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Emergenze in Pediatria

Ematurie e Proteinurie

Università “La Sapienza” Roma, 9 Novembre 2012

laura.massella@opbg.net

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4

5

6 Dipartimento di Nefrologia e Urologia

7 Dipartimento di Nefrologia e Urologia

8

9 Dipartimento di Nefrologia e Urologia

Fattori genetici

Linf T/B

Fattori circolanti

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Condizioni morbose, che riconoscono cause diverse, tutte capaci di aumentare la permeabilità della barriera di filtrazione glomerulare.

Proteinuria non nefrosica / Sindrome Nefrosica

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Proteinuria non nefrosica

Glomerulare

Tubulare

Non modifica il profilo proteico

Può essere associata a quadri istologici sovrapponibili a quelli di nefrosi conclamate

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• Proteinuria (> 40 mg/m2/h)

• Disprotidemia (albuminemia <3.0 g/dl)

• Iperlipemia

• Edemi

Sindrome: dal greco συνδροµη

Sindrome Nefrosica -

Normal Renal Non-renal

Glomerular Hematuria

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Ematurie glomerulari e non glomerulari

diagnosi

glomerulare non

glomerulare incerta

GR dismorfici 139 108

(78%) 9

(6%) 21

(16%)

GR ismorfi 45 2

(4%) 33

(74%) 10

(22%)

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Glomerular Hematuria

The dysmorphism is mainly due to irregularities of the cell membrane Inset: Acanthocytes. A ring–formed cell body with one or more blobs of different size and shape

Arrows pointing on blobs

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Microscopic Urinalysis

Red blood cells in hypertonicity urine

Glomerular hematuria

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Mechanism of erythrocyte deformation: red cells traverse trough GBM

Collar JE et al Kidney Int. 2002 59: 2069-2072

Differential diagnosis of nephrotic and nephritic syndrome

• Urine: proteinuria (> 40mg/m2/h)

• Serum: hypoproteinemia hypalbuminemia hypercholesterolemia

• Hypovelemia

• Urine: hematuria proteinuria erythrocyte casts

• Serum: normal protein levels

• Hypervolemia

Nephritis

*

Nephrosis

Increased permeability of the glomerulus to proteins

Structural damage to the glomerulus

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Caso 1

Circa 20 giorni fa, edema palpebrale Mamma allergica a Graminaceee e DP-DF

PS di zona: collirio antistaminico in caso di peggioramento, Betametasone per 5 giorni,poi ridurre fino a sospendere

Riduzione degli edemi

21

Caso 1

Dopo 5-6 giorni, di nuovo edemi evidenti.

Vostro DEA: La mamma ha la sensazione che il bimbo abbia urinato meno del solito e che i testicoli sembrino “un po’ gonfi di acqua, come quando era piccolo”

EO: edemi scrotali e succulenza sovra-pubica; fovea pre-tibiale; edemi palpebrali

Esame urine (stick): proteinuria, microematuria

22 Dipartimento di Nefrologia e Urologia

Cosa succede?

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Caso 1 Funzione renale normale Protidemia 4.2 g/dl Albuminemia 1,9 g/dl Hb 15.4 g/dl Colesterolemia 467 mg/dl/Trigliceridi 298 mg/dl Natremia 129 mEq/L PCR negativa

Ecografia reni (± doppler): reni molto globosi, iperecogeni

C3 e C4 nella norma

PA 80/40 mmHg

24 Dipartimento di Nefrologia e Urologia

Pressione idrostatica 10 mHg

Pressione colloido-osmotica 28 mHg

Pressione idrostatica - 6 mmHg

Pressione colloido-osmotica 5 mmHg

capi

llare

in

ters

tizio

Equilibrio di Starling

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Pressione idrostatica

Pressione colloido-osmotica < 11

Pressione idrostatica

Pressione colloido-osmotica

capi

llare

in

ters

tizio

Proteinuria Na+

Na+ Edema

AVP AII IGF-1 Ald

Proteinuria Sindrome Nefrosica

26 Dipartimento di Nefrologia e Urologia

• Ipovolemiaipotensionedolori addominali

• Insufficienza renale

• Tromboembolismo

• Anasarca

• Infezioni

• Ipotiroidismo

• Difetto di crescita

Sindrome Nefrosica - Complicanze

27 Dipartimento di Nefrologia e Urologia

Ipovolemiaipotensionedolori addominali

Insufficienza renale

Tromboembolismo

Anasarca

Infezioni

Ipotiroidismo

Difetto di crescita

Sindrome Nefrosica - Complicanze

28 Dipartimento di Nefrologia e Urologia

Restrizione sodica Restrizione idrica

Albumina

Diuretici

Antiaggregante/anticoagulante Trombosi

Terapia antinfettiva Sepsi

Edema

Sindrome Nefrosica - Trattamento

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Classificazione clinica - Criterio dell’età

Congenita o a insorgenza precoce < 1 anno

Insorgenza tardiva > 12 anni

Insorgenza 2 - 12 anni

Geneticamente determinata Infezioni in gravidanza (Lue-CMV-Toxo-Rosolia-HIV) Malattia mitocondriale

SN Idiopatica

Malattie autoimmuni (LES) GNMP Membranosa Idiopatica (più rara)

30 Dipartimento di Nefrologia e Urologia

SN primitiva o idiopatica

SN secondaria

in assenza di malattia sistemica

a malattia sistemica a esposizione a farmaci

a fattori infettivi

Sindrome Nefrosica - Classificazione

31 Dipartimento di Nefrologia e Urologia

All’esordio

• Ipertensione

• Insufficienza renale

• Artralgie/rash cutanei

• Alterazioni di C3/C4

• Macroematuria

• Anamnesi positiva per infezione acquisita/congenita

• Anamnesi positiva per esposizione a farmaci

Sindrome Nefrosica Secondaria

32 Dipartimento di Nefrologia e Urologia

Malattie autoimmuni

Infezioni congenite o acquisite (HCV-HBV-HIV-CMV- Lue-Toxo-Rosolia-Malaria)

Neoplasie (leucemie-linfomi)

Malattie mitocondriali

Esposizione a farmaci (anti-retrovirali, anti-neoplastici, penicillamina…)

Sindrome Nefrosica Secondaria

33 Dipartimento di Nefrologia e Urologia

Sindrome Nefrosica Idiopatica

Sindrome nefrosica cortico-sensibile

(SNCS)

80-90% 10-20%

Sindrome nefrosica cortico-resitente

(SNCR)

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1. 90% sperimenta almeno 1 recidiva

2. 60-80% recidive multiple

3. 20% recidive in età adulta

Cortico-sensibile 80-90%

Sindrome Nefrosica Cortico-Sensibile (SNCS)

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Sindrome Nefrosica Cortico-Resistente (SNCR)

• Geneticamente determinata : insorgenza precoce (NPHS1, NPHS2, WT1, LAMB2, SMARCAL1, PCLE1, CD2AP, NEPH1, TRPC.........)

• Fattori di permeabilità capillare

• Altro?

• Prognosi a distanza: non favorevole

Cortico-resistente 10-20%

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Lesioni minime

La riposta agli steroidi è, a tutt’oggi, il fattore maggiormente predittivo per la prognosi a lungo termine

GSFS

Cortico sensibile (SNCS)

Cortico resistente (SNCR)

Sindrome Nefrosica

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Caso 2

Bambina di 6 anni Macroematuria color coca-cola Edema del volto PA 130/76 mmHg (>>95° centile) Contrazione della diuresi da un paio di giorni Anamnesi: faringo-tonsillite febbrile 15 giorni prima

MACROEMATURIA POST-INFETTIVA

38

BUN 35 mg/dl Creat 0.94 mg/dl (clearance 66 ml/min/173 mq)

Prot.tot 6.3 mg/dl Alb 3.3 mg/dl

PCR 2.3 mg/dl (<0.5)

T. faringeo negativo; TAS elevato

C3 29 mg/dl (65-130)

C4 20 mg/dl (8-32)

ANA, Anti-DNA, ANCA: neg

Caso 2

Acute post-streptococcal GN

40

Restrizione idrica

Dieta iposodica

Ca++ antagonisti

Follow-up: recupero del C3 recupero della funzione renale scomparsa della proteinuria e/o della macroematuria Persistenza della microematuria

Steroidi?

Antibiotici?

Terapia

41

Caso 3 Bambina di 10 anni Maggio 2005 ripetuti episodi di flogosi delle alte vie aeree Luglio 2005 tosse persistente 7 gg dopo: macroematuria (coca-cola)

E.O. lieve succulenza del volto senza edemi evidenti PA 130/76 mmHg

RX torace = lieve aumento della trama bronchiale

BUN 17 mg/dl Creat 0.74 mg/dl Prot.tot 7.2 mg/dl Alb 4.3 mg/dl PCR 2.3 mg/dl (<0.5) C3 29 mg/dl (65-130) C4 20 mg/dl (8-32) ANA, Anti-DNA, ANCA: neg

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• Streptozyme: neg; t. faringeo negativo • HBV: neg • HCV: neg • EBV: neg • CMV: neg • parvovirus B19: neg • adenovirus: neg • screening enterovirus: neg • HHV6: neg • mycoplasma pneumoniae IgG 1:512 mycoplasma pneumoniae IgM 1:128

Caso 3

44

C3

45

Lebacq et al. 1974 Dumas et al. 1976 Vitullo et al. 1978 Pasternack et al. 1979 Dournon et al. 1980 Waskowski et al1983 Von Bonsdorff et al. 1984 Socias et al. 1984 Cochat et al. 1985 Masson et al. 1988

Renal involvement in Mycoplasma Pneumoniae infections (19 articles - 27 cases)

Salles et al. 1989 Campbell et al. 1991 Shibasaki et al. 1991 Sermet et al. 1993 Andrews et al. 1994 van Westrehenen et al 1998 Said et al. 1999 Siomou et al 2003 Laso et al 2006

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Extrarenal symptoms (19 articles - 27 cases)

• Respiratory 84% • Gastro-intestinal 32% • Anemia 24% • CNS 8% • Arthritis 4% • Rash 4%

within 1-7 days of renal symptoms

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Renal symptoms and pathology (19 articles - 27 cases)

• Acute nephritis 84% • ARF 16% • Proteinuria 12% • Nephrotic syndrome 12%

• Unknown 32% • MPGN (I-II) 28% • TIN 12% • MCD/mesangial 12% • Endocapillary GN 12% • ATN 4%

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C3 levels (19 articles - 27 cases)

• Normal 40% • Low 24% • Unknown 36% (low C4 in 1 report)

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Outcome (19 articles - 27 cases)

Complete recovery 60% ESRF/CRF 32% Unknown 8%

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Etiology ?

• Direct cytotoxic effect ? PCR or IF positive in less than 50% of tested specimens

• Ab cross-reactivity ? Anti-mycoplasma pneumoniae Ab positivity has been reported

in glomeruli of some patients but Ag has not been identified

• Circulating immune complexes ? described in some cases with CNS involvement cryoglobulins NB: Mycoplasma pneumoniae infections are frequent in children ! → co-existence of 2 conditions ?

51

GNA post-infettiva “classica”

LES

GN membrano-proliferativa

C3 nephropathy

(shunt nephritis)

Glomerulonefriti con C3 basso

C3 deve normalizzarsi in 2 mesi

C4 basso, ANA, Anti-DNA ....

C3 , - protU ++

C3 , - protU ++

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Caso 4 • Ragazzo di 16 anni • Rino-faringite febbrile per 3 giorni con febbricola • Urine color coca-cola al secondo giorno di febbre • Pesantezza costo-lombare bilaterale

MACROEMATURIA INTRAINFETTIVA

Urine: GR dismorfici, cilindri granulosi Ecografia: reni aumentati di volume, ridotta differenziazione cortico-midollare

53

Hyperechogenic enlarged kidneys

54

Caso 4

• Creatinina: 0.8 mg/dl • BUN: 24 mg/dl • C3: 92 mg/dl (65-130) • C4: 23 mg/dl (8-32) • ANA, anti-DNA neg • pANCA, cANCA neg • IgA nella norma

55

Caso 4

Ipotesi: IgAN Nefrite ereditaria

56

Caso 5

deceduto in IR a 42 aa. deceduto in IR a 42 aa.

m.e. m.e.

ME intrainfettive dai 5 aa. adiometria neg. a 15 aa es. oculistico neg. a 15 aa.

ME intrainfettive dai 2 aa. adiometria neg. a 15 aa es. oculistico neg. a 15 aa.

m.e. alla nascita ME intainfettiva a 9 mesi audiometria neg. a 18 aa. es. oculistico neg a 18 aa.

57

Caso 4

Ipotesi: IgAN (raramente familiare, fattore prognostico

negativo) Nefrite ereditaria

58

Biopsia renale (18 aa) MO: aspecifica IF: negativa ME: slaminamenti e assottigliamenti della MBG

59

Immunoistochimica α3-α5

Normale distribuzione sulle MBG

COL4A5

IVS 14 + 2

Biopsia cutanea

Distribuzione segmentale della catena α5(COLIV) lungo la MBE

60 Dipartimento di Nefrologia e Urologia

Tryggvason K and Patrakka J, JASN, 2006

61

62

Hudson et al.

63

Alport syndrome Thin GBM

• X-Linked : COL4A5 • Recessiva: COL4A3/COL4A4 (omoz. o doppio eteroz.)

• Mutazioni eterozigoti • COL4A3/COL4A4 • Femmine COL4A5 • Maschi giovani COL4A5

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Un'ematuria ad insorgenza precoce (< 1 anno, micro o macroscopica) è sempre sospetta di un'anomalia strutturale della membrana basale glomerulare, fino a prova contraria

L'anamnesi, un esame urine ai familiari ( e un vecchio esame urine del paziente…!) sono spesso gli elementi più informativi

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Caso 7

Bambino di 7 anni Urine "scure" la sera dopo partita di calcio Dolore costolombare che si sposta sul fianco durante

la notte

Urine: GR a tappeto, dismorfici, non glomerulari

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Caso 7

• Funzione renale normale

• UCa/UCr: 0.42 mg/mg • UAcU/Cr: 0.74 mg/mg • UOx/UCr: 0.01 mg/mg • UCys/UCr: 25 mcM/mM

Urine microscopy

Non-glomerular hematuria

arrows indicate the so–called crenated erythrocytes, frequent finding in non–glomerular hematuria if urine is hyperosmolar

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Sedimento

V

C

V

U

Eco: calcolo di 4 mm alla giunzione uretero-vescicale

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1. Idratazione

2. Dieta iposodica

3. Dieta ricca di potassio (frutta e verdure)

4. Poca carne, bianca>rossa

5. Citrato di K - CitraK® - Bio-K-Cit® - soluzione galenica 216 gr citrato tri-potassico monoidrato acqua qb 1 litro 2 mEq K/ml - 1 mM citrato/1.5 ml

6. (Idroclorotiazide)

Terapia della calcolosi a prevalente contenuto di calcio

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Caso 8

Adolescente, femmina di 15 anni

Da 6 mesi, urine color "rosé" circa 1v/settimana Dolenzia costo-lombare transitoria Familiarità per calcolosi

Urine: GR isomorfi 300/cpr Screening percalcolosi negativo

Eco: "normale" (4X !!!)

C3, C4, ANA, anti-DNA, IgA neg Non proteinuria

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"Nutcracker” syndrome: Compressione della vena renale Sn dalla arteria mesenterica sup.

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Pediatric Nephrol (2005) 20:609-613

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Caso 9

Adolescente femmina 14 anni Astenia da 6 settimane - vomito PA:145/78 mmHg EM coca-cola Creat: 6.2 mg/dl BUN: 106 mg/dl C3, C4, ANA, anti-DNA: normali pANCA: 1:512

Rx: CYP, PDN, ACEi 9 mo F/U: creat: 2.3 mg/dl, ProtU 520 mg/24h

77

Caso 9

Adolescente maschio 12 anni Convulsioni PA:223/127 mmHg Ematuria >100 GR/pcm, cilindruria, ProtU >100 mg/dl Creat: 2.2 mg/dl BUN: 57 mg/dl C3, C4, ANA, anti-DNA: normali pANCA: positivi

Rx: CYP, PDN, ACEi 6 mo F/U: creat: 0.6 mg/dl, ProtU 300 mg/24h

79

Caso 10

Femmina 4 anni Diarrea mucoematica la settimana precedente, ancora non

ben guarita Da un paio di giorni, edemi del volto e contrazione della

diuresi Giunge al DEA: modicamente edematosa soporosa con note di irritabilità PA:140/93 mmHg (>95° centile) Macroematuria e protU >100 mg/dl

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Caso 10

Creatininemia 3.2 mg/dl, BUN 90 mg/dl Natremia 133 mEq/L, potassiemia 6.1 mEq/L GB 11.450/mmc, Hb 6.3 g/dl, PLT 67.000 mmc LDH 1978 mg/dl Aptoglobina 3 mg/dl C3 30 mg/dl , C4 normale

Ipotesi? SEU atipica

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Glomerulari Nefropatie ereditarie GNA post-infettiva IgAN/HSP Vasculiti/LES SEU Anemia falciforme Nefroptia da HIV Tubulo-interstiziali Nefrite interstiziale allergica Pielonefrite

Non glomerulari/Extraglom. Calcolosi renali Infezioni urinarie Neoplasie (rare) Parassitosi Coagulopatie/sovradosaggio farmaci Traumi Malattie cistiche Vascolari Trombosi vena renale Nutcracker syndrome

Cause di micro/macroematuria

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Glomerulari Nefropatie ereditarie GNA post-infettiva IgAN/HSP Vasculiti-LES SEU Anemia falciforme Nefroptia da HIV Tubulointerstiziali Nefrite interstiziale allergica Pielonefrite

Non glomerulari/Extraglomerulari Calcolosi renali (raro e da danno) Infezioni urinarie Malattie cistiche Vascolari Trombosi vena renale Nutcracker syndrome (raro)

Cause di ematuria/proteinuria

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Glomerulari SN idiopatica Obesità Tubulointerstiziali Nefrite interstiziale allergica Pielonefrite Fanconi Dent disease (+ ipercalciuria) Malattie cistiche

Vascolari Proteinuria ortostatica

Cause di proteinuria isolata/SN

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Che fare in DEA di fronte ad un bambino “gonfio”? Anamnesi Macroematuria associata? Esame urine

Esami ematici (funzione renale, protidemia, albumina, colesterolo e trigliceridi, emocromo, C3 e C4, Ig)

Misurare la PA

Ecografia renale (± doppler)

Ipovolemia – Ipervolemia?

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Che fare in DEA di fronte ad una macroematuria?

Anamnesi Tipo di macroematuria (colore, durata, sintomi associati) Post-infettiva vs. intra-infettiva Esame urine (sedimento?)

Esami ematici (funzione renale, protidemia, albumina, colesterolo e trigliceridi, emocromo, Ig, C3 e C4, )

Misurare la PA (centili)

Ecografia renale