Danno cellulare ipossico ed ischemico

?ipossia: meno ossigeno, ma nutrienti costanti

?ischemia: mancato apporto ematico = ossigeno + nutrienti (substrati glicolisi), oppure ostacolo al deflusso venoso in un tessuto/distretto.

Reversibile, fino a che non si danneggia irreparabilmente l’apparato energetico della cellula mitocondri deplezione cellulare di ATP ed incapacità di generare composti ad elevata energia:

Persistenza dello stimolo:

?danno da ischemia-riperfusione

accumulo di Na+ intracellulare, con fuoriuscita di K+

rigonfiamento cellulare, per entrata netta di solutiaumento della pressione osmotica intracellulareesaurimento dei depositi di glicogeno (glicolisi anaerobia)riduzione pH intracellulare

danno alle membrane cellulari, specialmente lisosomialimodificazioni nucleariROSdisfunzioni mitocondriali

ischemia

deficit ossigeno e substrati ossidabili (glucosio)

deplezione ATPblocco sintesi proteine

rigonfiamentomitocondri

insufficienza pompaNa+/K+ ATPasica

ingresso Na e H2O Ca2+ citosolico

attivazione fosfolipasi

danno di membranaingresso H2O

liberazione enzimi lisosominecrosi

RISPOSTA CELLULARE ALL’ISCHEMIA:

apoptosi

infiammazionecronica

RISPOSTE DEI TESSUTI AL DANNO:

lesione tissutale da necrosi cellulare

infiammazione acuta

cellule labili/stabili cellule perenni l’agente lesivo persiste

rigenerazione guarigione per riparazione

ripristino normale

struttura e funzione

formazione di cicatriceperdita di funzione specializzata

eliminazione agente lesivo?

no

si

Infiammazione = flògosi = reazione/processo infiammatorio

Si tratta di un automatismo biologico che si attiva in risposta ad un danno tissutale, è una reazione locale della componente vasculo-connettivale.

?reazione del microcircolo caratterizzata dalla fuoriuscita di liquido e leucociti dal sangue (essudato infiammatorio)

?espressione del tentativo di eliminare cellule lese, corpi estranei, microorganismi

100 a.C. Celso ? segni cardinali dell’inf. acuta: rubor, calor, dolor, tumor.

Agenti eziologici

Cause endogeneimmunologiche (ipersensibilità, autoimmunità)chimiche (metaboliti intermedi, es. acido urico)

Cause esogenebiologiche (batteri, miceti, virus, parassiti)fisiche (temperatura, traumi, corpi estranei, radiazioni, corrente elettrica)chimiche (basi o acidi forti, sostanze irritanti, tossine o veleni, alcuni

metalli e minerali)

Esito del danno tissutale

Restitutio ad integrum del tessuto leso se

L’infiammazione acuta:?è in grado i eliminare l’agente lesivo?elimina i detriti necrotici,

inoltre, se le cellule del tessuto proliferano.

Altrimenti:

guarigione per fibrosi o infiammazione cronica persistente.

Infiammazione acuta vs. infiammazione cronica? in base alla durata? in base al prevalere della risposta vasculo-essudativa o cellulare:

acuta cronica vasodilatazione

? permeabilità GRANULOCITI MACROFAGInon proliferano proliferano

proliferazione cellularefibrosi

minimealterazioni vascolari

infiltrati cellulari

alterazioni stromali minime

Inf. acuta, o angioflògosi o flògosi vasculo-essudativa

?accumulo di liquido e costituenti del plasma nel tessuto leso (essudato infiammatorio)?cellule: granulociti netrofili

Inf. cronica, o istoflògosi o flògosi produttiva?cellule: plasmacellule, linfociti, sopr. macrofagi (derivati dai monociti circolanti) ?2 tipologie: diffusa - interstiziale

localizzata, es. granulomi

cellule e mediatori

dell’inf. acuta e cronica

Infiammazione (flògosi) acuta

?processo localizzato relativamente aspecifico?rimozione cellule necrotiche?eliminazione agente patogeno?accesso difese immunitarie?risposta della componente vascolare (microcircolo) e connettivale del tessuto leso ?controllata da produzione e liberazione di mediatori chimici.

Microcircolo = vasi interposti tra piccole arterie e piccole vene:arteriole pre-capillari, capillari e venule post-capillari.

Legge di Starling“Nel sangue la pressione idrostatica, in condizioni normali, è quasi controbilanciata dalla pressione oncotica delle plasmaproteine.”

passaggio continuo di liquido tra il comparto vascolare (arteriole pre-capillari) e i tessuti (interstizi) da cui viene eliminato per riassorbimento vascolare (venule post-capillari) e per drenaggio dai vasi linfatici. N.B. trasudato, no proteine o cellule

pressione idrostatica (PI) tende a fare uscire liquido dai vasipressione oncotica (PO) tende a far rientrare liquidi nei vasi

Durante l’inf. acuta:

Il risultato è la formazione di edema, essudato ricco di proteine + cellule ematiche.

?aumenta la pressione idrostatica (PI)?diminuisce la pressione oncotica (PO)?aumenta la permeabilità vasale

Edema = rigonfiamento

Non-infiammatorio, es.: ?edema polmonare da insufficienza cardiaca ( pressione idrostatica) ?sindrome nefrosica ( pressione oncotica).

Infiammatorio, es.: ?danno diretto irreversibile (es. ustione) ?aumento permeabilità vascolare (effetto di mediatori su venule post-capillari)

1. vasodilatazione dei capillari adiacenti all'area lesa2. transitorio del flusso, poi rallentamento3. retrazione cellule endoteliali4. permeabilità vascolare: fuoriuscita acqua, sali e proteine (fibrinogeno) 5. adesione granulociti circolanti a cell endoteliali (marginazione) e fuoriuscita dai

vasi (diapedesi)6. successivamente fuoriuscita pochi monociti (macrofagi) e linfociti

Fasi:

Fasi della reazione infiammatoria acutaInizio Formazione essudato

stimolo (danno) alterazioni del microcircolovariazioni strutturali fuoriuscita leucociti

migrazione granulociti nei tessutiAmplificazione

attivazione e amplif. di mediatori solubili e di cellule dell’infiammazioneSpegnimento

per inibizione specifica o per esaurimento dei mediatori

condizioni fisiologiche: il trasudato si forma e viene riassorbito

infiammazione acuta: si forma e si accumula essudato (edema)

Evoluzione temporale degli eventi che determinano la composizione dell’essudato infiammatorio

vaso normaleaumento della permeabilità

adesione granulociti a cellule endoteliali

diapedesi migrazione

Infiammazione acuta

Infiammazione acuta

Mediatori chimici dell’infiammazione acuta

? amine vasoattive: istamina, serotonina vasodilataz., aumento permeabilitàvasale? sistema del complemento (immunità innata): C3a, C5a aumento permeabilitàvasale, rilascio di istamina? chinine: bradichinina aumento permeabilità vasale, dolore? cascata coagulativa trombina, fattore Xa? cascata fibrinolitica?metaboliti dell’acido arachidonico: leucotrieni vasocostrizione, vasopermeabilizzazione, prostaglandine vasodilatazione, trombossano A2 vasocostrizione, attivazione aggregazione piastrinica ? PAF (fattore di attivazione delle piastrine) vasopermeabilizzazione, chemiotassi? citochine (TNF, IL-1…) febbre, chemiotassi, reclutamento ed attivazione leucociti, e chemochine chemiotassi? NO (ossido nitrico) vasodilatazione, danno tissutale?ROS danno tissutale?proteasi lisosomiali rilasciate dai leucociti danno tissutale?neuropeptidi: sostanza P dolore

Esiti dell’infiammazione acuta

?ripristino normale permeabilitàvascolare

?drenaggio edema dai linfatici

oppure

?pinocitosi da macrofagi

?fagocitosi dei granulociti necrotici da parte dei macrofagi?fagocitosi detriti da parte dei

macrofagi?eliminazione macrofagi

Esiti dell’infiammazione acuta

Esiti dell’infiammazione acuta

inizio amplificazione evoluzione

A. risoluzione = rimozione totale di essudato, di tessuto necrotico e rigenerazione tissutale

B. riparazione per lesione estesa e rimozione essudato incompleta:

?da connettivo circostante, angiogenesi rete capillari in matrice lassa con pochi fibroblasti = tessuto di granulazione

?scomparsa capillari e tessuto connettivo fibroso = cicatrice, in qualsiasi organo o tessuto

C. inf. cronica:

? persistenza dello stimolo lesivo

? interferenza con i normali processi di guarigione.

L’infiammazione cronica si può considerare un’infiammazione di lunga durata, in cui l’infiammazione attiva, la distruzione tissutale e i tentativi di riparazione o rigenerazione procedono simultaneamente.

es. artrite reumatoide, aterosclerosi, TBC, malattie polmonari croniche…