

SI FORMANO O-, N-, S-GLUCURONIDI CHEVENGONO ELIMINATI PER VIA URINARIA O

BILIARE (in base al pH) NELL’INTESTINO IDROLISI AD OPERA DELLA FLORA CIRCOLO

ENTERO-EPATICO

ENZIMI CATALIZZATORI

LA FORMAZIONE DEL LEGAME GLUCOSIDICO TRASUBSTRATO NUCLEOFILO E ACIDO GLUCURONICOE’ CATALIZZATA DA TRANSFERASI DENOMINATE

URIDIN-DIFOSFO-GLUCURONIL TRANSFERASI (UDPG)

SONO STATE ISOLATE DIVERSE FAMIGLIE DI UDPGNELL’UOMO, NEGLI ANIMALI DOMESTICI E DA

LABORATORIO (il gatto è carente in alcune di esse,soprattutto quelle che coniugano alcuni composti

aromatici

LOCALIZZAZIONE E FUNZIONI

SI TROVANO IN STRETTA CONTIGUITA’ CON ILcit.P-450 A LIVELLO MICROSOMIALE

IL cit.p-450 SPESSO INSERISCE GRUPPI -OH SULSUBSTRATO (fase I) CHE POI VIENE

FACILMENTE CONIUGATO CON UDPG DALLE UDPGT

SI RITIENE CHE LE UDGPT FOSSERO ENZIMIDEPUTATI ALLA CONIUGAZIONE DEI COMPOSTIENDOGENI (funzione che svolgono tuttorafisiologicamente es. steroidi, vit D, bilirubina ederivati, tiroxina, catecolamine ecc.) E ADATTATENEL CORSO DELL’EVOLUZIONE ALLAMETABOLIZZAZIONE DEI SUBSTRATI ESOGENI CHEPRESENTANO GRUPPI REATTIVI SIMILI:- FANS (salicilati, paracetamolo)- CHEMIOANTIBIOTICI (CAF, sulfamidici)- INSETTICIDI , ERBICIDI ecc.

BIOTRASFORMAZIONICONIUGAZIONE CON SOLFATO

L’AGENTE CONIUGANTE ATTIVATO E’ IL 3’-FOSFOADENOSIN-5’-FOSFOSOLFATO (PAPS)PRODOTTO DI ATTIVAZIONE DEL SOLFATO CHE

RICHIEDE L’UTILIZZO DI DUE MOLECOLE DI ATP

E’ UNA CONIUGAZIONE CHE AVVIENE MENOFREQUENTEMENTE RISPETTO A QUELLA

GLUCURONICA POICHE’ IL PAPS E’ MENO DISPONIBILE (è sintetizzato in quantità minorerispetto all’UDPG) E VA INCONTRO A RAPIDO

ESAURIMENTO

GRUPPI FUNZIONALI CONIUGATI

-OH (fenoli e alcoli alifatici)-NH2 (amine aromatiche)-SH

LOCALIZZAZIONE

ENZIMI CITOSOLICI PRESENTI IN PREVALENZA INFEGATO, RENE, MUCOSA INTESTINALE DEI

MAMMIFERI.

I SUIDI SINTETIZZANO POCO IL PAPS RAPIDOESAURIMENTO RIDOTTE CAPACITA’ DI

SOLFATAZIONE

BIOTRASFORMAZIONIMETILAZIONE

L’AGENTE CONIUGANTE ATTIVATO E’ LA S-ADENOSIL-METIONINA (SAM)

OTTENUTO DALL’ATTIVAZIONE ENERGETICA DELLAL-METIONINA.

OCCASIONALMENTE ILCOENZIMA B12 E LA BETAINA

POSSONO FUNGERE DA DONATORI DI CH3-

METIL-TRANSFERASI (MT) SONO DELLE TRANSFERASI (es. catecol-O-MT,istamina-N-MT, feniletanolamina-N-MT, S-MT)

LOCALIZZAZIONE

SONO ENZIMI UBIQUITARI LOCALIZZATINEL CITOSOL E NEI MICROSOMI

DELLA MAGGIOR PARTE DEI TESSUTI

FUNZIONI

GENERALMENTE I METABOLITI SONO INATTIVIO MENO ATTIVI (IN ALCUNI CASI POSSONOESSERE PIU’ ATTIVI).

E’ UNA CONIUGAZIONE CHE FA ECCEZIONE POICHE’SPESSO CONFERISCE UNA

MAGGIORE LIPOSOLUBILITA’ AL SUBSTRATO

MT MTCH3Hg+

metil-Hg(CH3)2 Hgdimetil-Hg

REAZIONE DI BIOATTIVAZIONE (svolta da zoo efitoplancton).I COMPOSTI GENERATI RISULTANO PIU’LIPOSOLUBILI E PIU’ TOSSICI

MT MT(CH3)2Se

1) dimetilseleniuro

Se (CH3)3 Se2) trimetil

selenonio

ENTRAMBI I METABOLITI SONO PIU’ IDROSOLUBILI E MENO TOSSICI:1) volatile eliminato per via respiratoria2) più idrosolubile eliminato con le urine

BIOTRASFORMAZIONIACETILAZIONE

L’AGENTE CONIUGANTE E’L’ ACETIL-CoA

CHE FUNZIONA DA DONATORE DI ACETILI

ACETIL-TRANSFERASI (AT) LA REAZIONE AVVIENEIN DUE TAPPE:DAPPRIMA L’ENZIMA VIENE ACETILATO DALL’ACETIL-CoA

IN SEGUITO IL GRUPPO NUCLEOFILO (generalmenteaminico) VIENE ATTACCATO DALL’ACETIL-ENZIMA

NEL CITOSOL DELLE CELLULE EPATICHE EDEXTRAEPATICHE

VENGONO SOLITAMENTE ACETILATI 5 TIPI DICOMPOSTI CON NOTEVOLE DIFFERENZA DI

CAPACITA’ BIOTRASFORMATIVA TRA LE VARIESPECIE ANIMALI:

ARILAMINE, AMINE ALIFATICHE, AMINOACIDI,IDRAZINE, SULFONAMIDE

BIOTRASFORMAZIONICONIUGAZIONE CON AMINOACIDI

NEL CORSO DI QUESTA CONIUGAZIONEIL SUBSTRATO DEVE PRIMA ESSERE ATTIVATO

DA UN DONATORE DI ACILI (Es. il CoA)CON CONSUMO DI ENERGIA (ATP) ED

IN SEGUITO CONIUGATO DA UN AMINOACIDO(glicina, glutamina, taurina, ecc)

NON E’ QUINDI L’AGENTE CONIUGANTE AD ESSEREATTIVATO MA IL SUBSTRATO IL CUI GRUPPOCARBOSSILICO VIENE ACILATO PER POTER

REAGIRE CON I GRUPPI AMINICI DEGLI AMINOACIDI

BIOTRASFORMAZIONICONIUGAZIONE CON AMINOACIDI

SONO DELLE TRANSFERASI (ACIL-CoA-LIGASI)DEFINITE ANCHE AMINOACIDO TRANSFERASI (AAT)es. glicina-transferasi

NELLA FRAZIONE MICROSOMIALEI PRODOTTI GENERATI SONO DI SOLITO MENOATTIVI O INATTIVI

BIOTRASFORMAZIONICONIUGAZIONE CON GLUTATIONE

(gammaglutamil-cisteinil-glicina o GSH)

LA CONIUGAZIONE CON GSH (al contrario delleprecedenti) PREVEDE LA REAZIONE TRA

XENOBIOTICI ELETTROFILI E SUBSTRATO NUCLEOFILO(gruppo -SH)

I SUBSTRATI TENDONO AD ACQUISIRE e-

NATURALMENTE E LA NUCLEOFILIA DEL GSH FA Sì CHELA REAZIONE (oltre che in presenza dell’enzima)

POSSA AVVENIRE ANCHE SPONTANEAMENTE (più lenta)

SUBSTRATI METABOLIZZATI

EPOSSIDI (provenienti dalla fase I)ALCHENI (attivati)ARIL-ALCHIL-DERIVATIALOGENURI ALCHILICISUSTRATI ENDOGENI (es. steroidi)REATTIVI INTERMEDI DI ALTRE REAZIONI

GSH-TRANSFERASI o GSH-T(identificate circa 10 famiglie)LIGANDINE SONO FORME DI GSH-T IN GRADO DI LEGARE IN MANIERA ± STABILE LO XENOBIOTICO INATTIVANDOLO

LOCALIZZAZIONE E FUNZIONIA LIVELLO CITOSOLICO SONO DOTATE DI 2 SITIDI LEGAME: 1 PER IL GSH E 1 PER IL SUBSTRATO

I CONIUGATI RISULTANO DI SOLITO INATTIVIE VENGONO ESCRETI CON LE URINE SOTTO

FORMA DI ACIDI MERCAPTURICI

QUESTO TIPO DI CONIUGAZIONE E’ PARTICOLARMENTE IMPORTANTE NELLA

NEUTRALIZZAZIONE DI COMPOSTI INTERMEDI REATTIVI IN GRADO DI INTERAGIRE CON STRUTTURE

CELLULARI (DNA, RNA, membrane) E CAUSARE GRAVI DANNI ACUTI O A LUNGO TERMINE ALLE

CELLULE STESSE

BIOTRASFORMAZIONIFATTORI CHE INFLUENZANO

LE BIOTRASFORMAZIONIPOSSONO INFLUENZARE SIA LE REAZIONI DI FASE ISIA LE REZIONI DI FASE IIFATTORI RELATIVI ALL’ANIMALE:

ETA’SPECIERAZZASESSODIETASTATI FISIO-PATOLOGICI

LE BIOTRASFORMAZIONI

FATTORI RELATIVI ALLO XENOBIOTICO:

INDUZIONE ENZIMATICA

INIBIZIONE ENZIMATICA

ETA’

NEL FETO LE CAPACITA’ BIOTRASFORMATIVE SONOSCARSE (es. enzimi ossidativi).AUMENTANO NEL NEONATO, MA OCCORRONOSETTIMANE O MESIRAGGIUNGONO LIVELLI DEFINITIVI CON LA PUBERTA’SONO MASSIME NELL’ADULTO SANONEL SOGGETTO ANZIANO REGRESSIONE ATTIVITA’BIOTRASFORMATIVA

LE BIOTRASFORMAZIONISPECIE E RAZZA

IN ALCUNI CASI LE DIFFERENZE SONO SOLO QUANTITATIVELEGATE AL FATTO CHE (nei mammiferi) PIU’ PICCOLOE’ L’ANIMALE MAGGIORE E’ LA CONCENTRAZIONE DIO2 TISSUTALE ( metabolismo basale) DISPONIBILEPER LE REAZIONI CATALIZZATE DAL cit.P-450

Es. 100mg/Kg di barbiturico nel ratto effetto ipnotico di pochi minuti; qualche ora nell’uomo,valori intermedi in coniglio, gatto e cane

SPECIE E RAZZA

LE DIFFERENZE SONO MENO EVIDENTI PER LE REAZIONI DI FASE I, MENTRE PER QUELLE DI FASE II POSSONO ESSERCICARENZE ENZIMATICHE SPECIE-SPECIFICHE

LE BIOTRASFORMAZIONI SPECIE E RAZZA

REAZIONE SPECIE CARENTI• N-idrossilazione di amine

alifatiche RATTO

• N-idrossilazione di aminearilacetamidi

• N-idrossilazione di aminearil amine

CANE - VOLPE

• N-idrossilazione di coniugati cisteinici

• glucuronidazione (aromatici) GATTO, LEONE, LINCE

• solfatazione (fenolo,paracetamolo)

SPECIE E RAZZA

IL CONIGLIOPOSSIEDE UNA ELEVATA VELOCITA’ DI

ACETILAZIONE

I BOVINI DI RAZZA CHAROLAIS E I LEVRIERISONO PIU’ SENSIBILI ALL’AZIONE

ANTICOLINESTERASICA DEGLI ORGANOFOSFORICI

LE BIOTRASFORMAZIONISESSO

LA PRODUZIONE DI ANDROGENI, ESTROGENI EPROGESTINICI INFLUENZA SIGNIFICATIVAMENTE LEBIOTRASFORMAZIONI.QUADRO EVIDENTE NEL RATTO il maschio ha unacapacità biotrasformativa (fase I e fase II) maggiorerispetto alla femmina con una variabilità che va dal20 al 100%

NELLA CAPRA E’ STATO OSSERVATO UN ANDAMENTO CONTRARIO

LE BIOTRASFORMAZIONISESSO

LA GRAVIDANZA PUO’ INFLUENZARE LAMETABOLIZZAZIONE DEI FARMACI(es. il T½ della caffeina può triplicare)

LE BIOTRASFORMAZIONIDIETA

DIGIUNO, DIETE CARENTI DI AMINOACIDIESSENZIALI, OLIGOELEMENTI, LIPIDI E RICCHEDI CARBOIDRATI RIDUZIONE DELL’ATTIVITA’BIOTRASFORMATIVA

DIETE RICCHE DI BRASSICACEE AUMENTOCAPACITA’ OSSIDATIVA E DELLA GSH-T

LE BIOTRASFORMAZIONISTATI PATOLOGICI

PATOLOGIE ACUTE E CRONICHE (fegato, rene) RIDUZIONE ATTIVITA’ BIOTRASFORMATIVE

MOLTO IMPORTANTI LE PARASSITOSI (fascioliasi,coccidiosi, ascaridosi epatiche)

BIOTRASFORMAZIONIINIBIZIONE ENZIMATICA

ALCUNI XENOBIOTICI SONO IN GRADO DI INIBIREL’AZIONE DEGLI ENZIMI BIOTRASFORMATIVI L’INSORGENZA DOPO ESPOSIZIONE AD UN INIBITORE E’ PIU’ RAPIDA RISPETTO A QUELLA DELL’INDUZIONE E SI PUO’ VERIFICARE, NEL CASODI POTENTI INIBITORI (es C-Cl4) GIA’ DOPOCIRCA 30 MINUTI

MECCANISMI

1) COMPETIZIONE PER LA STESSA FAMIGLIA DIENZIMI

SI TRATTA DI UN MECCANISMO DO COMPETIZIONEPER CUI IL COMPOSTO CON MAGGIORE AFFINITA’PER L’ENZIMA O IN MAGGIORE CONCENTRAZIONESPIAZZA L’ALTRO COMPOSTO (es. etanolo-glicole,etanolo-paracetamolo, monensin-macrolidi)

MECCANISMI

2) INIBIZIONE SUICIDA

LO XENOBIOTICO SI LEGA ALL’ENZIMA CHE LO BIOTRASFORMA ED IL METABOLITA REATTIVO CHESI FORMA DANNEGGIA IL CITOCROMO STESSOPUO’ ESTENDERSI A FAMIGLIE DI CITOCROMI AFFINI (es: C-Cl4, CS2, parathion)

MECCANISMI

3) FORMAZIONE DI COMPLESSI

IL SUBSTRATO SI LEGA ALL’ENZIMA ED IL COMPOSTOCHE SI GENERA E’ IN GRADO DI COMPLESSARE CONLEGAME ± STABILE L’ENZIMA STESSO INIBENDONEL’ATTIVITA’ (es: CAF, griseofulvina, triacetiloleandomicina)

MECCANISMI

4) AUMENTO DEL CATABOLISMO DEI CITOCROMI

MECCANISMO ASSOLUTAMENTE ASPECIFICO. ADESEMPIO COBALTO E STAGNO DETERMINANO UNAUMENTO DELL’ATTIVITA’ DELL’EME-OSSIGENASIRESPONSABILE DEL CATABOLISMO DELLE EME-PROTEINE CON CONSEGUENTE DIMINUZIONEDELL’ATTIVITA’ ENZIMATICA DEI CITOCROMI

MECCANISMI

5) INIBIZIONE DEGLI ENZIMI DI FASE II

MECCANISMO POCO CONOSCIUTO, MA SI RITIENE,LADDOVE OSSERVATA CAUSATA DA FENOMENI DIBLOCCO O COMPETIZIONE

CONSEGUENZE

A) MODIFICAZIONE DELLA DURATA E DELL’INTENSITA’DELL’AZIONE DEI FARMACI (es: anestetici, ormoni)B) ACQUISIZIONE O POTENZIAMENTO DELLE PROPRIETA’ TOSSICHE DA PARTE DI XENOBIOTICI(es: monensin)C) RIDUZIONE DELLE PROPRIETA’ FARMACOLOGICHEO TOSSICOLOGICHE SE IL COMPOSTO DEVE ESSEREBIOATTIVATO PER POTER AGIRE (es: paracetamolo,febantel, fluoroacetamide, aflatossinaB1)

INDUZIONE ENZIMATICA

AUMENTO DEL NUMERO DI MOLECOLE DI UN ENZIMA PER INCREMENTO DELLA SUA SINTESI

(+ frequente) O PER DIMINUZIONE DEL SUOCATABOLISMO (- frequente)

ENZIMI INDUCIBILI

IN MAGGIOR MISURA LE VARIE FAMIGLIE DEL cit.P-450 (esistono induttori aspecifici in grado diindurre tutte le famiglie ed induttori solo di alcunedi esse)

NADPH cit.P-450 RIDUTTASI E CARBOSSIL ESTERASI

SONO MENO FACILMENTE INDUCIBILI GLI ENZIMIDI FASE II CON ECCEZIONE DI UDPG-T E GSH-T

XENOBIOTICI INDUTTORI

CARATTERISTICHE COMUNI:

- ELEVATA LIPOSOLUBILITA’- ELEVATA PERMANENZA NELL’ORGANISMO- IN GENERE VENGONO METABOLIZZATI DA

ALMENO UNO DEGLI ENZIMI CHE INDUCONO

TEMPO DI LATENZA

L’INDUZIONE SI VERIFICA IS SEGUITO AESPOSIZIONI CONTINUE O RIPETUTE AD UNO

XENOBIOTICO INDUTTORE DOPO UN TEMPO DILATENZA VARIABILE (a seconda del tipo di induttore

e del tipo di enzima indotto) DA CIRCA 12 ORE FINO A 2-3 SETTIMANE

MECCANISMO DELL’INDUZIONE

NON ANCORA CHIARITO, MA PARE DOVUTOALL’INNESCO DI UNA SERIE DI MECCANISMISUBCELLULARI IN GRADO DI CAUSARE UNA

DEPRESSIONE GENICACON UN AUMENTO DELLA TRASCRIZIONE DEL DNA

E TRADUZIONE DEL mRNA AUMENTO DELLASINTESI O DIMINUIZIONE DEL CATABOLISMO DI

DETERMINATE PROTEINE (enzimi)

REVERSIBILITA’

AL CESSARE DELL’ESPOSIZIONE ALLO XENOBIOTICOIL FENOMENO INDUTTIVO REGREDISCE PIU’ O

MENO LENTAMENTE ANCHE IN QUESTO CASO IN UNTEMPO VARIABILE TRA LE POCHE ORE E ALCUNE

SETTIMANE

CONSEGUENZE FARMACO TOSSICOLOGICHE

MODIFICAZIONE DELL’AZIONE FARMACOLOGICA OTOSSICOLOGICA A SECONDA DELLE

CARATTERISTICHE DEL METABOLITA:BIOATTIVAZIONE - INATTIVAZIONE

NE CONSEGUE UN AUMENTO O UNA DIMINUZIONEDELLA INTENSITA’ E DELLA DURATA D’AZIONE

CONSEGUENZE FISIOLOGICHE

UNA CONDIZIONE ANALOGA ALLA PRECEDENTEPUO’ VERIFICARSI A CARICO DEI SUBSTRATI

ENDOGENI (a seconda della maggiore o minorespecificità dell’induzione) QUALI

ORMONI STEROIDEI, VITAMINE, AMINOACIDI,PROTEINE ecc.

CHEMIOANTIBIOTICI

ANTIBIOTICI

ORIGINE NATURALE: SOSTANZE ELABORATE DAACTINOMICETI, MUFFE, BATTERI

SEMISINTETICI: OTTENUTI ELABORANDO NUCLEI DIORIGINE NATURALE

CHEMIOTERAPICI

SOSTANZE MINERALI: ARSENICALI, ETC.

SOSTANZE DI SINTESI: SULFAMIDICI

CHEMIOANTIBIOTICI

CLASSIFICAZIONE

PUO’ SEGUIRE DIVERSI CRITERI:

- SPETTRO D’AZIONE BATTERIOSTATICI

- MECCANISMO D’AZIONEBATTERICIDI

- ORIGINE

- CARATTERISTICHE CHIMICHE

- pH: CARATTERE ACIDO O BASICO

CHEMIOANTIBIOTICI

FAMIGLIE DI CHEMIOANTIBIOTICI 1

RAGGRUPPAMENTI DI SOSTANZE CONTRADDISTINTEDA CARATTERISTICHE COMUNI:

- COMPOSIZIONE CHIMICA O ORIGINE SIMILE

- SPETTRO D’AZIONE

- FARMACODINAMICA

- RESISTENZA CROCIATA

CHEMIOANTIBIOTICI

FAMIGLIE DI CHEMIOANTIBIOTICI 2

1) BETA-LATTAMINE: PENICILLINE NATURALI ESEMISINTETICHE, CEFALOSPORINE

2) AMINOGLICOSIDI3) TETRACICLINE4) CLORAMFENICOLO5) MACROLIDI6) POLIPEPTIDI: POLIMIXINE, BACITRACINA7) RIFAMICINE8) SULFAMIDICI E DIAMINOPIRIMIDINE9) NITROFURANI10) CHINOLONI11) ANTIFUNGINI

CHEMIOANTIBIOTICI

MECCANISMI D’AZIONE 1

1. AZIONI DI TIPO BATTERICIDA

A) INIBIZIONE DELLA SINTESI DEI MUCOPEPTIDIDELLA PARETE CELLULARE BATTERICA (Es. beta-lattamine): PARETE MENO RESISTENTE ALLEVARIAZIONI DI PRESSIONE OSMOTICA; SU GERMI IN FASE DI ATTIVA MOLTIPLICAZIONE.

B) ALTERAZIONE DELLA STRUTTURA E DELLAFUNZIONE DELLA MEMBRANA CELLULARE BATTERICA (Es. polipeptidi): ALTERAZIONE PERMEABILITA’; ANCHE SU GERMI IN FASE DI RIPOSO.

CHEMIOANTIBIOTICI

C) BLOCCO DELL’ATTIVITA’ DELLA RNA-POLIMERASIDNA-DIPENDENTE (Es. rifamicine): BLOCCO DELLASINTESI DI mRNA SOLO SU GERMI IN FASE DI ATTIVA MOLTIPLICAZIONE.

D) INIBIZIONE DELLA DUPLICAZIONE DEL DNA (Es.chinoloni): SOLO SU GERMI IN FASE DI ATTIVAMOLTIPLICAZIONE.

E) ALTERAZIONE DELLA TRASDUZIONE DEL MESSAGGIO GENETICO (Es. aminoglicosidi): ALIVELLO DI tRNA, SUBUNITA’ RIBOSOMIALE 30S;SIA SU BATTERI A RIPOSO CHE IN ATTIVAMOLTIPLICAZIONE.

CHEMIOANTIBIOTICI

2. AZIONI DI TIPO BATTERIOSTATICO

A) BLOCCO DELLA SINTESI PROTEICA (Es. tetracicline, CAF, macrolidi): SUBUNITA’ RIBOSOMIALI 30S O 50S.

B) ANTAGONISMO COMPETITIVO (Es. sulfamidici,diaminopirimidine): INTERFERENZA NELLA SINTESI DELL’ACIDO FOLICO.

CHEMIOANTIBIOTICI

RESISTENZA BATTERICA 1

1. RESISTENZA NATURALE

ESISTONO BATTERI NATURALMENTE RESISTENTI ADETERMINATI ANTIBIOTICI (Es. STAFILOCOCCHI

PENICILLINASI PRODUTTORI).

CHEMIOANTIBIOTICIRESISTENZA BATTERICA 2

2. RESISTENZA ACQUISITA

A. RESISTENZA CROMOSOMICA• DOVUTA A SELEZIONE DI CEPPI MUTANTI

RESISTENTI• RARA, 1: 1MILIARDO (O PIU’)

• SPONTANEA, L’ANTIBIOTICO SELEZIONA SOLO IRESISTENTI

• RISTRETTA ALL’ANTIBIOTICO USATO E/O ALLAFAMIGLIA

• DI SOLITO SUPERABILE AUMENTANDO IL DOSAGGIO• PRATICAMENTE NON TRASMISSIBILE DA BATTERIO

A BATTERIO

CHEMIOANTIBIOTICI

B. RESISTENZA EXTRACROMOSOMICA (PLASMIDICA)• RIGUARDA DI SOLITO ANTIBIOTICI A LARGO

SPETTRO D’AZIONE• 90% CIRCA DELLE FORME DI RESISTENZA

ACQUISITA• TRASMESSA ATTRAVERSO I PLASMIDI

• TRASMISSIONE DA BATTERIO A BATTERIO E DASPECIE A SPECIE CON ALTA FREQUENZA E

RAPIDAMENTE• PUO’ ESSERE MULTIPLA E FAVORITA DALL’USO DI

ANTIBIOTICI.

CHEMIOANTIBIOTICI

MECCANISMI DI RESISTENZA

1) INATTIVAZIONE DELL’ANTIBIOTICO DA PARTE DIENZIMI PRODOTTI DAL BATTERIO (Es. EXTRA_CELLULARI=BETA-LATTAMASI; INTRACELLULARI= ENZIMI INATTIVANTI AMINOGLICOSIDI E CAF)

2) ALTERAZIONE DEI PROCESSI METABOLICI O DELLE STRUTTURE BATTERICHE COLPITE DALL’ANTIBIOTICO

3) DIMINUITA PENETRAZIONE DELL’ANTIBIOTICONELLE CELLULE BATTERICHE

CHEMIOANTIBIOTICI

BETALATTAMINE

-C C-| |C N-

NUCLEO BETA-LATTAMICO

1) PENICILLINE (prodotte da Penicillum)

2) CEFALOSPORINE (prodotte da Cephalosporium)

HANNO IN COMUNE: - MECCANISMO D’AZIONE- BASSA TOSSICITA’

CHEMIOANTIBIOTICIPENICILLINE 1

acido 6-aminopenicillanico

A = NUCLEO TIAZOLIDINICO

B = NUCLEO BETA-LATTAMICO

R1 = -CH2 PENICILLINA G

R1 = -CH-|NH2

AMPICILLINA

DICLOXACILLINA

CLASSIFICAZIONE

1- PENICILLINA NATURALE2- PENICILLINE SEMISINTETICHE

ATTIVITA’ ANTIBATTERICA 11- MECCANISMO D’AZIONE

INIBIZIONE DI ENZIMI (TRANSPEPTIDASI) CHE HANNO LA FUNZIONE DI LEGARE LE CATENE CHEFORMANO LA RETE (PEPTIDOGLICANI) CHE RENDELA PARETE BATTERICA RESISTENTE. LA SENSIBILITA’ DEI BATTERI DIPENDE DALLA QUANTITA’ DI PEPTIDOGLICANO PRESENTE.

ATTIVITA’ ANTIBATTERICA 2

2- SPETTRO D’AZIONEPENICILLINA NATURALE: COCCHI GRAM+ EGRAM-, BACILLI GRAM+ E ALCUNI GRAM-.AMPICILLINA: ANALOGO + TUTTI I BACILLIGRAM-, E.COLI, SALMONELLE.OXACILLINA: COME LA NATURALE +PENICILLINASI PRODUTTORI.

3- RESISTENZAGERMI CON PARETE IMPERMEABILE ALLE PENICILLINE, PENICILLINASI, MODIFICAZIONETRANSPEPTIDASI.

CHEMIOANTIBIOTICI PENICILLINE 5

FARMACOCINETICA 1

1- ASSORBIMENTOVELOCITA’ DI ASSORBIMENTO DECRESCENTE: SALIDI Na E K - PENIC.PROCAINA - PENIC.BENZATINAPENICILLINE NATURALI DISTRUTTTE X OSPENICILLINE SEMISINTETICHE ASSORBITE X VIAORALE.

2- DISTRIBUZIONELEGAME FARMACO-PROTEICO VARIABILE (20-80%) DIFFUSIONE BUONA; ELEVATECONCENTRAZIONI IN RENE, POLMONE, FEGATO, CUTE, INTESTINO, < IN ALTRI ORGANI; NELLATTE DAL 12 AL 40% DELLE CONCENTRAZIONISIERICHE; Vd VARIABILE MA NON MOLTO ELEVATO.

CHEMIOANTIBIOTICI

PENICILLINE 6

FARMACOCINETICA 2

3- BIOTRASFORMAZIONE ED ESCREZIONEELIMINATA CON LE URINE IN FORMA ATTIVA X IL75%, X SECREZIONE TUBULARE (80-90%) E XFILTRAZIONE GLOMERULARE (10-20%)PENICILLINE SEMISINTETICHE ANCHE X VIABILIARE -> CIRCOLO ENTERO-EPATICO.

4- TOSSICITA’OTTIMA TOLLERABILITA’ALLERGIE, DISMICROBISMI, NEUROTOSSICITA’ (X VIA EV).

CHEMIOANTIBIOTICI

CEFALOSPORINE 1

CLASSIFICAZIONE

1- CEFALOSPORINE DI I E II GENERAZIONE- NON ASSORBITE X VIA ORALE: cafalotina,

cefaloridina, cefapirina, cefalozina -> GRUPPO 1- ASSORBITE X VIA ORALE: cefalexina,

cefaloglicina, cefradina -> GRUPPO 2- NON ASSORBITE X OS, RESISTENTI ALLE BETA-

LATTAMASI: cefuroxime, cefamandolo ->GRUPPO 3

2- CEFALOSPORINE DI III GENERAZIONEcefsulodina, cefoperazone, ceftazidime, cefatrixina -> GRUPPO 4

CHEMIOANTIBIOTICI

CEFALOSPORINE 2

ATTIVITA’ ANTIBATTERICA

1- MECCANISMO D’AZIONESOVRAPPONIBILE A QUELLO DELLE PENICILLINE

2- SPETTRO D’AZIONE- GRUPPI 1 E 2 COME LE PENICILLINE SEMI_

SINTETICHE DEL GRUPPO DELL’AMPICILLINA(GRAM+ E GRAM-)

- GRUPPO 3 ANALOGO AI PRECEDENTI ESTESO AIGERMI BETA-LATTAMASI PRODUTTORI (Proteus)

- GRUPPO 4: SPETTRO ESTESO A GERMI PARTICOLARMENTE RESISTENTI (Pseudomonas)

CHEMIOANTIBIOTICI

CEFALOSPORINE 3

FARMACOCINETICA

ASSORBITE X OS SOLO GRUPPO 2, X VIAPARENTERALE TUTTE.

DIFFONDONO BENE E VENGONO ELIMINATE CONURINA E BILE.

CHEMIOANTIBIOTICI

AMINOGLICOSIDI 1

CLASSIFICAZIONE

1- NATURALIDA FUNGHI DEL GENERE Streptomices E Micromonospora -> streptomicina, kanamicina,amminosidina, gentamicina, neomicina, tobramicina

2- SEMISINTETICIamikacina, kanendomicina, dibekacina, netilmicina

CHEMIOANTIBIOTICI

AMINOGLICOSIDI 1

CARATTERISTICHE CHIMICHE

SOSTANZE CRISTALLINE, MOLTOIDROSOLUBILI

CARATTERE BASICO (pKa = 8) IONIZZATEA TUTTI I pH FISIOLOGICI

CHEMIOANTIBIOTICI

AMINOGLICOSIDI 2ATTIVITA’ ANTIBATTERICA 1

1- MECCANISMO D’AZIONEBATTERICIDA

2- SPETTRO D’AZIONEBACILLI AEROBI GRAM- E STAFILOCOCCHI - STREPTOMICINA: MICOBATTERI, PASTEURELLE- KANAMICINA, NEOMICINA, AMMINOSIDINA:

GRAM-- GENTAMICINA, AMIKACINA: GRAM-,

STAFILOCOCCHI, PSEUDOMONAS- AMMINOSIDINA: ANCHE ALCUNI PROTOZOI

(BALANTIDIUM, AMEBA)

CHEMIOANTIBIOTICI

AMINOGLICOSIDI 4

MECCANISMO D’AZIONE 1

SI FISSANO A LIVELLO DELLA SUBUNITA’ RIBOSOMIALE 30S IMPEDENDO LA REGOLARE

TRADUZIONE DEL CODICE. NE DERIVA UN ERROREDI LETTURA CON SINTESI DI PROTEINE DIFETTOSE

LETALI X IL BATTERIO (ALTERAZIONI DELLA PERMEABILITA’ E DELLA RESPIRAZIONE CELLULARE)

CHEMIOANTIBIOTICIAMINOGLICOSIDI 5

CHEMIOANTIBIOTICI

AMINOGLICOSIDI 3

3- RESISTENZA- CROMOSOMICA RAPIDA: MODIFICAZIONE

SUBUNITA’ 30S- CROMOSOMICA PROGRESSIVA: INATTIVAZIONE

ENZIMATICA- EXTRACROMOSOMICA: INATTIVAZIONE

ENZIMATICA AD OPERA DI ACETILTRANSFERASI,NUCLEOTIDILTRANSFERASI, FOSFOTRANSFERASI

- NATURALE: LA PENETRAZIONE ATTRAVERSO LEPORINE E’ OSSIGENO-DIPENDENTE NO ANAEROBI

CHEMIOANTIBIOTICIAMINOGLICOSIDI 6FARMACOCINETICA 1

1- ASSORBIMENTORAPIDO X VIA IM E SC; SCARSAMENTE ASSORBITIDALL’APPARATO GASTRO-ENTERICO.

2- DISTRIBUZIONEIN GENERE POCO LEGATI ALLE PROTEINEPLASMATICHE (10%); MOLTO IDROSOLUBILI;ATTRAVERSANO POCO LE MEMBRANE E DIFFONDONO SOLO IN SEDE EXTRACELLULARE; >CONCENTRAZIONE IN RENE, MUSCOLI, BILE, LIQUIDO PERITONEALE; CONCENTRAZIONI + BASSE IN LIQUIDO PLEURICO, SINOVIALE EPERICARDICO E NEL LATTE.

CHEMIOANTIBIOTICI

AMINOGLICOSIDI 8

FARMACOCINETICA 2

3- BIOTRASFORMAZIONE ED ELIMINAZIONELA > PARTE ESCRETA IN FORMA NON METABOLIZZATA; ELIMINAZIONE X VIA URINARIA(FILTRAZIONE GLOMERULARE), CON LA BILECIRCA IL 2%

4- TOSSICITA’NEUROTOSSICITA’, NEFROTOSSICITA’, BLOCCONEUROMUSCOLARE, EFFETTO IPOCALCEMIZZANTE,EFFETTO CARDIODEPRESSORE, DISMICROBISMO,ALLERGIE

CHEMIOANTIBIOTICI

MACROLIDI 1

CLASSIFICAZIONE

DA FUNGHI DEL GENERE Streptomices: ERITROMICINA

TILOSINASPIRAMICINA

OLEANDOMICINA

CHEMIOANTIBIOTICIMACROLIDI 2

1- MECCANISMO D’AZIONEDI TIPO BATTERIOSTATICO: SI FISSANO ALLASUBUNITA’ RIBOSOMIALE 50S BLOCCANDO LATRASLOCAZIONE DEL PEPTIDE NEOFORMATO

2- SPETTRO D’AZIONEBATTERI GRAM+, MICOPLASMI (TILOSINA),RICKETTSIE, PROTOZOI (AMEBE, TOXOPLASMI),PASTEURELLE

3- RESISTENZACROMOSOMICA RAPIDA (OLEANDOMICINA,ERITROMICINA); EXTRACROMOSOMICA: IMPOSSIBILE FISSAZIONE AL SITO ATTIVO

CHEMIOANTIBIOTICI

MACROLIDI 3

I MACROLIDI SONO ANTIBIOTICI BATTERIOSTATICICHE INIBISCONO LA SINTESI PROTEICA LEGANDOSI

IN MODO REVERSIBILE ALLA SUBUNITA’ RIBOSOMIALE 50S. TALE LEGAME IMPEDISCE LA

TRASLOCAZIONE DEL PEPTIDIL-RNAt DALLAMOLECOLA DI RNAt SUL SITO A (ACCETTORE)

RIBOSOMIALE AL SITO P (DONATORE) DOVE AVVIENELA FORMAZIONE DELLA CATENA POLIPEPTIDICA.

CHEMIOANTIBIOTICIMACROLIDI 4

MECCANISMOD’AZIONE 2

CHEMIOANTIBIOTICI MACROLIDI 3FARMACOCINETICA

1- ASSORBIMENTORAPIDAMENTE ASSORBITI X OS, X VIA IM E SC

2- DISTRIBUZIONEPOCO LEGATI A PROTEINE EMATICHE (20-40%),DIFFONDONO BENE NEI TESSUTI (NO LIQUOR) ENEL LATTE; FORTE LEGAME A PROTEINE TISSUTALI (RITENZIONE)

SONO IN GENERE BEN TOLLERATI

3- BIOTRASFORMAZIONE ED ELIMINAZIONEIN PARTE A LIVELLO EPATICO; ESCRETI IN FORMAATTIVA NELLA BILE (CIRCOLO ENTERO-EPATICO),NELLE URINE (FILTRAZIONE GLOMERULARE);ELIMINATI TRAMITE LE GHIANDOLE SALIVARI(SPIRAMICINA)

CHEMIOANTIBIOTICITETRACICLINE 1

CLASSIFICAZIONE

1- NATURALIDA FUNGHI DEL GENERE Streptomices:CLORTETRACICLINA (AUREOMICINA),OSSITETRACICLINA (TERRAMICINA), TETRACICLINA, DEMETILCLORTETRACICLINA

2- SEMISINTETICHEMETACICLINA, MECLOCICLINA, DOXICICLINA,MINOCICLINA

CHEMIOANTIBIOTICI

TETRACICLINE 3

R2 R3R4

CH3CH3

R1 R2 R3 R4TC H CH3 OH HOTC H CH3 OH OHCTC Cl CH3 OH H

CHEMIOANTIBIOTICI TETRACICLINE 2ATTIVITA’ ANTIBATTERICA

1- MECCANISMO D’AZIONE -> BATTERIOSTATICO- SI FISSANO ALLA SUBUNITA’ RIBOSOMIALE 30S

BLOCCANDO LA SINTESI PROTEICA- CHELANO GLI ANIONI DEI METALLI BIVALENTI

INIBENDO MOLTI SISTEMI ENZIMATICI2- SPETTRO D’AZIONE

- LARGO SPETTRO: gram+ e gram-, rickettsie,micoplasmi, spirochete, leptospire, actinomiceti, alcuni protozoi (amebe)

- RESISTENTI: proteus, pseudomonas, enterococchi,alcuni ceppi di stafilococchi

3- RESISTENZANATURALE, CROMOSOMICA PROGRESSIVA, EXTRA-CROMOSOMICA

MECCANISMO D’AZIONE

FARMACOCINETICA 1

1- ASSORBIMENTORAPIDO X VIA ORALE; BUONO X VIA IM E SC

2- DISTRIBUZIONELEGAME PROTEICO: OSSITETRACICLINA ETETRACICLINA 20-50%, CLORTETRACICLINA 40-70%, MINOCICLINA E DOXICICLINA 65-95%DIFFUSIONE BUONA E RAPIDA, ANCHE A LIVELLOINTRACELLULAREELEVATE CONCENTRAZIONI IN FEGATO, BILE, RENE, URINA, TESSUTO OSSEO, POLMONE, LATTE

FARMACOCINETICA 2

3- BIOTRASFORMAZIONE ED ELIMINAZIONESCARSAMENTE METABOLIZZATE TRANNE CLORTETRACICLINA, DOXICICLINA, MINOCICLINAMETABOLITI INATTIVIELIMINAZIONE URINARIA (FILTRAZIONEGLOMERULARE), IN < MISURA CON LA BILE (CIRCOLO ENTERO-EPATICO)

4- TOSSICITA’EPATO E NEFROTOSSICITA’, AZIONE ANTI-ANABOLICA, DEPOSIZIONE IN OSSA E DENTI,DISMICROBISMO, ALLERGIE

CHEMIOANTIBIOTICIPOLIPEPTIDI 1

DA BACILLI AEROBI SPORIGENI

POLIMIXINA B - COLIMICINA 1ATTIVITA’ ANTIBATTERICA

1- MECCANISMO D’AZIONEDI TIPO BATTERICIDA: ALTERANO LA PERMEABILITA’ DI MEMBRANA MODIFICANDONEUN FOSFOLIPIDE

2- SPETTRO D’AZIONEGERMI GRAM-

3- RESISTENZACROMOSOMICA MOLTO RARA E LENTA

CHEMIOANTIBIOTICIPOLIPEPTIDI 2

POLIMIXINA B - COLIMICINA 2FARMACOCINETICA

1- ASSORBIMENTOPRATICAMENTE NULLO X OS, RAPIDO X IM E SC

2- DISTRIBUZIONELEGAME PROTEICO MEDIO (CIRCA 55%), DEBOLEDIFFUSIONE TISSUTALE E NEL LATTE

3- BIOTRASFORMAZIONE ED ELIMINAZIONEPARZIALE METABOLIZZAZIONE, ELIMINATI XFILTRAZIONE GLOMERULARE

4- TOSSICITA’NEFROTOSSICITA’ (NECROSI TUBULARE); BLOCCONEUROMUSCOLARE; POLINEURITI

CHEMIOANTIBIOTICI

POLIPEPTIDI 3

BACITRACINA - TIROTRICINA

AZIONE SUI GRAM+ (INIBIZIONE SINTESI PARETECELLULARE), ANCHE SU TRICHOMONAS

(TIROTRICINA). ELEVATA TOSSICITA’ RENALE; NONASSORBITE X OS.

CHEMIOANTIBIOTICI

SO2NH2(1)

H2N(4)

SULFAMIDICI 1

SONO COMPOSTI DI SINTESI, ANFOTERI CONPREVALENZA DELLA FUNZIONE ACIDA.

SONO INSOLUBILI IN H2O; I SALI SONO MOLTOIDROSOLUBILI -> SOLUZIONI ALCALINE pH 9-11.

LA SOSTITUZIONE IN N1 DETERMINAMODIFICAZIONI FARMACOCINETICHE; E’ LUOGO DI

SALIFICAZIONE CON BASI FORTI, AUMENTA LASOLUBILITA’.

LA SOSTITUZIONE IN N4 DA’ GENERALMENTECOMPOSTI INATTIVI O SCARSAMENTE ASSORBIBILI

CHEMIOANTIBIOTICISULFAMIDICI 5

1- CLASSIFICAZIONEA) SULFAMIDICI ENTERICI A BASSO

ASSORBIMENTO INTESTINALE (sulfaguanidina,succinilsulfatiazolo, ftalilsulfatiazolo)

B) SULFAMIDICI X USO SISTEMICO A BREVEDURATA D’AZIONE (sulfatiazolo, sulfadiazina, sulfamerazina, sulfametazina)

C) SULFAMIDICI SISTEMICI A LUNGA DURATA DIAZIONE (sulfadi e monometossina, sulfametossi_piridazina, sulfacloropirazina, sulfametossazolo)

CHEMIOANTIBIOTICI

SULFAMIDICI 2

COOHH2NPABA

SO2NH2H2NSULFAMIDICO

COMPETIZIONE CON IL PABA X L’INSERIMENTONELLA SINTESI DELL’ACIDO FOLICO -> INIBITO IL

PASSAGGIO AD ACIDO TETRAIDROFOLICO COFATTORE DEL METABOLISMO DEGLI AMINOACIDI

-> INIBIZIONE DELLA SINTESI PROTEICA.BATTERIOSTATICO

CHEMIOANTIBIOTICI

SULFAMIDICI 3ATTIVITA’ ANTIBATTERICA 1

1- SPETTRO D’AZIONEVASTO, COMPRENDENTE BATTERI GRAM+ E GRAM-(NON TUTTI) E PROTOZOI (COCCIDI, TOXOPLASMI)

2- RESISTENZABASATA SULLA CAPACITA’ DEL GERME DI MUTARELE PROPRIE ESIGENZE X QUANTO RIGUARDA ILFABBISOGNO DI PABA:- ADATTAMENTO ALLA SUA ASSENZA- COMPARSA DELLA CAPACITA’ DI SINTETIZZARLO- SVILUPPO DI SISTEMI METABOLICI CHE

IMPIEGHINO AL POSTO DEL PABA IL SULFAMIDICO

CHEMIOANTIBIOTICI

SULFAMIDICI 4

UN SULFAMIDICO E’ TANTO + ATTIVO QUANTO +ELEVATO E’ IL SUO COEFFICIENTE DI SOSTITUZIONE

DEL PABA.

I SULFAMIDICI MODERNI (Es. SULFADI E MONOMETOSSINA) SONO + ATTIVI RISPETTO A

QUELLI DI UN TEMPO.

CHEMIOANTIBIOTICISULFAMIDICI 6

FARMACOCINETICA 11- ASSORBIMENTO

VELOCE X VIA ORALE (NO ENTERICI); IRRITANTI XVIA IM E SC

2- DISTRIBUZIONEELEVATO LEGAME FARMACO-PROTEICO(ALBUMINE)DIFFONDONO NELLO SPAZIO EXTRACELLULARE(SULFADIAZINA ANCHE NELLE CELLULE)PASSAGGIO NEL LATTE DIPENDE DAL pKa DELFARMACO E DAL pH DEL LATTE, AUMENTA NEL LATTE MASTITICO (INTRAPPOLAMENTO IONICO)

CHEMIOANTIBIOTICI

SULFAMIDICI 7

FARMACOCINETICA 2

3- BIOTRASFORMAZIONE ED ELIMINAZIONEIN PARTE METABOLIZZATI E IN PARTE ELIMINATITAL QUALI CONIUGAZIONE EPATICA: ACETILAZIONE,GLUCURONAZIONE, CONIUGAZIONE CON SOLFATI;CONIUGATI INATTIVI ELIMINAZIONE URINARIA (FILTRAZIONE GLOMERULARE, ESCREZIONE TUBULARE) DIPENDENTE DA METABOLIZZAZIONE, pKa, pHURINA.

CHEMIOANTIBIOTICI

SULFAMIDICI 8

TOSSICITA’

- CRISTALLURIA: PRECIPITAZIONE A LIVELLOTUBULARE

- DISMICROBISMO: RIDUZIONE FLORA CHE SINTETIZZA VITAMINA K

- EFFETTO MIELOTOSSICO (NON GRAVE): ANEMIAAGRANULOCITOSI

- REAZIONI ALLERGICHE

CHEMIOANTIBIOTICIDIAMINOPIRIMIDINE 1

H2N CH3R3R2

TRIMETOPRIM - PRIMETAMINA

CHEMIOANTIBIOTICI

DIAMINOPIRIMIDINE 2

INIBIZIONE DELLA DIIDROFOLICO-RIDUTTASIBATTERICA CHE TRASFORMA L’ACIDO FOLICO IN

FOLINICOAZIONE BATTERIOSTATICA

ASSOCIAZIONE CON SULFAMIDICI (5:1) ->BATTERICIDA

CHEMIOANTIBIOTICIMECCANISMO

D’AZIONE 2DIAMINOPIRIMIDINE 3

Acido folinico

Acido folico

PABAfolico-sintetasi

SULFAMIDICIdiidrofolico-riduttasi

DIAMINOPIRIMIDINA

Timina

DNA RNA

CHEMIOANTIBIOTICI

DIAMINOPIRIMIDINE 4

1- SPETTRO D’AZIONE- TRIMETOPRIM: BATTERI E PROTOZOI,

RESISTENTI, TREPONEMI, MICOBATTERI,ANAEROBI, PSEUDOMONAS, MICOPLASMI,CLAMIDIE

- PIRIMETAMINA: PREVALENTEMENTE PROTOZOI

2- RESISTENZACROMOSOMICA FREQUENTE E A RAPIDO SVILUPPO

CHEMIOANTIBIOTICIDIAMINOPIRIMIDINE 5

FARMACOCINETICA

1- ASSORBIMENTORAPIDO X VIA ORALE E PARENTERALE

3- BIOTRASFORMAZIONE ED ELIMINAZIONEPARZIALE METABOLIZZAZIONE; ELIMINATI XFILTRAZIONE GLOMERULARE E SECREZIONETUBULARE

2- DISTRIBUZIONELEGAME PROTEICO MEDIO (∼50%), BUONADIFFUSIONE ANCHE INTRACELLULARE; LIVELLISUPERIORI AL SIERO IN SALIVA, SECREZIONIBRONCHIALI, LIQUOR; BUONA NEL LATTE NORMALE, SCARSA NEL LATTE MASTITICO

CHEMIOANTIBIOTICI

DIAMINOPIRIMIDINE 6

TOSSICITA’

BUONA TOLLERABILITA’FENOMENI ALLERGICI

CARENZA DI ACIDO FOLICO

FENICOLI 1

NH-C-CH-Cl2|-CH-CH-CH2-OH

3HC-2OS-

CHEMIOANTIBIOTICIDERIVATI DEL

PROPANEDIOLO

cloramfenicolo

tiamfenicolo

3HC-2OS-

NH-C-CH-Cl2|-CH-CH-CH2-F

florfenicolo

CHEMIOANTIBIOTICIFENICOLI 2

I FENICOLI SONO ANTIBIOTICI BATTERIOSTATICICHE INIBISCONO LA SINTESI PROTEICA LEGANDOSI

IN MODO REVERSIBILE ALLA SUBUNITA’ RIBOSOMIALE 50S IN UN SITO ADIACENTE A QUELLO

UTILIZZATO DAI MACROLIDI. TALE LEGAME IMPEDISCE LA TRASLOCAZIONE DEL COMPLESSOPEPTIDIL-RNAt-TRANSFERASI SUL SITO P DOVE

AVVIENE LA FORMAZIONE DELLA CATENA POLIPEPTIDICA.

MECCANISMOD’AZIONE 2

CLORAMFENICOLO 1PRODOTTO DA Streptomyces venezuelae.

E’ OTTENUTO ANCHE X VIA SINTETICA, DERIVATODALL’ACIDO DICLOROACETICO E DEL NITROBENZENE.

E’ UN COMPOSTOLIPOFILICO, MOLTO

LIPOSOLUBILE E MOLTOPOCO IDROSOLUBILE.

A pH FISIOLOGICI NON PRESENTAGRUPPI FUNZIONALI IONIZZABILI

nitrogruppo

CLORAMFENICOLO 2

CHEMIOANTIBIOTICI FENICOLI 5ATTIVITA’ ANTIBATTERICA

3- RESISTENZANATURALE; CROMOSOMICA PROGRESSIVA:DIVENTANO IMPERMEABILI AL CAF; EXTRA-CROMOSOMICA: INATTIVAZIONE AD OPERA DI ENZIMI.

1- MECCANISMO D’AZIONEDI TIPO BATTERIOSTATICO; SI FISSANO ALLASUBUNITA’ RIBOSOMIALE 50S BLOCCANDO L’ATTIVITA’ DELLA PEPTIDILTRANSFERASI (NON SIFORMA IL LEGAME PEPTIDICO TRA GLI AA)

2- SPETTRO D’AZIONECOCCHI E BACILLI GRAM+ E GRAM-, SPIROCHETE,LEPTOSPIRE, RICKETTSIE, MICOPLASMI E CLAMIDIE, ACTINOMICETI

CLORAMFENICOLO 3

FARMACOCINETICA 1

1- ASSORBIMENTORAPIDO X OS E X VIA PARENTERALE

2- DISTRIBUZIONESCARSO LEGAME A PROTEINE PLASMATICHE,PENETRA FACILMENTE NELLE CELLULE, BUONADIFFUSIONE TISSUTALE (LIQUOR, CAVITA’MUCOSE, UMOR ACQUEO, LATTE)

CLORAMFENICOLO 4

FARMACOCINETICA 2

3- BIOTRASFORMAZIONE ED ELIMINAZIONEA LIVELLO EPATICO (GLUCURONAZIONE),ELIMINAZIONE BILIARE (CIRCOLO ENTERO-EPATICO); ESCRETO NELLE URINE IN FORMAMETABOLIZZATA (SECREZIONE TUBULARE EDATTIVA (FILTRAZIONE GLOMERULARE)

4- TOSSICITA’DEPRESSIONE MIDOLLARE REVERSIBILE, EFFETTO IMMUNODEPRESSORE, DISMICROBISMO

CLORAMFENICOLO 5

TOSSICITA’ 1

MIELODEPRESSIONE 11) EFFETTO DOSE-DIPENDENTE REVERSIBILE (èquello che si manifesta negli animali): ANEMIA,

LEUCOPENIA O TROMBOCITOPENIA.2) EFFETTO IDIOSINCRASICO DIPENDENTE (anche

se spesso si manifesta x assunzioni ripetute),INCIDENZA BASSA 1: 30000 (20000-50000) MA

NON PREVEDIBILE CAUSA ANEMIA APLASTICA ->PANCITOPENIA LETALE.

CHEMIOANTIBIOTICI FENICOLI 9CLORAMFENICOLO 6 TOSSICITA’ 2

MIELODEPRESSIONE 2PIU’ TARDIVAMENTE COMPARE RISPETTO ALLA ASSUNZIONE DI CAF PIU’ GRAVI SONO I SUOI

EFFETTI -> MORTE DOVUTA AL NITROGRUPPO IN POSIZIONE PARA DELL’ ANELLO AROMATICO, +

FREQUENTE X ASSUNZIONE ORALE ->BIOTRASFORMAZIONE DA PARTE DELLA FLORA ENTERICA IN UN INTERMEDIO MIELOTOSSICO.

TAF E FFC NON POSSIEDONO UNA TOSSICITA’ COSI’ELEVATA (assenza di NO2) MA TUTTI I FENICOLI

SONO RESPONSABILI DI FORME DI MIELO_DEPRESSIONE X INIBIZIONE DELLA SINTESI

PROTEICA MITOCONDRIALE.

CHEMIOANTIBIOTICI

FENICOLI 10 CLORAMFENICOLO 7

TOSSICITA’ 3

AZIONE IMMUNOSOPPRESSIVACORRELATA ALL’AZIONE MIELODEPRESSIVA E DI

INIBIZIONE DELLA SINTESI PROTEICA.

DISMICROBISMOABBASTANZA GRAVE X L’AMPIO SPETTRO D’AZIONE.

FENOMENI GASTRO-ENTERICIVOMITO, DIARREA (IN PARTE LEGATI ALLA

IRRITAZIONE LOCALE, IN PARTE AL DISMICROBISMO).

CHEMIOANTIBIOTICIFENICOLI 11 CLORAMFENICOLO 8

TOSSICITA’ 4

REAZIONI ALLERGICHE E DI IPERSENSIBILIZZAZIONESI MANIFESTANO GENERALMENTE CON IRRITAZIONECUTANEA, ARROSSAMENTI, PRURITO, + RARAMENTE

FEBBRE.

INIBIZIONE ENZIMATICACAF INIBISCE GLI ENZIMI MICROSOMIALI EPATICI

IN SEGUITO A FORMAZIONE DI COMPLESSI STABILI.

SINDROME GRIGIA DEL NEONATONEL GATTO APPARE UNA MANIFESTAZIONE SIMILE

X SCARSA BIOTRASFORMAZIONE.

CHEMIOANTIBIOTICI

CHINOLONI 1CHINOLONI DI I GENERAZIONE

CH2-CH3

acido nalidixico

CH2-CH3

acido pipemidico

CHEMIOANTIBIOTICI

CHINOLONI 2CHINOLONI DI II GENERAZIONE

flumechina

CH3cinoxacin

CH2-CH3

CHINOLONI DI IIIGENERAZIONE

ofloxacin

NH3C-N

NH5C2-N

enrofloxacin

CHEMIOANTIBIOTICI CHINOLONI 3

CHEMIOANTIBIOTICICHINOLONI 4

I COMPOSTI + VECCHI (Es. ac. nalidixico) TROVONOINDICAZIONI SOLAMENTE X INFEZIONI DEL TRATTO

URINARIO E RIVESTONO QUINDI UN RUOLO < XLIMITI DI APPLICAZIONE E X RAPIDA INSORGENZA

DI RESISTENZE.

I NUOVI CHINOLONI FLUORURATI (Enrofloxacin,Danofloxacin) RAPPRESENTANO UN MIGLIORAMENTO

DAL PUNTO DI VISTA CINETICO E TERAPEUTICO(AMPLIAMENTO DELLO SPETTRO D’AZIONE,

EFFICACIA X SOMMINISTRAZIONE ORALE, EFFETTISISTEMICI CONTRO MOLTEPLICI INFEZIONI, SCARSI

EFFETTI COLLATERALI, < INDUZIONE DI RESISTENZA).

CHEMIOANTIBIOTICI

CHINOLONI 5

CARATTERISTICHE CHIMICHE

ACIDI, POCO IDROSOLUBILI, LIPOSOLUBILITA’VARIABILE, I FLUORATI CONTENGONO 1 ATOMO DI

F IN POSIZIONE 6.

BLOCCO DELLA REPLICAZIONE DEL DNA BATTERICOX INIBIZIONE DELLA DNA-GIRASI BATTERICA =

ALTERAZIONE DELLA CONFORMAZIONE SPAZIALEDEL DNA -> EFFETTO BATTERICIDA.

DNA-GIRASIdi E.coli:

2 subunità A(105 kD)

2 subunità B(95 kD)

LE DOPPIE ELICHE DI DNA DEVONO ESSERESEPARATE XCHE’ AVVENGA LA REPLICAZIONE,QUALSIASI EVENTO CHE SEPARI I FILAMENTI

DETERMINA SUPERSPIRALIZZAZIONE +, LA DNA-GIRASI INTRODUCE DI CONTINUO SUPERSPIRALI -

X COMBATTERE QUESTO EFFETTO.

FARMACOCINETICA 1

1- ASSORBIMENTO INTESTINALE: RAPIDO E COMPLETO; FLUOROCHINOLONI = BUONO ANCHEX VIA PARENTERALE.

2- LEGAME FARMACO-PROTEICO: VARIABILE CHINOLONI -> AC. NALIDIXICO E OXOLINICO 70-75%, AC. PIROMIDICO E PIPEMIDICO 15-30%FLUOROCHINOLONI -> 20-90%

3- DISTRIBUZIONE: CHINOLONI -> SCARSA E VARIABILE AD ECCEZIONE DEL RENE (Vd medio-basso); FLUOROCHINOLONI -> BUONA (Vd elevato)

FARMACOCINETICA 2

4- METABOLISMO- IDROSSILAZIONE -> METABOLITI ATTIVI- CONIUGAZIONE GLUCURONICA -> METABOLITI

INATTIVI

5- ELIMINAZIONE: COME TALI O METABOLITI ATTIVIVENGONO ESCRETI PRINCIPALMENTE X VIA RENALE; ALCUNI COME TALI E I GLUCURONIDIELIMINATI CON LA BILE.

CHEMIOANTIBIOTICI

CHINOLONI 10

TOSSICITA’

DI SOLITO BEN TOLLERATI, POSSONO CAUSAREDISTURBI DIGESTIVI (VOMITO, DIARREA), NERVOSI

(IRREQUIETEZZA, STIMOLAZIONE), FOTOSENSIBILIZZAZIONE, REAZIONI ALLERGICHE,

DISMICROBISMO (FLUOROCHINOLONI), PIU’ RARAMENTE ALTERAZIONI EMATICHE (ANEMIA,

TROMBOCITOPENIA, LEUCOPENIA).

CHEMIOANTIBIOTICI

FLUOROCHINOLONI 1

ENROFLOXACIN - DANOFLOXACIN

SPETTRO D’AZIONE

AMPIO, ESTESO A MOLTI GRAM +, STAFILOCOCCHI,MICOPLASMI, MENO EFFICACI CONTRO

PSEUDOMONAS ED ENTEROBACTERIACEAE.

CHEMIOANTIBIOTICIFLUOROCHINOLONI 2

FARMACOCINETICA

1- ASSORBIMENTO: BUONO X TUTTE LE VIE, CmaxCIRCA 1 ORA X IM (0.9 µg/ml)

2- DISTRIBUZIONE: LIVELLI TISSUTALI + ALTI (1.4µg/g IN POLMONE, CUORE, FEGATO)

3- LEGAME FARMACO-PROTEICO: ELEVATO, FINO AL90%.

4- METABOLISMO: CONIUGAZIONE EPATICA ->METABOLITI INATTIVI

5- ELIMINAZIONE: T1/2 CIRCA 3 ORE, CON LE URINE AL 30-35% IN FORMA ATTIVA.

CHEMIOANTIBIOTICI

FLUOROCHINOLONI 3PREPARAZIONI FARMACEUTICHE

- COMPRESSE: da 10 cpr da 15-50-150 mg (x cane egatto)

- SOLUZIONE INIETTABILE 2.5%: flacone da 50 ml(x cane e gatto)

- SOLUZIONE INIETTABILE 5%: flacone 50 ml (x cane e gatto); 100 ml (x animali da reddito)

- SOLUZIONE ORALE 2.5%: flacone 100-500 ml e 5lt; 0.5% flacone da 100 ml (x animali da reddito)

- PREMIX 10% (x conigli e volatili): 1 e 5 lt- PREMIX 2.5% (x polli e vitelli): 500 ml e 5 lt

ERBICIDI CLOROFENOSSIDERIVATI

ClOCH2COOH

2, 4, 5 - T

ClOCH2COOH

2, 4 - D

SI TRATTA DI POLVERI BIANCHE CON FORTE ODORE DI FENOLO E DOTATE DI NOTEVOLE CAUSTICITA’. SONO ACIDIDEBOLI E LA SOLUBILITA’ VARIA IN FUNZIONE DEL MEZZO IN CUI SONO DISCIOLTE. DURANTE LA LORO SINTESI SI POSSONO FORMARE NOTEVOLI QUANTITA’ DI UN CONTAMINANTE PARTICOLARMENTE TOSSICO LA DIOSSINA,RESPONSABILE DI EFFETTI TOSSICI MOLTO GRAVI (MUTAGENI, TERATOGENI, CANCEROGENI, INDUZIONEENZIMATICA, IRRITANTI)

ERBICIDICLOROFENOSSIDERIVATI

ClO-2Cl-∆.T

2,4,5 TRICLOROFENOLO 2,4,5 TRICLOROFENOLO

2,3,7,8 TETRACLORODIBENZODIOSSINA

L’AZIONE ERBICIDA E’ DOVUTA AD UNA STIMOLAZIONE ESAGERATA ALLA CRESCITA VEGETALE (AZIONE SIMIL ORMONALE = ACIDO INDOL-3-ACETICO).

SONO DOTATI DI NOTEVOLE TOSSICITA’ INDIRETTA=RENDONO APPETIBILI PIANTE DI SOLITO NON MANGIATEDAGLI ERBIVORI (senecio, ranuncolo, solanacee) E NE MODIFICANO IL METABOLISMO AUMENTANDO IL CONTENUTO IN PRINCIPI TOSSICI (piante CN-genetiche -> glicosidi; solanacee -> alcaloidi; barbabietole -> nitrati).

TOSSICOCINETICA

LA VIA DI ASSUNZIONE PIU’ FREQUENTE E’ LA ORALE

ASSORBIMENTO RAPIDO (90%)

ELEVATO LEGAME CON LE PROTEINE DEL PLASMA (cane)

DISTRIBUISCONO IN TUTTI I TESSUTI

CUMULANO MAGGIORMENTE IN FEGATO E RENI

SONO ELIMINATI CON LE URINE PER FILTRAZIONE GLOMERULARE IN FORMA IMMODIFICATA O POSSONO ESSERE RIASSORBITI A LIVELLO TUBULARE.

AZIONI DIRETTE:TOSSICODINAMICA 1

1) IL MECCANISMO DELL’AZIONE TOSSICA DI QUESTI COMPOSTI NON E’ BEN CONOSCIUTO. DETERMINANO FENOMENI IRRITATIVI SU CUTE E MUCOSE, ED UNA

VOLTA ASSORBITI PROVOCANO LESIONI RENALI, EPATICHE, MIOCARDICHE E AL SNC.

2) POSSEGGONO AZIONE TERATOGENA, CANCEROGENA, IMMUNOSOPPRESSIVA, DI INDUZIONE ENZIMATICA

LEGATA ALLA PRESENZA DI IMPUREZZE (diossine e dibenzofurani).

TOSSICODINAMICA 2 AZIONI INDIRETTE:

1) AGENDO COME FITORMONI POSSONO DETERMINARE ACCUMULO DI SOSTANZE TOSSICHE NELLE PIANTE

(nitrati, glucosidi, alcaloidi).

2) ALTERANO LE CARATTERISTICHE ORGANOLETTICHE DELLA PIANTA CHE NORMALMENTE NON APPETITA

PUO’ DIVENTARLO.

SINTOMI 1

SINTOMI SONO ASPECIFICI E RIFERITI ALLE LESIONI GASTRO-INTESTINALI, RENALI, EPATICHE E NERVOSE.

CARNIVORI:SINTOMI GASTROENTERICI (scialorrea, vomito, diarrea sanguinolenta, coliche) SINTOMI NERVOSI (atassia, barcollamenti, convulsioni, paralisi)SINTOMI CARDIACI (fibrillazione ventricolare) SINTOMI MUSCOLARI (contrazioni crampiformi -> glicogenolisi -> acido lattico )

SINTOMI 2

BOVINO: SINTOMI ASPECIFICI (atonia ruminale, indigestione, debolezza, diarrea,dimagramento e aborto)

SUINO: SINTOMI NERVOSI E GASTROENTERICI(simili a quelli del cane)

LA MORTE DI SOLITO AVVIENE DOPO UN LUNGO PERIODO DI PROSTRAZIONE E SOFFERENZA

LESIONI ANATOMO-PATOLOGICHE

ASPECIFICHE -> RIFERIBILI A LESIONI DEGENERATIVE O NECROTICHE ED EMORRAGIE A CARICO DEI PARENCHIMI

AGENTI DI BLOCCO NEUROMUSCOLARE- CURARICI -

CURARICI NON DEPOLARIZZANTI O COMPETITIVI - PACHICURARI

SONO ANTAGONISTI NEI CONFRONTI DEI RECETTORINICOTINICI DI PLACCA MOTRICE; SI LEGANO,

BLOCCANO IL RECETTORE (antagonisti)E COMPETONO CON L’Ach X IL SITO.

CURARICI DEPOLARIZZANTI LEPTOCURARI

SONO AGONISTI NEI CONFRONTI DEI RECETTORINICOTINICI DI PLACCA MOTRICE; SI LEGANODEPOLARIZZANDOLI MA IMPEDISCONO LA RIPOLARIZZAZIONE ->PERSISTONO SUL RECETTOREPOICHE’ L’Ach-ESTERASI LI METABOLIZZA LENTAMENTE. SONO IDROLIZZATIRAPIDAMENTE DALLECH-ESTERASI PLASMATICHE X CUILA DURATA E’PROPORZIONALE ALLAQUANTITA’ DI ENZIMA DISPONIBILE

CURARICI

SONO SOSTANZE IN GRADO DI PARALIZZARE LAMM SCHELETRICA AGENDO A LIVELLO DI RECETTORI

NICOTINICI DI PLACCA MOTRICE.

CURARICI NON DEPOLARIZZANTI O COMPETITIVI- PACHICURARI -

MOLECOLE A STRUTTURA MASSICCIA E RIGIDA ILCUI PROTOTIPO E’ d-TUBOCURARINA, ALCALOIDE

ESTRATTO DAL CURARO LATTICE OTTENUTO DAPIANTE DEI GENERI Strychnos E Chondodendron.NE ESISTONO ANCHE DI SINTESI: PANCURONIO E

GALLAMINA.

CURARICI

d-TUBOCURARINA 1

FARMACOCINETICAASSORBIMENTO LENTO E SCARSO X OS; NON

RAGGIUNGE LIVELLI TOSSICI XCHE’ ELIMINATARAPIDAMENTE X VIA RENALE.

ASSORBIMENTO RAPIDO E COMPLETO X IM E SC.NON SUPERA LE BARRIERE MENINGO-ENCEFALICA

E PLACENTARE.BIOTRASFORMAZIONE EPATICA -> ELIMINATA CON

BILE E URINA.

CURARICI

d-TUBOCURARINA 2

LA PARALISI FLACCIDA DELLA MM STRIATA AVVIENECON TALE ORDINE: MM ESTRINSECI OCCHIO,

ORBICOLARE LABBRA, MM TESTA E COLLO -> MMARTI -> MM RESPIRATORI.

MORTE X ASFISSIA; L’ANIMALE PUO’ ESSERE TENUTOIN VITA CON LA RESPIRAZIONE ARTIFICIALE, SE LE

DOSI SONO ELEVATE QUESTA PUO’ NON BASTARE-> MORTE X COLLASSO CARDIOCIRCOLATORIO

NON POSSIEDE AZIONE SUL SNC PUO’ DETERMINAREIPOTENSIONE DOVUTA A UN BLOCCO DEI RECETTORI

NICOTINICI GANGLIARI.

CURARICI

GALLAMINA

MENO POTENTE DELLA TUBOCURARINA, PRESENTAANCHE UNA CERTA AZIONE VAGOLITICA (ANTI_

MUSCARINICA).VIENE SCARSAMENTE METABOLIZZATA -> ESCRETA

COME TALE CON LE URINE.

PANCURONIO

E’ MOLTO PIU’ POTENTE DELLA TUBOCURARINA, NONPRESENTA EFFETTI A LIVELLO GANGLIARE

(GANGLIOPLEGICI).

CURARICI DEPOLARIZZANTI LEPTOCURARISUCCINILCOLINA 1

DI SINTESI, CONDENSAZIONE DI 2 MOLECOLE DIAch, POCO STABILE.FARMACOCINETICA

E’ METABOLIZZATA ABBASTANZA RAPIDAMENTEDALLA PSEUDO-CH-ESTERASI, PRESENTA PERTANTODURATA D’AZIONE DI NORMA + BREVE DELLA TUBO_

CURARINA MA COMUNQUE VARIABILE NELLEDIVERSE SPECIE ANIMALI IN BASE AL PATRIMONIO

DI PSEUDO-CH-ESTERASI: EQUIDI SONO I MENOSENSIBILI (ELEVATE CONCENTRAZIONI DI ENZIMA)

-> DURATA D’AZIONE POCHI MIN; CARNIVORI E SUIDI -> DURATA D’AZIONE INTERMEDIA;

RUMINANTI (+ SENSIBILI) -> AZIONE PROLUNGATA (FINO A QUALCHE ORA)

CURARICI SUCCINILCOLINA 2

AZONI FARMACOLOGICHE 1

MM SCHELETRICA: INIZIALMENTE STIMOLAZIONESEGUITA DA PARALISI FLACCIDA CHE DI SOLITOINTERESSA PRIMA I MM DEGLI ARTI E POI I MMRESPIRATORI (INTERCOSTALI, DIAFRAMMA)

SNC: NON SUPERA LA BARRIERA EMATO-ENCEFALICA -> L’ANIMALE E’ COSCIENTE

CURARICISUCCINILCOLINA 3

AZONI FARMACOLOGICHE 2

APPARATO CARDIOCIRCOLATORIO: EFFETTIADRENERGICI (AUMENTO FREQUENZA E PRESSIONE)INDIRETTI DOVUTI A: SECREZIONE DI ADRENALINA

PROVOCATA DALLA PAURA, COMPENSAZIONE DI IPOSSIA E IPERCAPNIA E STIMOLAZIONE DEI

RECETTORI NICOTINICI GANGLIARI

EFFETTI MUSCARINICI: POSSONO ESSERE PRESENTIIN SEGUITO AD ELEVATO DOSAGGIO (SALIVAZIONE,

IPERMOTILITA’ INTESTINALE, BRADICARDIA, IPOTENSIONE INIZIALI CUI SEGUE TACHICARDIA E

IPERTENSIONE -> NICOTINICI)

DIOSSINA

2,3,7,8 TETRACLORO-DIBENZOPARADIOSSINA(O TCDD)

SI TRATTA DI DIVERSI COMPOSTI VARIAMENTE CLORURATI (la TCDD e’ il più tossico e studiato) CHE SI GENERANO DURANTE LA SINTESI DEGLI ORGANOCLORURATI (sintesi ad elevata temperatura e pressione in ambiente alcalino), OPPURE DURANTE LA COMBUSTIONE DI RIFIUTI URBANI ED INDUSTRIALI CONTENENTI COMPOSTI ORGANOCLORURATI.

DIOSSINA

LA TCDD E’ INSOLUBILE IN ACQUA, LIPOSOLUBILE, RESI-STENTE AGLI ACIDI ED AGLI ALCALI, POCO BIODEGRA-DABILE, RESISTE A TEMPERATURE PROSSIME A 600-800°C

SONO INOLTRE FONTE DI AVVELENAMENTO I PESTICIDI CONTAMINATI

PERSISTE A LUNGO NELL’AMBIENTE IN CUI PUO’ ESSERE DEGRADATA DALL’AZIONE DEI RAGGI UV (solari) INPRESENZA DI DONATORI DI H2 OPPURE RESISTERE PERMESI IN SEGUITO A LEGAMI CHE INSTAURA CON GLI ACIDI UMICI DEL SUOLO E CON LA FRAZIONE ORGANICA.

DIOSSINA

TOSSICITA’

SI TRATTA DEL PIU’ TOSSICO COMPOSTO MAI SINTETIZ-ZATO (circa 10000 volte piu’ potente del cianuro di sodio)

1- NOTEVOLE TOSSICITA’ ACUTA

2- EFFETTO MUTAGENO

3- EFFETTO CANCEROGENO

4- EFFETTO TERATOGENO

5- GRAVI EFFETTI SULLA FERTILITA’

6- EPATOTOSSICITA’ (potente inducente 1A; degenerazione)

DIOSSINA TOSSICODINAMICA 1

E’ UM POTENTE INDUCENTE 3-METILCOLANTRENESIMILE ->INDUZIONE DEL CIT.P-450(1A) CHE

CATALIZZA LE REAZIONI DI IDROSSILAZIONE DEGLIIDROCARBURI AROMATICI TRA CUI MOLTE SOSTANZE

CANCEROGENE (benzopirene, metilcolantrene ecc.)

L’INDUZIONE AVVIENE IN SEGUITO ALL’INTERAZIONE CON UN RECETTORE SPECIFICO INTRACELLULARE

(Ah-R) CHE AVREBBE UN COMPORTAMENTO ANALOGOA QUELLO PER GLI ORMONI STEROIDEI -> AUMENTO

DELLA SINTESI PROTEICA TRA CUI I CITOCROMI INDOTTI.

ANALOGAMENTE VENGONO INDOTTI ANCHE ALTRI ENZIMI QUALI LA GLUTATIONE-TRANSFERASI E LA

NADPH-DEIDROGENASI (citosoliche) L’ALDEIDE DEIDROGENASI E LA 5-AMINOLEVULINATOSINTETASI

(mitocondriali).

L’INCREMENTO DELL’ATTIVITA’ DI QUEST’ULTIMA E’ RESPONSABILE DI IPERPRODUZIONE ED ESCREZIONE DI

PORFIRINE, PIGMENTAZIONE CUTANEA, FOTOSENSIBILIZZAZIONE, ALTERAZIONI

GASTROENTERICHE E NERVOSE.

TUTTI I MECCANISMI CHE PRESIEDONO ALLEMOLTEPLICI AZIONI TOSSICHE DELLA DIOSSINA NON

SONO ANCORA STATI CHIARITI.

DIOSSINA TOSSICOCINETICA

ASSORBIMENTO: BUONO PER VIA ORALE ED INALATORIA

DISTRIBUZIONE: DIFFONDE IN TUTTO L’ORGANISMO E SI CONCENTRA NEL FEGATO E NEL TESSUTO ADIPOSO, MENO IN MUSCOLI E RENI

BIOTRASFORMAZIONE: EPATICA, MOLTO LENTA PERIDROSSILAZIONE E CONIUGAZIONE CON ACIDO GLUCURONICO

ELIMINAZIONE: PERSISTE A LUNGO NELL’ORGANISMO (T 1/2 variabile da specie a specie da 15 ad oltre 50 gg) VIENE LENTAMENTE ELIMINATA CON LA BILE, LATTE, GHIANDOLE SEBACEE (responsabili di cloracne e dermatiti) E URINA (scarsa)

DIOSSINA SINTOMATOLOGIA

PROGRESSIVO DIMAGRAMENTO ASSOCIATO AD ADINAMIA, ANORESSIA, RIDUZIONE DELL’ASSUNZIONE DI H2O --> DISIDRATAZIONE PILOEREZIONE DIFFUSA.

ATROFIA O IPOTROFIA DEGLI ORGANI LINFOIDI --> RIDUZIONE DIFESE IMMUNITARIE.

EPATOMEGALIA, IPERPROLIFERAZIONE DUTTALE, STEATOSI E NECROSI CENTROLOBULARE.

DANNI EMATICIATROFIA E NECROSI TESTICOLARE

CHICK EDEMA DISEASE RIDUZIONE DELLA FERTILITA’

DANNI A CARICO DELL’APPARATO TEGUMENTARIO (uomo) --> CLORACNE

DIOSSINA

REPERTI ANATOMO PATOLOGICI

PERDITA DEL GRASSO CORPOREO, AUMENTO PESO E VOLUME DEL FEGATO, ATROFIA TIMICA, AUMENTO DI

VOLUME DELLA TIROIDE, ATROFIA DEI TUBULI SEMINIFERI, ABNORME SVILUPPO DEGLI SPERMATOCITI,

RIDUZIONE NUMERO SPERMATIDI.

PRESENZA DI NEOPLASIE

ERBICIDI: DNP - DNOC

DINITROORTOCRESOLI DINITROFENOLI

POCO SOLUBILI IN H2O,CAUSTICI, ESPLOSIVIDL50 x os ( mg/Kg ):CONIGLIO: 200CANE: 20 - 30

*SONO USATI COME ERBICIDI DA SOLI O INASSOCIAZIONE CON ALTRI PRODOTTI.

*SONO RELATIVAMENTE POCO PERSISTENTI NELL’ AMBIENTE, MA POSSONO INQUINARE PASCOLI, FORAGGI E ACQUE.

TOSSICOCINETICA 1

ASSORBIMENTO: X OS -> INCOMPLETO (max 50%). NEI RUMINANTI NITROGRUPPI RIDOTTI A GRUPPI AMINICI-> DIMINUISCE TOSSICITA’ METABOLICA MA AUMENTAEFETTO METAEMOGLOBINIZZANTE.

VIA INALATORIA ->DISCRETO, DETERMINA MAGGIORIEFFETTI SISTEMICI.

X VIA CUTANEA ->UNA CERTA QUOTA PUO’ ESSERE ASSORBITA ATTRAVERSO CUTE E MUCOSE.

NEI PESCI: ASSORBIMENTO ATTRAVERSO LE BRANCHIE.

TOSSICOCINETICA 2

DISTRIBUZIONE: SI LEGANO CON PROTEINEPLASMATICHE E G.R., DISTRIBUISCONO IN TUTTI ITESSUTI, SI LEGANO CON PROTEINE TISSUTALINEL MIDOLLO OSSEO (agranulocitosi).

BIOTRASFORMAZIONE: EPATICA -> RIDUZIONE EGLUCURONIDAZIONE

ELIMINAZIONE: URINARIA RAPIDA (24 h) E FECALE (quotanon assorbita)

TOSSICOCODINAMICA 1

1) E’ ANALOGA ALLA LORO AZIONE ERBICIDA -> DISACCOPPIANO LA FOSFORILAZIONE OSSIDATIVADELLA CATENA MITOCONDRIALE. TALE EFFETTOPROVOCA INIBIZIONE DELLA FORMAZIONE DI ATP E INCREMENTO DELLE REAZIONI OSSIDATIVE (METABOLISMOGLICIDICO) CON AUMENTO DELLA PRODUZIONE ENERGIACHE VIENE ELIMINATA SOTTO FORMA DI CALORE(IPERTERMIA) O DI MOVIMENTO (IPERMOTILITA’,TACHICARDIA, TACHIPNEA)

2) INIBIZIONE DELLA CREATININ- FOSFOKINASI (CPK) CHE NORMALMENTE RICOSTITUISCE ATP DA

ADP + FOSFOCREATINA

TOSSICOCODINAMICA 2

TOSSICOCODINAMICA 3

DISACCOPPIANO LA FOSFORILAZIONE OSSIDATIVA XMEZZO DELLA DISSOCIAZIONE DEI PROTONI FENOLICICHE DETERMINANO DISSIPAZIONE DEL GRADIENTEPROTONICO CHE PORTA ALLA FORMAZIONE DI ATP A LIVELLO MITOCONDRIALE

3) SONO METAEMOGLOBINIZZANTI -> LA RIDUZIONE DEINITROGRUPPI AD AMINOGRUPPI CHE SI VERIFICA NEIRUMINANTI A LIVELLO DI RUMINE E NEI MONOGASTRICIA LIVELLO EPATICO (DETOSSIFICAZIONE) LIBERA O2CHE PUO’ OSSIDARE L’EMOGLOBINA

ERBICIDI: DNP - DNOC SINTOMI

LA SINTOMATOLOGIA E’ ESSENZIALMENTE RIFERIBILEAD EPISODI DI TOSSICITA’ ACUTA:

IPERTERMIA, POLIDIPSIA, ANORESSIA, SUDORAZIONEPROFUSA, POLIPNEA, OLIGURIA, DISIDRATAZIONE,DEBOLEZZA, COLICHE, PSEUDO-ITTERO (colorazione

giallastra delle mucose apparenti), URINE E FECI GIALLASTRE(anneriscono all’aria), COMA E MORTE.

LA SINTOMATOLOGIA IN CORSO DI AVVELENAMENTICRONICI E’ PIU’ ATTENUATA ED ASPECIFICA:

DEBOLEZZA, ANORESSIA, DIMINUZIONE DELLEPRODUZIONI E DEL PESO CORPOREO.

I RUMINANTI (bovino) SONO MENO SENSIBILI PER L’AZIONE DETOSSIFICANTE (riduzione -NO2 ruminale),

PREVALGONO SINTOMI LEGATI ALL’ AZIONEMETEMOGLOBINIZZANTE

LESIONI ANATOMO PATOLOGICHE

RIGOR MORTIS IMMEDIATO -> ELEVATO CONSUMO DI O2 E GLICOGENO

SANGUE DI COLORE SCURO

COLORAZIONE GIALLASTRA DI ORGANI E MUCOSE(pseudo-ittero) E CIANOSI (più evidente nei ruminanti x l’ effetto metaemoglbinizzante).

FOCOLAI DI DEGENERAZIONE EPATICA E RENALE

FERROOLIGOELEMENTO ESSENZIALE COMPONENTE DELLEEMOPROTEINE DEI MAMMIFERI (emoglobina , mioglobina citocromi , ecc). LA CARENZA DI Fe DETERMINA SCARSO ACCRESCIMENTO , DIMINUZIONI DELLE PRODUZIONIANEMIA IN TUTTE LE SPECIE-> VIENE QUINDI CONSIDERATA FATTORE NEGATIVO NELLOALLEVAMENTO INTENSIVO (ad esclusione del vitello da latte) ED EVITATA RICORRENDO AD INTEGRAZIONE.

ESSENZIALMENTE INTERESSA L’INTOSSICAZIONECHE SI VERIFICA NEL SUINETTO IN SEGUITO ALLA SOMMINISTRAZIONE ROUTINARIA DI SALI ORGANICI DI Fe (Fe-destrano, Fe-maltosio Fe-saccarato) 100-150 mg x I.M. AL 2-3° GG DI VITA .POSSONO VERIFICARSI CASI DI INTOSSICAZIONE IN SEGUITO AD ASSUNZIONI x OS IN ALTRE SPECIE x ERRATA INTEGRAZIONE ALIMENTARE O ASSUNZIONE ACCIDENTALE DI ELEVATE DOSI DI SALI DI Fe .

FATTORI PREDISPONENTI LA TOSSICOSI

* CARENZA DEI SISTEMI ANTIOSSIDANTI (Se-Vit.E-Vit.C) CUI LA SCROFA E’ GIA’ NATURALMENTE PREDISPOSTA

* TALE CARENZA PUO’ ESSERE AGGRAVATA DA DIETE PRIVE DI TOCOFEROLI E Se OPPURE RICCHE DI ACIDI GRASSI POLINSATURI (che possono irrancidire x non adeguata conservazione) DETERMINANDO UN CONSUMO MASSIVO DI ANTI-OSSIDANTI NELLA SCROFA (carenza secondaria che si trasmette al suinetto ).

* IN QUESTE CONDIZIONI I SALI ORGANICI DI Fe DI SOLITO TOLLERATI PROVOCANO L’INSORGENZA DI FENOMENI TOSSICI DI ENTITA’ VARIABILE (tox subacuta-> tox iperacuta-> morte x shock simil-anafilattico)

FERRO TOSSICITA’ 1

TOSSICOSI IPERACUTA 1

LA SOMMINISTRAZIONE DI Fe IN FORMA ORGANICATAPUO’, IN PRESENZA DELLE CONDIZIONIPREDISPONENTI,DETERMINARE L’ INSORGENZA DI UNA TOSSICOSI IPERACUTA CARATTERIZZATA DA UNA SINDROME DITIPO “SIMIL-ANAFILATTICO” CON GRAVE IPOTENSIONE, COLLASSO CARDIOVASCOLARE E AUMENTO DELLA PERMEABILITA’ CAPILLARE.

TOSSICOSI IPERACUTA 2

IL MECCANISMO D’ AZIONE NON E’ ANCORA BEN CHIARITO, MA LA LIBERAZIONE MASSIVA DI ISTAMINA E SEROTONINA CHE SI VERIFICA PARE ESSERE ATTRIBUIBILE ALL’AZIONE PRO-OSSIDANTE DEL FERRO (Fe +++ => Fe ++ ) CHE DETERMINA AZIONE LESIVA SULLO ENDOTELIO VASALE E FORSE A LIVELLO CARDIACO

L’ ANIMALE PUO’ MORIRE RAPIDAMENTE ANCHE SENZAMOSTRARE SINTOMI EVIDENTI AD ESCLUSIONE DI UNGRAVE COLLASSO CARDIOCIRCOLATORIO

TOSSICOSI ACUTA

IL SUINETTO MANIFESTA ABBATTIMENTO DEL SENSORIO, DECUBITO, MOVIMENTI DI PEDALAMENTO, VOMITO. TALI SINTOMI POSSONO ESSERE SEGUITI DA UN LIEVE MIGLIORAMENTO CUI FA SEGUITO LA INSORGENZA DEL COLLASSO CARDIOCIRCOLATORIO E LA POSSIBILE PRESENZA DI EDEMI NELLE PARTI DECLIVI DEL CORPO (es. arti). LA MORTALITA’ E’ MENO FREQUENTE

TOSSICOSI SUBACUTO-CRONICA

EFFETTI A LIVELLO GASTROENTERICO:AZIONE IRRITATIVA -> VOMITO, DIARREA. LA GASTROENTERITE PUO’ ESSERE CATARRALE-EMORRAGICA O ADDIRITTURA DI TIPO NECROTICO

EFFETTI A LIVELLO EPATICO:FENOMENI DEGENERATIVO-NECROTICI vi può essereaumento dei valori plasmatici di SDH (citolisi epatica) ALT E GPT

INIBIZIONE ENZIMATICA:G-6-P-DEIDROGENASI E SDH -> INIBIZIONE DEL CICLO DIKREBS -> ATTIVAZIONE GLICOLISI ANAEROBIA -> ACIDOSI METABOLICA. AGGRAVATA DA:

Fe +++ + 3H2O -> Fe(OH)3 + 3H+

TOSSICOSI SUBACUTO-CRONICA

INIBIZIONE DELLE REAZIONI REDOX DELLA CATENARESPIRATORIA CON ULTERIORE DIMINUZIONE DELLAPRODUZIONE DI ENERGIA

AZIONE IPOTENSIVA A LIVELLO VASALE (causata forse da ferritina e istamina meno marcata di quella presente nella tossicità iperacuta)

AUMENTO DEL TEMPO DI COAGULAZIONE DEL SANGUE(secondaria alle lesioni epatiche e forse legata alla competizionetra Fe ++ e Ca ++)

FERRO TOSSICOCINETICA 1

L’ORGANISMO DEI MAMMIFERI E’ DOTATO DI UNEFFICACE SISTEMA OMEOSTATICO NEI CONFRONTIDEL Fe (oligoelemento essenziale)

INTRODOTTO X OS IL Fe VIENE SOLO PARZIALMENTEASSORBITO A LIVELLO DEL PICCOLO INTESTINO (non + del 5- 10% in condizioni normali, fino al 50% circa in condizionidi carenza)

A LIVELLO INTESTINALE SI VERIFICA COMPETIZIONEX L’ASSORBIMENTO TRA Fe E CATIONI BIVALENTI, MENTRE LA PRESENZA DI FOSFATI E FITATI DETERMINALA FORMAZIONE DI SALI INSOLUBILI

Fe ++ E’ MAGGIORMENTE ASSORBITO RISPETTO A Fe +++, ENTRAMBI ASSORBITI IN FORMA IONIZZATA

IL Fe ASSORBITO DAGLI ENTEROCITI E’ QUI“DEPOSITATO” E SOLO IN PICCOLA % TRASPORTATO INCIRCOLO DALLA TRANSFERRINA (Fe +++ ). IL Fe SIDEPOSITA NEL RETICOLO ENDOTELIALE DEI TESSUTI(fegato, milza, rene, linfonodi, midollo osseo) SOTTO FORMA DIFERRITINA O EMOSIDERINA.

NELL’ ORGANISMO IL Fe E’ COSI’ DISTRIBUITO:70% EMOGLOBINA, 24% FERRITINA- EMOSIDERINA, 5% MIOGLOBINA, 1% EME-ENZIMI E TRANSFERRINA

I MAMMIFERI NON DISPONGONO DI UN MECCANISMOCHE REGOLI L ESCREZIONE DEL Fe XCUI ESSO TENDE A CUMULARE. L’ELIMINAZIONE AVVIENE PRINCIPALMENTE CON LE FECI

IN CASO DI INGESTIONE MASSIVA VI PUO’ ESSEREINSUFFICIENZA DEL MECCANISMO DI CONTROLLO,DELL’ASSORBIMENTO E DEL TRASPORTO (transerrina)CON CONEGUENTE AUMENTO DELL’ ASSORBIMENTO E GRAVE TOSSICOSI

FERRO SINTOMATOLOGIA

♣ TOSSICOSI IPERACUTA ♣MORTE IMPROVVISA PER GRAVE COLLASSOCARDIOCIRCOLATORIO, IPOTENSIONE, POLSO DEBOLEE FREQUENTE, POLIPNEA, DISPNEA, PROSTRAZIONE,MOVIMENTI DI PEDALAMENTO, DEPRESSIONE

♣ TOSSICOSI ACUTA ♣VOMITO, DIARREA, DOLORI COLICI, ACIDOSI,EMORRAGIE, IPOTENSIONE, DEPRESSIONE, COMA

♣ TOSSICOSI SUBACUTO-CRONICA ♣AUMENTO DEL TEMPO DI COAGULAZIONE, ACIDOSIMETABOLICA, GASTRO- ENTERITE, EDEMI, IPOTENSIONEALTERAZIONE ENZIMI EPATICI

DIAGNOSI

BASATA, LADDOVE POSSIBILE, SUI DATI ANAMNESTICI.NON DOVREBBERO ESISTERE DUBBINELL’ AVVELENAMENTO IPERACUTO E ACUTO DELSUINETTO (intossicazione iatrogena)NELL’ INTOSSICAZIONE IPERACUTA NON SONO PRESENTI LESIONI ANATOMO- PATOLOGICHECARATTERISTICHE, MENTRE NELL’ACUTASI POSSONO RISCONTRARE FOCOLAI DI NECROSI ALIVELLO EPATICO, EDEMI E GASTROENTERITEEMORRAGICO-NECOTICA

FUMONISINE FONTI

SONO PRODOTTE DA Fusarium moniliforme E DA ALTRI MICETI DEL GENERE FUSARIUM: F. proliferatum, antophilum CHE PARASSITANO IL MAIS ED ALTRI CEREALI ( grano, sorgo, riso, miglio ) TRA 5 - 40°C E OLTRE 20% DI UMIDITA’ -> UBIQUITARI. NE SONO STATE ISOLATE ALMENO 6: A1, A2, B1, B2, B3, B4.

FUMONISINE TOSSICOCINETICA

L’ASSORBIMENTO GASTROENTERICO DELLE FUMONISINE E’ SCARSO, NON PIU’ DEL 10% DELLA QUANTITA’ INGERITA, IL RESTO -> ESPULSO CON LE FECI ± MODIFICATO (erbivori = idrolisi) NELLE 24 h LA QUOTA ASSORBITA SI DISTRIBUISCE IN FEGATO, RENI, POLMONE, SNC, MUSCOLI (assunzione ripetuta = accumulo in fegato e rene) VENGONO METABOLIZZATE IN MINIMA PARTE X IDROLISI: NON SONO SUBSTRATO X LE REAZIONI Cit. P450 DIPENDENTI. L’ESCREZIONEAVVIENE CON LE URINE (monogastrici) E CON LA BILE (ruminanti e pollo). LA FORMA + ESCRETA E’LA FB1

FUMONISINE TOSSICODINAMICA

HANNO STRUTTURA SIMILE ALLA SFINGOSINA PER CUI SI COMPORTANO DA POTENTI INIBITORI DELLA CERAMIDE SINTASI (N-acil-transferasi) ENZIMA CHIAVE NELLA SINTESI DEGLI SFINGOLIPIDI, MOLECOLE FONDAMENTALI X STRUTTURA, CRESCITA, DIFFERENZIAZIONE E TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA DELLA CELLULA

TOSSICITA’FUMONISINESONO COLPITE TUTTE LE SPECIE ANIMALI, NEL CAVALLO ( LEUCOENCEFALOMALACIA ) E NEL SUINO ( EDEMA POLMONARE ) CAUSANO SINDROMI CARATTERISTICHE, NELLE ALTRE SPECIE DEGENERAZIONE EPATICA, RENALE E CARCINOMA EPATICO

SINTOMATOLOGIA 1

EQUINO: LEUCOENCEFALOMALACIA(LEM) -> IPERESTESIA,IPERECITABILITA’,MOVIMENTI DI MANEGGIO, ATASSIA, DECUBITO, PEDALAMENTO, CONVULSIONI, COMA E MORTE. DURANTE LA TOSSICOSI SONO SEGNALATI COLICHE, ANORESSIA, ITTERO.

FUMONISINESINTOMATOLOGIA 2

SUINO: EDEMA POLMONARE CHE INSORGE DOPO UN TEMPO DI LATENZA DI 2- 10 GG. CARATTERIZZATO DA ANORESSIA, ABBATTIMENTO, LETARGIA E DISTURBI RESPIRATORI DI ENTITA’ CRESCENTE, SCHIUMA ALLA BOCCA E ALLE NARICI, DISPNEA, MORTE

VOLATILI: MANIFESTANO SINTOMI ASPECIFICI: DIMINUZIONE DELLE PRODUZIONI, ANORESSIA, DIARREA, MORTE, OLTRE A CASI DIEMBRIOTOSSICITA’E EMBRIOLETALITA’, E ALTERATO ACCRESCIMENTO NEI PULCINI

FUMONISINE

SINTOMATOLOGIA 3

TUTTE LE SPECIE MANIFESTANO INOLTREEPATOTOSSICITA’ E NEFROTOSSICITA’ DI ENTITA’ VARIABILE E LA POSSIBILITA’ DI

SVILUPPARE CARCINOMI EPATICI.I RUMINANTI (bovino adulto) SONO I MENO

SENSIBILI

CICLO BIOGEOCHIMICO DEL MERCURIO

CONTAMINAZIONE ATMOSFERICA

SEDIMENTO MICRORGANISMIBENTONICI

Hg°↔ Hg++↔ CH3Hg↔ (CH3)2 Hg

FITOPLANCTON ZOOPLANCTON

MERCURIO

FONTI 1

L’IMMISSIONE DI Hg NELL’AMBIENTE E’ ESSENZIALMENTE LEGATA ALL’INQUINAMENTO INDUSTRIALE. DAGLI INIZI DEL ‘700 ( preservativo del legno) AI GIORNI NOSTRI IL Hg E’

STATO IMPIEGATO IN:

-PRODOTTI ELETTRICI (batterie, luci fluorescenti, interruttori)-AGRICOLTURA (fungicidi)-MEDICINA E FARMACIA (disinfettanti, diuretici, amalgama)-COLORI E VERNICI (conservante)-INDUSTRIA CARTIERA (antimuffa)-INDUSTRIA CHIMICA (catalizzatore)-METALLURGIA E STRUMENTISTICA (leghe)

MERCURIO

FONTI 2

IL Hg ( sotto qualsiasi forma ) E’ POTENZIALMENTE IN GRADO DI ESSERE SCAMBIATO TRA: ARIA, ACQUA, TERRENO E ALTRE FASI ORGANICHE ( vedi ciclo del Hg ).UN AMBIENTE ALCALINO PROMUOVE LA LIBERAZIONE DEL Hg DAI SISTEMI ACQUATICI AL RESTODELL’ AMBIENTE ( ->dimetilHg )

TUTTE LE FASI ORGANICHE E GLI ORGANISMI VIVENTITENDONO AD ACCUMULARE Hg SOTTO DIVERSEFORME ( + organiche )

MERCURIO

FONTI 3

COMPOSTIORGANICI

COMPOSTIINORGANICI

- HgCl (calomelano)

HgCl (sublimato corrosivo)

HgO (ossido di Hg)

ALKILMERCURIALI (metilHg,etilHg)

ARILMERCURIALI (fenilHg)

MERCURIOTOSSICOCINETICA 1

Hg° ALLO STATO DI VAPORE VIENE + FACILMENTE ERAPIDAMENTE ASSORBITO X VIA INALATORIA

Hg ++ E’ ASSORBITO IN MODO VARIABILE A LIVELLO GASTROENTERICO

MERCURIALI ORGANICI SONO ASSORBITI RAPIDAMENTEE COMPLETAMENTE PER TUTTE LE VIE COMPRESE CUTE E MUCOSE

Hg° IN CIRCOLO VIENE OSSIDATO A Hg++ DA CATALASI MENTRE A LIVELLO EPATICO ALCUNI COMPOSTIORGANICI (es. fenil-Hg) SONO METABOLIZZATI A Hg++

IN CIRCOLO Hg E’ LEGATO ALLE PROTEINE PLASMATICHE ED AGLI ERITROCITI (+ composti organici)

MERCURIO

TOSSICOCINETICA 2

SI DISTRIBUISCE IN TUTTO L’ ORGANISMO CONTRAENDOLEGAMI CON LE PROTEINE TISSUTALI.

SI ACCUMULA PREFERENZIALMENTE NEL RENE EPARTE NEL FEGATO.

I COMPOSTI ORGANICI PASSANO LA BARRIERAMENINGO- ENCEFALICA E SI ACCUMULANO NEL SNC.

MERCURIO

TOSSICOCINETICA 3

Hg++ LIBERO VIENE ELIMINATO ABBASTANZARAPIDAMENTE X VIA RENALE MENTRE I COMPOSTI ORGANICI SONO ELIMINATI PREVALENTEMENTE PERVIA BILIARE (circolo entero- epatico)

LA QUOTA NON ASSORBITA VIENE ESPULSA CON LEFECI (10- 80% A SECONDA DEL COMPOSTO)

MERCURIO

TOSSICODINAMICA 1

Hg SI LEGA CON I GRUPPI -SH -> INATTIVAZIONE DI DIVERSI SISTEMI ENZIMATICI ( lega inoltre i radicali fosforici,

carbossilici, aminici, amidici )

AZIONE PEROSSIDATIVA ( Hg+ <--> Hg++ )

INTERAZIONE CON LE MACROMOLECOLE PROTEICHE -> DENATURAZIONE E PRECIPITAZIONE -> AZIONE

LESIVA DIRETTA SULLE CELLULE ( evidente a carico dellemucose )

MERCURIOTOSSICODINAMICA 2

MERCURIALI INORGANICI

HANNO PREVALENTEMENTE AZIONE NEFROTOSSICA (necrosi dell’epitelio tubulare) E IRRITANTE A CARICO DELLE

MUCOSE (gastro-enterica, oculare, respiratoria)

MERCURIALI ORGANICI

ESERCITANO PRINCIPALMENTE AZIONE A CARICO DEL SNC (neuroni cerebrali e cerebellari). CAUSANOALTERZIONI A

CARICO DELLA BARRIERAEMATOENCEFALICA( lesioni vascolari). PASSANO LA BARRIERA PLACENTARE E

POSSONO CAUSARE LESIONI NERVOSE ANCHE AL FETO.POSSONO ANCHE ESSERE PRESENTI EFFETTI SIMILI A

QUELLI DEICOMPOSTI INORGANICI ( ma + attenuati )

MERCURIO

TOSSICITA’ 1

Hg° E’ IL MENO TOSSICO SE INGERITO PERCHE’ POCOREATTIVO ( deve essere trasformato in Hg+ o Hg++ ) ->

DEBOLI EFFETTI GASTROENTERICI, SCARSI EFFETTISISTEMICI

I VAPORI DI Hg POSSONO CAUSARE LESIONI LOCALI( irritazione, edema ,bronchite catarrale, polmonite ) E LESIONI

SISTEMICHE TIPICHE DEGLI ALTRI MERCURIALI

MERCURIO

TOSSICITA’ 2

Hg INORGANICO CAUSA:

SINDROME GASTROENTERICA -> IRRITAZIONE, VOMITO,DIARREA,ULCERAZIONI, EMORRAGIE

SINDROME RENALE ->NECROSI TUBULARE,INSUFFICIENZA RENALE, BLOCCO, ( sindrome uremica ).

I DERIVATI ORGANICI CAUSANO PREVALENTEMENTE LESIONI DEGENERATIVO NECROTICHE A CARICO DEL

SNC MENTRE LE LESIONI RENALI E GASTRO-ENTERICHESONO + LIEVI

MERCURIO

LESIONI ANATOMO-PATOLOGICHE

GASTRO- ENTERITE ACUTA, EMORRAGICA O NECROTICA

BRONCHITE, POLMONITE, EDEMA POLMONARE

EMORRAGIE SIEROSE ( epicardio, endocardio, pleure )

FEGATO: LESIONI DEGENERATIVO- NECROTICHE

RENE: NECROSI TUBULARE

SNC: DEGENERAZIONE, MALACIA, NECROSI,DEMIELINIZZAZIONE

MERCURIO

SINTOMATOLOGIA 1

NEGLI ANIMALI DOMESTICI LA SINTOMATOLOGIA E’ESSENZIALMENTE RIFERIBILE A CASI DI

INTOSSICAZIONE CRONICA CON SINTOMI GASTROENTERICI O NERVOSI.

I CASI DI INTOSSICAZIONE ACUTA SONO DOVUTI QUASI ESCLUSIVAMENTE AI COMPOSTI ORGANICI ERIFERISCONO SINTOMI DIVERSI A SECONDA DELLA

SPECIE.

MERCURIO

SINTOMATOLOGIA 2

SINTOMI NERVOSI ECCITATIVI, INCOORDINAZIONE DEI MOVIMENTI, DIFFICOLTA’ DI DEAMBULAZIONE,

CONVULSIONI, OPISTOTONO.

MERCURIO

SINTOMATOLOGIA 3

SINTOMI NERVOSI DEPRESSIVI, ABBATTIMENTO DEL SENSORIO, APATIA, ASSOCIATI A DIMINUITO

INCREMENTO PONDERALE, TOSSE, SCOLO NASALE, DIFFICOLTA’ RESPIRATORIE

MERCURIO

SINTOMATOLOGIA 4

SINTOMI GASTROENTERICI, ANORESSIA, COLICHE, ATONIA RUMINALE, DIARREA, DIMAGRAMENTO,

BARCOLLAMENTI

MICOTOSSINE

OCRATOSSINE

LE OCRATOSSINE SONO PRODOTTE DA(1)Aspergillus ocraceus E(2)Penicillium viridicatum.

Aspergillus ocraceus VIVE UBIQUITARIAMENTE NEL TERRENO, SUI VEGETALI (grano,orzo,riso,segale,mais,ecc.) E SU PESCE ESICCATO E SALATO, PRODUCE L’OCT A 20<T°<30 °C CON UMIDITA’ DEL 18-30%.

Aspergillus ocraceus PRODUCE L’OCT GIA’ A T° PIU’BASSE (5-24°C)

MICOTOSSINE OCRATOSSINE

TOSSICODINAMICA

E’ UN INIBITORE DELLA CARBOSSILPEPTIDASI --> INIBIZIONE DELLA SINTESI PROTEICA --> INIBIZIONEDEI PROCESSI DI DIVISIONE, METABOLISMO E STRUTTURA CELLULARI.

ALLA SUA AZIONE SONO PARTICOLARMENTE SENSIBILI GLI EPITELI E LA TOSSICITA’ E’ PIU’ MARCATA A CARICODELL’EPITELIO DEI TUBULI RENALI (nefropatia) DEI DOTTI BILIARI (colestasi) E DEL FEGATO.

SVOLGE AZIONE EBRIOTOSSICA E TERATOGENA NEI RODITORI EMBRIOTOSSICA NEL BOVINO, NELLA PECORA E NEL SUINO (-).

SINTOMI E LESIONI

INTOSSICAZIONE ACUTA:

SINTOMI: ANORESSIA, POLIDIPSIA, COLICHE ADDOMINALI, DIARREA, EDEMI SOTTOCUTANEI;

LESIONI: GASTROENTERITE NECROTICA, FOCOLAI DIDEGENERAZIONE E NECROSI LINFONODALE, EPATICAE RENALE.

PIU’ SENSIBILE IL SUINO CHE MANIFESTA UNA SINDROME DEFINITA “NEFROPATIA MICOTOSSICA”,PIU’ RARA NEI RUMINANTI (parziale degradazione ruminale della OCT).

SINTOMI E LESIONI

TRA I VOLATILI PIU’ SENSIBILI SONO L’ANATROCCOLO MENOIL POLLO, IL TACCHINO.

SINTOMI: DEPRESSIONE, DIARREA, DISIDRATAZIONE,ARRESTO DELLA CRESCITA, ANEMIA, DEPRESSIONEDELL’EMOPOIESI, E DEPLEZIONE DEGLI ELEMENTILINFOIDI (dosi alte).

LA NEFROPATIA E’ PRESENTE SOLO PER ESPOSIZIONI MOLTO PROLUNGATE

INSETTICIDI ORGANO CLORURATI

POTENTI INSETTICIDI CARATTERIZZATI DALLAPRESENZA DI 1 O + ATOMI DI Cl.

SONO CARATTERIZZATI DA ELEVATA LIPOSOLUBILITA’,PRATICAMENTE NULLA IDROSOLUBILITA’,

NOTEVOLE STABILITA’ CHIMICA, BASSISSIMA DEGRADABILITA’ E DI CONSEGUENZA ESTREMA

PERSISTENZA ED ACCUMULO NELL’AMBIENTE

PRIMI COMPOSTI ORGANICI DI SINTESI UTILIZZATI COME INSETTICIDI AMBIENTALI E PER USO TOPICO A

PARTIRE DALLA SECONDA META’ DEGLI ANNI ‘40.

ORGANO CLORURATI

UN PO’ DI STORIA

IL DDT HA CONTRIBUITO IN MANIERA SIGNIFICATIVA AL DEBELLAMENTO DELLA MALARIA PER

ELIMINAZIONE DEL VETTORE.

A PARTIRE DAGLI ANNI ‘60 SI SONO INDIVIDUATI GLIASPETTI NEGATIVI DEL LORO UTILIZZO DOVUTI

SOPRATTUTTO ALLA LORO ELEVATISSIMAPERSISTENZA NELL’AMBIENTE ---> MESSA AL BANDO

I COMPOSTI CICLICI SONO PIU’ TOSSICI DEL DDT ---> INTOSSICAZIONE ACUTA.

ORGANO CLORURATI

TOSSICITA’

IL LORO UTILIZZO E’ VIETATO IN EUROPA(in Francia ancora usati come ectoparassiticidi);

RESTA IL PROBLEMADELLA TOSSICITA’ CRONICA LEGATA AL LORO

ACCUMULO E ALLA PRESENZA DI RESIDUI IN LATTE,BURRO E FORMAGGI.

LE SPECIE AVIARIE SONO LE PIU’ SENSIBILI.

PERSISTENZA NELL’ AMBIENTE 1

A CAUSA DELLA LORO LIPOSOLUBILITA’ SONOSTABILI E LENTAMENTE DEGRADABILI DANDO

ACCUMULO NON SOLO NELL’ORGANISMO ANIMALE MA ANCHE NELL’AMBIENTE.

CONCENTRAZIONE BIOLOGICA ---> L’INQUINAMENTO CON 0,02 ppm DELLE H2O DI UN PICCOLO LAGO

COMPORTA IN POCHI ANNI LA PRESENZA DI 10 ppm NEL PLANCTON, 800 ppm NEI PESCI DI PICCOLE DIMENSIONI, 2000 ppm NEI PESCI PREDATORI E

NEGLI UCCELLI .

PERSISTENZA NELL’ AMBIENTE 2

TEMPI DI EMIVITA NEL TERRENO:- ALDRIN 1- 4 AA- DIELDRIN 1- 7 AA- LINDANO 2 AA- CLORDANO 2- 4 AA- DDT 3- 10 AA - ENDRIN 4- 8 AA- EPTACLOR 7-12 AA- TOXAFENE 10 AA

Dipende dalgrado di degra-dazione e dalla presenza di atomi di Cl

La resistenza alladegradazione chimica è > quando venganoprotetti da uno stratodi terra, mentre è <quando esposti agliagenti atmosferici.

VENGONO FACILMENTE ASSORBITI DALLE RADICI DELLE PIANTE E PERSISTONO PER PARECCHI ANNI DOPO

L’ULTIMO TRATTAMENTO ANTIPARASSITARIO.

1) SOMMINISTRAZIONI ACCIDENTALI

2) ASSUNZIONE DI ALIMENTI E H2O INQUINATI

3) TRATTAMENTI ANTIPARASSITARI

4) UTILIZZAZIONE DI CONTENITORI DEI FORMULATI IN AGRICOLTURA O IN ZOOTECNIA

ORGANO CLORURATI

CONDIZIONI PREDISPONENTI

Dipendono generalmente dalle capacità di detosifficazione

ETA’ : GIOVANI (soprattutto ruminanti) PIU’ SENSIBILI ;

SESSO: FEMMINE DI RATTO PIU’ SENSIBILI AI PRODOTTI CICLICI (deficit metabolismo ossidativo);

STATO DI NUTRIZIONE: MAGRI ED EMACIATI PIU’SENSIBILI;

STRESS E GRAVIDANZA: MOBILIZZAZIONE LIPIDI --->IMMISSIONE IN CIRCOLO DI SOSTANZE TOSSICHE.

• VENGONO ASSORBITI COMPLETAMENTE E RAPIDAMENTE PER TUTTE LE VIE DI SOMMINISTRAZIONE E TRASPORTATI IN CIRCOLO LEGATI ALLE LIPOPROTEINE SIERICHE.

TOSSICOCINETICA 1

• DISTRIBUISCONO BENE IN TUTTI I TESSUTI (Vd > 1) E SI ACCUMULANO IN TESSUTO ADIPOSO, SNC,FEGATO, RENE E MUSCOLO (condiziona il t 1/2 che e’ estremamente lungo, da 20 a 250 gg a seconda del composto e della specie animale).

• METABOLIZZAZIONE EPATICA LENTA CATALIZZATADA DDT-DEIDROCLORINASI --> DETOSSIFICAZIONE

TOSSICOCINETICA 2• L’ELIMINAZIONE PER VIA BILIARE, URINARIA,

MAMMARIA E CUTANEA SEGUE UN ANDAMENTO BIFASICO :1a FASE --> 40-50% VIENE ELIMINATO IN 3-4 gg2a FASE --> MOLTO PIU’ LUNGA PUO’ DURARE MESI

O ANNI ED E’ RESPONSABILE DELLAPRESENZA DI RESIDUI IN UOVA, LATTE ECARNE.

• ALIMENTO CONTAMINATO CON 7-8 ppm DI DDT NELLA VACCA DETERMINA LA RAPIDA COMPARSA DI 2-3 ppm NEL LATTE E CONCENTRAZIONE NEL BURRO DERIVATO FINO A 65 ppm.

TOSSICODINAMICA

POSSONO ESSERE CONSIDERATI DEGLI STIMOLANTI ASPECIFICI DEL SNC (benchè vi siano molte differenze tra i vari composti es. gamma e alfaBHC sono convulsivanti mentrebeta e delta BHC sono deprimenti).

IL DDT DETERMINA ALTERAZIONE DEGLI SCAMBI IONICI A LIVELLO DI MEMBRANA DELLE FIBRE SENSITIVE E MOTORIE DELLA CORTECCIA CON DIMINUZIONE DEL POTENZIALE DI RIPOSO ED AUMENTO DELL’ ECCITABILITA’. VIENE INOLTRE INIBITA LA ATPasi DELLA MEMBRANA DELLE CELLULE NERVOSE.

TOSSICODINAMICA 2

E’ STATO INOLTRE OSSERVATO UN AUMENTO DELLA CONCENTRAZIONE DI IONI AMMONIO A LIVELLO

CEREBRALE. POICHE’ GLI IONI AMMONIO VENGONO SMALTITI GRAZIE AGLI ALFA-KETOACIDI (da alfa-

ketoglutarato -> glutamato -> glutamina) QUESTI VENGONO ESAURITI NEL CORSO DELLA DETOSSIFICAZIONE

DETERMINANDO UN BLOCCO DEL CICLO DI KREBS CON INIBIZIONE DELLA PRODUZIONE DI ENERGIA

IN SEGUITO ALLA PROLUNGATA ECCITAZIONE LA MEMBRANA ASSONALE PUO’ ANDARE INCONTRO A

FENOMENI DI DEPOLARIZZAZIONE PROTRATTA CHECAUSANO BLOCCO DEL PASSAGGIO DELL’IMPULSO ->

EFFETTO DEPRESSIVO CENTRALE E PARALITICO PERIFERICO.

TOSSICODINAMICA 3

DEPRESSIONE DELLA RESPIRAZIONE CELLULARE PER ALTERAZIONE DEL FLUSSO DI K+ ATTRAVERSO LA

MEMBRANA MITOCONDRIALE

DISACCOPPIAMENTO DELLA FOSFORILAZIONE OSSIDATIVA, BLOCCO DEL TRASPORTO DI e - NELLA

CATENA RESPIRATORIA MITOCONDRIALE.

INDUZIONE ENZIMATICA (DIELDRIN, EPTACOLOR, DDT) A CARICO DELLE MFO CON ALTERAZIONE DEL

METABOLISMO DEI COMPOSTI LIPOSOLUBILI ENDOGENI ED ESOGENI (ormoni sessuali steroidei, vit.D, barbiturici,

insetticidi, ecc.).

TOSSICODINAMICA 4

L’AZIONE SUGLI ORMONI SESSUALI DETERMINA UNAALTERAZIONE DELLA FUNZIONE RIPRODUTTIVA E DELLA OVODEPOSIZIONE (particolarmente grave per le

specie aviarie selvatiche che sono più sensibili di quelle domestiche a tale effetto).

EFFETTI CANCEROGENI, MUTAGENI E TERATOGENI .

1) GLI OC SI LEGANO AD UN SITO ALLOSTERICO PRESENTE SUI GABA-Rs INIBENDO L’EFFETTOPRODOTTO DAL COMPLESSO GABA-RECETTORE ---> INIBIZIONE DEL PASSAGGIO DI IONI Cl- ---> MANCA ILCONTROLLO INIBITORIO.

ORGANO CLORURATI TOSSICODIN.1

ORGANO CLORURATI TOSSICODIN. 2

2) SI LEGANO AI CANALI DEL Na DETERMINANDO UN AUMENTO DEL TEMPO DIAPERTURA DEI CANALI STIMOLO

3) INIBISCONO L’ATPasi DI MEMBRANA Na+/ K+

DIPENDENTE ---> IL POTASSIO SI ACCUMULA ALLOESTERNO DELLA MEMBRANA ---> AUMENTO DELPOTENZIALE ---> STIMOLO

ORGANO CLORURATI TOSSICODIN.3

TOSSICITA’ ACUTA ( meno frequente )

LE MANIFESTAZIONI CLINICHE DA AVVELENAMENTO POSSONO COMPARIRE DA ALCUNI MINUTI AD ALCUNE

ORE DOPO L’INGESTIONE.

SINTOMI NERVOSI CENTRALI (irrequietezza, aggressività,tremori e fascicolazioni muscolari, difficoltà di locomozione,alterazione del comportamento; di solito i sintomi si aggravano

--> convulsioni, ipertermia, seguite da fasi depressive).

SINTOMI NERVOSI VEGETATIVI (SNA) (vomito, scialorrea, midriasi, diarrea, urinazione, tachiaritmie, ipersecrezionebronchiale). LA MORTE AVVIENE PER PARALISI RESPIRATORIA (paralisi dei muscoli o depressione bulbare) e COLLASSO CARDIOCIRCOLATORIO.

LA SINTOMATOLOGIA ANCHE SE SIMILE E’ DECISAMENTE PIU’ ATTENUATA E ASPECIFICA: dimagramento, inappetenza, diminuzione delle produzioni zootecniche (latte, uova, ecc...), alterazione del comportamentoabituale, del ciclo estrale e delle funzioni riproduttive.PUO’ ESSERE PRESENTE IL FENOMENO TIPICODELL’AVVELENAMENTO NELL’UOMO: LA CLORACNE(eliminazione tramite le ghiandole sebacee --> accumulo -->fenomeni infiammatori)

LESIONI ANAT. PAT.

SONO ASPECIFICHE POICHE’ LE ALTERAZIONI PROVOCATE SONO ESSENZIALMENTE FUNZIONALI PIU’

CHE STRUTTURALI. POSSONO ESSERE PRESENTI EMORRAGIE ALLE SIEROSE, CONGESTIONE ED EDEMA

POLMONARE. ISTOLOGICAMENTE: FENOMENI DEGENERATIVI A CARICO DEI PARENCHIMI

(soprattutto fegato).

BIOSINTESI ORMONI STEROIDEI

androstenedione

TESTOSTERONEdesossicortisolo

CORSTISOLO

desossicorticosterone

corticosterone

idrossicorticosterone ALDOSTERONE

AROMATASI

ESTRADIOLO

estrone

estriolo

colesterolo pregnenolone OH-pregnenolone deidroepiandrosterone

PROGESTERONE OH-progesterone

= mineralcorticoidi= precursori= progestinici = estrogeni

= androgeni = glicocorticoidi

ORMONISONO COMPOSTI ORGANICI DOTATI DI

CARATTERISTICHE CHIMICHE DIVERSE (Es. aminoacidi, polipeptidi, proteine, steroidi) PRODOTTEDA SPECIFICI TESSUTI (ghiandole endocrine) E CHE

VERSATE IN CIRCOLO ESERCITANO IL LORO EFFETTOA DISTANZA SU SPECIFICI TESSUTI (organi bersaglio)

1) GHIANDOLE ENDOCRINE2) ORGANI BERSAGLIO3) SITI RECETTORIALI4) MECCANISMO D’AZIONE5) REGOLAZIONE DELL’INCREZIONE

FEEDBACK NEGATIVODIRETTO (insulina)

FEEDBACK NEGATIVOINDIRETTO (steroidi)

ORMONI

ANALOGHICOMPOSTI SINTETICI CON STRUTTURA SIMILE AGLIORMONI NATURALI, POSSONO DIFFERIRE X ALCUNI

ASPETTI IMPORTANTI.

ANTAGONISTI E ANTIORMONIINIBISCONO L’EFFETTO IN MODO DIRETTO AGENDOAD ES SULLO STESSO RECETTORE OPPURE IN MODO

INDIRETTO CONTRASTANDO L’AZIONE DELL’ORMONE CON UN MECCANISMO D’AZIONE DIVERSO.

ORMONIMECCANISMO D’AZIONE DEGLI ORMONI

SESSUALI STEROIDEI

PROTEINE

aminoacidi

Ormone Recettore

MECCANISMO DI REGOLAZIONEDELLA INCREZIONE ORMONALE 1

ORMONI

ORMONI SESSUALI

FEMMINILI

MECCANISMO DI REGOLAZIONEDELLA INCREZIONE ORMONALE 2

ORMONI

ORMONI SESSUALIMASCHILI

ORMONI

DISTRIBUZIONE DEI RECETTORI X GLI ORMONISESSUALI STEROIDEI 1

ESTROGENIUTEROVAGINAOVAIO

APPARATO GENITALE FEMMINILE

MAMMELLA

SNC IPOFISI-IPOTALAMO

FEGATO-RENE

PROGESTERONE

ORMONI

DISTRIBUZIONE DEI RECETTORI X GLI ORMONISESSUALI STEROIDEI 2

TESTOSTERONE

APPARATO GENITALE MASCHILE

TESTICOLOEPIDIDIMODOTTO DEFERENTEPROSTATA VESCICOLE

SEMINALI

SNC IPOFISI-IPOTALAMO

FEGATO-RENE

VE NE SONO ANCHE NEI MUSCOLI

ORMONI

ANDROGENI 1

NEL MASCHIO TESTICOLO (cell.Leydig)PRODOTTI CORTECCIA SURR.

NELLA FEMMINA OVAIO-PLACENTACORTECCIA SURR.

EFFETTI ANDROGENI O MASCOLINIZZANTI1) SPERMATOGENESI2) SVILUPPO ORGANI SESSUALI ACCESSORI:

epididimo,dotti deferenti, prostata, vescicoleseminali

3) SVILUPPO CARATTERI SESSUALI SECONDARI:conformazione corporea maschile, timbro voce, etc.

4) IMPULSO SESSUALE

ORMONI

ANDROGENI 2

EFFETTI METABOLICI1) AUMENTO ANABOLISMO PROTEICO (bilancio

azotato positivo)2) RITENZIONE IDRO-ELETTROLITICA (Na+, H2O) 3) AZIONE FAVORENTE LA MINERALIZZAZIONE OSSEA4) AUMENTO MASSE MUSCOLARI (increzione proteica)5) STIMOLAZIONE ERITROPOIESI

METABOLISMO ED ESCREZIONEASSORBIMENTO: BUONO X TUTTE LE VIE, X OS

METABOLIZZAZIONE RAPIDA A LIVELLO EPATICO ELIMINAZIONE: URINARIA COME 17-KETOSTEROIDI,

BILIARE + NEI RUMINANTI (FORMA CONIUGATA)

ORMONI

ANDROGENI 3

ANDROGENI SINTETICIDI MIGLIORE IMPIEGO X MAGGIOR DURATA

D’AZIONE (METABOLISMO + LENTO) DOTATI DI MAGGIORI EFFETTI ANABOLIZZANTI

E DI EFFETTI IDROELETTROLITICI.

STANOZOLOLO - NORETANDROLONE -METILTESTOSTERONE - METILANDROSTENEDIOLO -

OXANDROLONE - TESTOLATTONE

ORMONI

ESTROGENI 1

PRODOTTI NELLA FEMMINA DA OVAIO, CORTECCIASURRENALE, CORPO LUTEO E PLACENTA.

NEL MASCHIO SONO PRODOTTI DEL CATABOLISMODEGLI ANDROGENI (Es l’urina dello stallone contiene

elevate concentrazioni di EE).

NELLA FEMMINA X AROMATIZZAZIONE DEGLIANDROGENI: 17-β-ESTRADIOLO -> ESTRONE ->

ESTRIOLO (x metabolismo epatico).

ORMONI

ESTROGENI 2

ESTROGENI VEGETALIMOLTI VEGETALI (FELCI, LEGUMINOSE, MUFFE)

CONTENGONO COMPOSTI ± CONOSCIUTI AD ATTIVITA’ ESTROGENICA (ZERANOLO) -> ERBIVORI.

ESTROGENI SINTETICIAZIONE ANALOGA AI NATURALI, DIVERSE POTENZA

E DURATA D’AZIONE.

STEROIDEI: ESTERI DELL’ESTRADIOLONON STEROIDEI: DES, DIENESTROLO, ESESTROLO

ORMONI

ESTROGENI 3

EFFETTI ESTROGENI O FEMMINILIZZANTI1) SVILUPPO APPARATO RIPRODUTTORE E ATTIVITA’

OVARICA 2) SVILUPPO DOTTI MAMMARI, ENDOMETRIO,

VASCOLARIZZAZIONE UTERO, MOTILITA’ ESENSIBILITA’ ALL’OSSITOCINA

3) SVILUPPO CARATTERI SESSUALI SECONDARI ECONFORMAZIONE CORPOREA FEMMINILE

4) DETERMINISMO FASE FOLLICOLARE DELL’ESTRO5) GRAVIDANZA: DILATAZIONE CERVICE,

IMBIBIZIONE LEGAMENTI6) COMPORTAMENTO SESSUALE

ORMONIESTROGENI 4

EFFETTI METABOLICI1) AUMENTO ANABOLISMO PROTEICO (bilancio

azotato positivo)2) RITENZIONE IDRO-ELETTROLITICA (Na+,H2O) 3) AZIONE NEGATIVA SUL METABOLISMO DEL

TESSUTO OSSEO4) AUMENTO Ca2+, Na+, PO4

2-, N EMATICI; LIPEMIAE DEPOSITO GRASSI NEI TESSUTI; DIMINUZIONECOLESTEROLEMIA

5) AZIONE EPITELIOTROFA

METABOLISMO E ESCREZIONESOVRAPPONIBILI A QUELLI DEGLI ANDROGENI.

ORMONIPROGESTINICI 1

PROGESTERONE

PRODOTTO NELLA FEMMINA DA CORPO LUTEO,CORTECCIA SURRENALE E PLACENTA; NEL MASCHIO

DAL TESTICOLO.DERIVA DAL COLESTEROLO E NELLA SINTESI DEGLI

ORMONI STEROIDEI E’ UN PRECURSORE DI ANDROGENI E CORTICOSTEROIDI (reazioni P-450

dipendenti).

ORMONE RESPONSABILE DELL’ANNIDAMENTO DELL’OVULO E DEL MANTENIMENTO DELLA GRAVIDANZA.

ORMONI PROGESTINICI 2

PROGESTINICI DI SINTESIMEDROSSIPROGESTERONE ACETATO, MEGESTROLO

ACETATO, IDROSSIPROGESTERONE CAPROATO,ETINODIOLO ACETATO.

EFFETTI PROGESTINICI O GESTAGENI1) AZIONI SULL’UTERO: IPERTROFIA MIOMETRIO E

GHIANDOLE AUMENTO SECREZIONI, DIMINUZIONEMOTILITA’ E SENSIBILITA’ ALL’OSSITOCINA,CHIUSURA CERVICE -> ANNIDAMENTO

2) AZIONI SULLA MAMMELLA: SVILUPPOPARENCHIMA MAMMARIO, GHIANDOLE E PREPARAZIONE ALLA SECREZIONE, AUMENTO DELLA SENSIBILITA’ A PROLATTINA E OSSITOCINA

3) MANTENIMENTO DELLA GRAVIDANZA E DELLAFASE LUTEINICA

ORMONI

PROGESTINICI 3

EFFETTI METABOLICI1) AUMENTO CATABOLISMO PROTEICO (bilancio

azotato negativo)2) RITENZIONE IDROELETTROLITICA (Na+,H2O) ->

EFFETTO EDEMIGENO3) AUMENTO DELL’ESCREZIONE RENALE DI Ca2+ E

METABOLISMO E ESCREZIONESOVRAPPONIBILI A QUELLI DI ANDROGENI E

ESTROGENI E COME QUESTI SONO INDUTTORI DELLEMFO (P-450).

CORTICOSTEROIDI

SONO ORMONI STEROIDEI SINTETIZZATI DALLACORTICALE DEL SURRENE A PARTIRE DAL

COLESTEROLO E REGOLANO IL METABOLISMO GLICIDICO, PROTEICO, LIPIDICO E IDROMINERALE.

SERVONO X MANTENERE L’OMEOSTASI DELL’ORGANISMO E VENGONO SECRETI IN CONDIZIONIDI STRESS (ESOGENE E ENDOGENE). SI DIVIDONO

MINERALCORTICOIDI GLICOCORTICOIDI

CORTICOSTEROIDI

MINERALCORTICOIDI 1

IL COMPOSTO NATURALE PRINCIPALE E’:

CH2-OH|C=O|

ALDOSTERONE

CORTICOSTEROIDI

MINERALCORTICOIDI 2

SONO INDISPENSABILI X LA VITA DELL’ANIMALEMENTRE L’ASSENZA DI GLICOCORTICOIDI PUO’

ESSERE TOLLERATA MA CON NOTEVOLI ALTERAZIONI.

AZIONI METABOLICHE 1AGISCONO SUI TUBULI RENALI PROMUOVENDO IL

RIASSORBIMENTO DI Na+ E H2O DAL LIQUIDOTUBULARE AL PLASMA E L’ELIMINAZIONE DI K+, H+

E Ca2+. DIMINUZIONE DELL’ASSORBIMENTOINTESTINALE DI Ca2+ -> IPOCALCEMIA.

CORTICOSTEROIDI

MINERALCORTICOIDI 3

AZIONI METABOLICHE 2SE QUESTE AZIONI SONO PROTRATTE POSSONOCAUSARE:a) STIMOLAZIONE PARATIROIDEA CON SECREZIONE

DI PARATORMONE -> MOBILIZZAZIONE DI Ca2+DAL TESSUTO OSSEO

b) POLIDIPSIA (X AUMENTO Na-EMIA)c) POLIURIA (X EFFETTO DELLA POLIDIPSIA ED

AZIONE ANTAGONISTA CON ADH A LIVELLO RENALE)

d) IPOKALEMIAe) ALCALOSI

CORTICOSTEROIDI

GLICOCORTICOIDI 1

IL COMPOSTO NATURALE PRINCIPALE E’:

IDROCORTISONE

CH2-OH|C=O| OH

ORMONIMECCANISMO D’AZIONE DEGLI ORMONI

GLICOCORTICOIDI

PROTEINE

aminoacidi

Ormone Recettore

(sintesi enz. proteolitici;lipocortina -> azioneantiinfiammatoria)

CORTICOSTEROIDIGLICOCORTICOIDI 2

AZIONI METABOLICHE1) DEPLEZIONE PROTEICA TISSUTALE (X AUMENTO

DEL CATABOLISMO -> PROTEOLISI -> AMINO_ACIDI E DIMINUZIONE DELLA SINTESI)

2) DIMINUITA UTILIZZAZIONE TISSUTALE (EXTRA_EPATICA) DEL GLUCOSIO + NEOGLUCOGENESIEPATICA A PARTIRE DA AMINOACIDI -> AZIONEIPERGLICEMIZZANTE; GLICOGENOSINTESI EPATICA

3) AUMENTO CATABOLISMO LIPIDICO -> LIBERAZ.GLICEROLO E AC. GRASSI

4) POSSIEDONO ANCHE EFFETTI MINERAL_CORTICOIDI

CORTICOSTEROIDI

GLICOCORTICOIDI 3

MODIFICAZIONI DELLA MOLECOLA DI IDROCORTISONE (AGGIUNTA DI GRUPPI OH, CH3 O

DI F) HANNO PERMESSO DI AUMENTARE LA POTENZADEGLI EFFETTI METABOLICI E ANTIINFIAMMATORI

E DIMINUIRE GLI EFFETTI IDROMINERALI.

MECCANISMO D’AZIONE DEGLIANTIINFIAMMATORIORMONI

ac. arachidonico

leukotrieni

fosfolipasi A2

lipoossigenasi

cicloossigenasi

STIMOLIes. chimicimeccaniciinfezioni

fosfolipidi membrana cellulare

5-HPETE 12-HPETE

FANSFANS

Corticosteroidi(lipocortina)

prostaglandine

isomerasi

prostacicline

PGIsintetasi

trombossani

TXssintetasi

CORTICOSTEROIDI GLICOCORTICOIDI 4

AZIONE ANTIINFIAMMATORIA1) INIBIZIONE SINTESI PROSTAGLANDINE (X

AUMENTO DELLA SINTESI DI LIPOCORTINA, PROTEINA INIBITRICE DELLA FOSFOLIPASI A2)-> INIBIZIONE DEI PROCESSI VASOMOTORI,ISTOLESIVI E DOLORIFICI PRESENTI NELLA FASEACUTA (ESSUDATIVA) DELL’INFIAMMAZIONE. NONSONO DOTATI DI ATTIVITA’ ANALGESICA, LASCOMPARSA DEL DOLORE E’ DOVUTA ALL’ATTENUAZIONE DEI FENOMENI INFIAMMATORI.

2) INIBIZIONE ATTIVITA’ DEI FIBROBLASTI DURANTE LA FASE RIPARATIVA DEL PROCESSO INFIAMMATORIO (X DEPRESSIONE METABOLISMOPROTEICO) -> MANCATA FORMAZIONE DELTESSUTO DI GRANULAZIONE

CORTICOSTEROIDI

GLICOCORTICOIDI 5

EFFETTI SUL SISTEMA IMMUNITARIO1) DEPLEZIONE LINFOCITARIA ASSOCIATA A

DIMINUZIONE DEL POTERE FAGOCITANTE DELLECELLULE RETICOLOENDOTELIALI

2) DEPRESSIONE PRODUZIONE DI ANTICORPI (XEFFETTO NEGATIVO SUL METABOLISMO PROTEICO)

3) INIBIZIONE PRODUZIONE DI INTERFERONE (XDEPRESSIONE METABOLISMO PROTEICO)

CORTICOSTEROIDI

GLICOCORTICOIDI 6

EFFETTI CARDIOVASCOLARISONO SFRUTTABILI NEL TRATTAMENTO DELLOSHOCK:- AUMENTO FORZA CONTRATTILE E PRESSIONE

EMATICA- < PERMEABILITA’ CAPILLARE- MIGLIORAMENTO PERFUSIONE TISSUTALE (SI

OPPONE ALLA STASI)-> QUESTI EFFETTI SI VERIFICANO X ALTI DOSAGGI

CORTICOSTEROIDI

GLICOCORTICOIDI 7

ALTRI EFFETTI SISTEMICI1) EFFETTO STIMOLANTE (EUFORIZZANTE) SUL SNC2) DEPRESSIONE PRODUZIONE LATTEA (bovino)3) INDUZIONE DEL PARTO A FINE GRAVIDANZA

(bovino, ovino, coniglio)4) INDUZIONE ENZIMATICA A LIVELLO EPATICO5) X TRATTAMENTI PROLUNGATI: IPOFUNZIONALITA’

DELLA CORTECCIA SURRENALICA X FEEDBACKNEGATIVO

6) RIACUTIZZAZIONE DEI PROCESSI CRONICI