Cirrosi epatica virus correlata: è utile la terapia ...infecto.it/2005/slide/ELIA.pdf ·...

Cirrosi epatica virus correlata:è utile la terapia antivirale?

Gianfranco Elia

Carlo Ferrari

Unità Operativa Malattie Infettive ed Epatologia

Azienda Ospedaliera di Parma

Cirrosi epatica virus correlata:

esiste un razionale per la terapia antivirale?

Infezione da HCV ed HBV:dimensione del problema nel mondo

• ≈ 350 milioni di persone infettate da HBV e ≈ 170milioni infettate da HCV

• Malattia lieve nella maggior parte dei casi; evoluzione in cirrosi in circa 20-30% dei casi

• Riduzione dei nuovi casi di infezione ma elevata prevalenza di portatori cronici per presenza di coorti di soggetti infettati diversi anni fa

Dimensione del problema cirrosi in Italia

• Incidenza : 26.000 nuovi casi/anno

• Prevalenza: 0.24% della popolazione italiana(circa 120.000 casi)

• Mortalità: 20 decessi/100.000 abitanti, circa15.000 decessi anno

Commisione Epidemiologica dell’Associazione Italiana per lo Studio del Fegato, 1997

Dimensione del problemacirrosi virus correlata in Italia

• In Italia l’infezione da HCV da sola o in associazione ad altri fattori è presente nel 60-75% dei pazienti con cirrosi epatica o epatocarcinoma mentre l’infezione da HBV nel 7% dei casi (Bellentani et al. J Hepatol, 2001)

• Le cirrosi da HCV e da HBV sono rispettivamente le due più frequenti indicazioni al trapianto di fegato (Burra P et al. Dig Liv Dis, 2000)

Storia naturale della cirrosi HCV ed HBV correlata

Cirrosi HCV Cirrosi HBV(%) (%)

Probabilità di scompenso a 5 anni 28 1618 HBeAg+ e/oHBV DNA+ 4 HBeAg- e/o HBV DNA-

Incidenza scompenso annuale 5.3 3.3

Probabilità sopravvivenza a 5 anni 84 8679 HBeAg+/HBV DNA+ 97 HBeAg- e/o HBV DNA-

Mortalità annuale per cause epatiche 3.8 3.5

Probabilità sopravvivenzaa 5 anni dopo comparsa di scompenso 47 28

Probabilità di sviluppare HCC a 5 anni 10 9Incidenza HCC annuale 2.5 2.2

Fattovich G et al, AJG 2002

Cirrosi epatica virus correlata:esiste un razionale per la terapia

antivirale?

• migliorare sopravvivenza e qualità di vita

• ridurre l’incidenza dello scompenso della malattia

• ridurre l’incidenza dell’HCC

Cirrosi epatica virus correlata:

esiste un trattamento antivirale efficace?

• In letteratura scarsi studi sul trattamento antivirale della cirrosi per lo più non randomizzati e limitati a pazienti cirrotici con malattia compensata e con buona riserva midollare

• La maggior parte dei dati sono ricavati dall’analisi di sottogruppi di grossi trial che includono pochi pazienti con cirrosi ed in cui i dati sono cumulati con quelli di pazienti con fibrosi severa

Cirrosi epatica virus correlata:esiste un trattamento antivirale efficace?

Obbiettivi della terapia antivirale nella cirrosi epatica ad eziologia virale

End points principali:• Prevenzione o rallentamento della progressione

clinica della malattia

• Riduzione della mortalità o necessità di trapianto epatico

• Prevenzione dell’epatocarcinoma

Markers surrogati

• Eradicazione o soppressione sostenuta dellareplicazione virale

a) per cirrosi da virus C: » negativizzazione dell’HCV RNA al VI mese di

follow up post trattamentob) per cirrosi da virus B:

» soppressione sostenuta HBV DNA nel siero» sieroconversione e/anti-e» sieroconversione S/anti S

• Miglioramento del quadro istologico

Progressi nel trattamento della fibrosi avanzata/cirrosi HCV correlata: risposta virologica sostenuta complessiva

IFN 3MU48 settimane

IFN + RIBA48 settimane

(1,2,4,5)

PEG-IFN48 settimane

PEG-IFN +RBV

48 settimane(4,5)

1. McHutchison JG et al. N Engl J Med. 1998; 2. Poynard T et al. Lancet. 1998; 3. Heathcote et al. N Engl J Med 2000; 4. Manns MP et al. Lancet. 2001. 5 Fried et al.2002 N Engl J Med..

SVR alla monoterapia con PEG-IFN (alfa 2a 180 mcg/settimana per 48 settimane) in pazienti con cirrosi HCV correlata in

funzione del genotipo e della carica virale

60SVR%

Genotipo 1

>2 x 106

Genotipo 1

<2 x 106

Genotipo non 1

>2 x 106

Genotipo non 1

<2 x 106

51 50 55

Heathcote EJ et al, NEJM 2000

SVR alla terapia con PEG-IFN (alfa 2a) e ribavirina in pazienti con fibrosi severa/cirrosi HCV correlata in funzione del genotipo,

della durata del trattamento e della posologia della ribavirina

genotipo 1 genotipo 2 e 3

PEG-IFN + RIBA 0.8 g

48 settimane

PEG-IFN + RIBA 1-1.2 g

PEG-IFN + RIBA 0.8 g

PEG-IFN + RIBA 1-1.2 g

24 settimane

Hadziyannis et al, EASL 2002

Impatto della terapia con IFN (standard o pegilato) in monoterapia o in associazione alla ribavirina sulla fibrosi

epatica in 153 pz con cirrosi HCV correlata

•• 75/153 pazienti (49%) presentavano regressione della 75/153 pazienti (49%) presentavano regressione della cirrosi fra cui:cirrosi fra cui:

»» 25/37 (68%) con risposta virologica sostenuta25/37 (68%) con risposta virologica sostenuta»» 12/25 (48%) 12/25 (48%) relapserrelapser»» 38/91 (42%) non 38/91 (42%) non responderresponder

•• Fra i 75 pazienti che presentavano regressione della Fra i 75 pazienti che presentavano regressione della cirrosi la seconda biopsia mostrava:cirrosi la seconda biopsia mostrava:

»» grado 3 in 23 pazientigrado 3 in 23 pazienti»» grado 2 in 26 pazientigrado 2 in 26 pazienti»» grado 1 in 23 pazientigrado 1 in 23 pazienti»» grado 0 in 3 pazientigrado 0 in 3 pazienti

Poynard et al. Gastroenterology 2002

Impatto della terapia con IFN standard sulla Impatto della terapia con IFN standard sulla morbilitmorbilitàà e mortalite mortalitàà in pazienti con cirrosi HCV in pazienti con cirrosi HCV

correlatacorrelata

ProbabilitProbabilitàà a 5 annia 5 anni pazienti trattatipazienti trattati pazienti non trattatipazienti non trattati pp(%) (%) (%)(%)

SopravvivenzaSopravvivenza 9494 8787 <0.016*<0.016*

Comparsa di scompenso Comparsa di scompenso 77 2626 <0.001*<0.001*

Fattovich G et al, Gastroenterology 1997; Fattovich G et al, J Hepatol 1997* analisi univariata;

Impatto della terapia con IFN standard sulla morbilità e mortalità in pazienti con cirrosi HCV

correlata

Probabilità a 5 anni pazienti trattati pazienti non trattati p(%) (%)

Sopravvivenza 94 87 <0.016*Sopravvivenza corretta 96 95 NS**

Comparsa di scompenso 7 26 <0.001*Comparsa di scompenso corretta 7 11 NS**

* analisi univariata; ** analisi multivariata

Fattovich G et al, Gastroenterology 1997; Fattovich G et al, J Hepatol 1997

Impatto della terapia con IFN sul rischio di sviluppo dell’epatocarcinoma nei pazienti

con cirrosi HCV correlata

• Maggior parte degli studi sono retrospettivi non randomizzati con gravi difetti metodologici per lo piùdovuti a bias di selezione

• Una metanalisi di questi studi (Cammà C et al, J Hepatology2001) conclude per

» effetto positivo sulla prevenzione dell’HCC solo nei pazienti che ottengono una risposta virologica e biochimica completa

» nessuna evidenza che ciclo di terapia antivirale, indipendentemente dalla risposta, possa influenzare il rischio di HCC

Effetto dellEffetto dell’’IFN sulla prevenzione dellIFN sulla prevenzione dell’’HCC in HCC in soggetti con cirrosi HCV correlata:soggetti con cirrosi HCV correlata: metanalisimetanalisi di di

33 RCTsRCTs e di 11e di 11 nRCTsnRCTs (3109 pazienti)(3109 pazienti)

-20-18-16-14-12-10

-8-6-4-20

RD –12.8% (CI -8.3 -17.2); p<0.00001X2 per eterogeneità p<0.00001

RD –19.1% (CI -13.1 -25.2); p<0.00001X2 per eterogeneità p = 0.053

RD Trattati vsControlli

RDSVR vs

Controlli

RDNR vs

Controlli

RD Trattati vsControlli

RDNR vs

Controlli

RDSVR vs

Controlli

RD –19.1% (CI -13.1 -25.2); p<0.00001X2 per eterogeneità p = 0.053

Cammà et al, Journal of Hepatology 2001

Trattamento di pazienti con cirrosi Trattamento di pazienti con cirrosi scompensata HCV correlatascompensata HCV correlata

• Pubblicati solo 3 studi negli ultimi 3 anni per un totale di poco più di 100 pazienti con cirrosi scompensata in lista di attesa per trapianto epatico

• Circa 1/3 dei pazienti diviene HCV RNA negativo durante il trattamento e di questi circa 2/3 non presenta dopo trapianto reinfezione da HCV

• Non viene riportato alcun effetto sul miglioramento della funzione epatica o sulla regressione delle complicanze

• Riportati casi di importante tossicità midollare, di infezioni gravi, di peggioramento della funzione epatica

• Trattamento da riservare solo a pazienti che possono essere trapiantati in meno di 6 mesi

Everson GT et al, Hepatology 2000; Crippin JS et al, Liver Transplantetion 2002; Forns et al, J Hepatol 2003

Risposta al trattamento con IFN, Lamivudina ed Adefovir nell’epatite cronica da HBV HBeAg +

ed HBeAg –

<10 <10

IFN 4-6 mesi

LAM12 mesi

ADV12 mesi

IFN 1-2 anni

LAM12 mesi

ADV12 mesi

ECA HBeAg + ECA HBeAg -

Risposta a lungo termine (follow up medio 5-7 anni)al trattamento con IFN nei pazienti con epatite cronica

HBeAg + ed HBeAg – con e senza cirrosiRISPOSTA SOSTENUTA

AUTORI CIRROTICI NON CIRROTICI TOTALEn (%) n (%) n (%)

EPATITE CRONICA HBeAg+

Lau 1997 10/17 (58%) 21/86 (24%) 31/103 (30%)

Niederau, 1996 17/27 (63%) 36/76 (47%) 53/103 (51%)

Fattovich, 1997 27/40 (67%) ////////////////////// 27/40 (67%)

Totale 54/84 (64%) 57/162 (35%) 111/246 (45%)

EPATITE CRONICA HBeAg-

Papatheodoridis, 2001 16/57 (28%) 30/111 (27%) 57/209 (27%)

Brunetto, 2001 8/39 (20%) 7/64 (11%) 15/103 (14%)

Lampertico, 2003 12/35 (35%) 18/66 (27%) 30/101 (30%)

Totale 36/131 (27%) 55/241 (23%) 91/372 (24%)

Impatto della terapia con IFN standard sul rischio di sviluppo di complicanze e sulla mortalità in pazienti con cirrosi HBeAg +

nel lungo follow up (6 anni)

Complicanze p Mortalità p(%) (%)

Gruppo controllo 32 NS 28 NSGruppo trattati 22 20

Responders 0 <0.05 0 <0.05Non responders 61 61

Fattovich et al, Hepatology 1997

Effetto dell’IFN sulla prevenzione dell’HCC in soggetti con cirrosi HBV correlata : metanalisi di 7

nRCTs (1505 pazienti)

RD –6.4% (CI –2.8 -10); p<0.00001X2 per eterogeneità p <0.0001

RD Trattati vs Controlli

Terapia antivirale nei pazienti con cirrosi B scompensata

IFN controindicato nella cirrosi scompensata e/o Child-Pugh score >7 per

• Insufficienza epatica da flares epatitici (50% dei casi trattati) dovute a danno epatico immunomediato da IFN

• Infezioni batteriche e fungine gravi indotte da tossicitàmidollare

• Scarsa efficacia (100% in Child A; 33% in classe B; 0% in classe C)

(Perrillo et al, Gastroenterology 1995; Hoofnagle et al, Gastroenterology; Nevens et al, Liver 1993

Terapia antivirale nei pazienti con cirrosi B scompensata

Lamivudina candidata ideale per

• Scarsi effetti collaterali, facilmente assumibile• Non mielotossica• Non peggiora la funzione epatica in quanto i

flares epatitici sono rari (solo in caso di sospensione o sviluppo di mutanti)

Risultati della terapia con Lamivudina nei pazienti con cirrosi B scompensata (follow up medio 10-26 mesi)

• Soppressione di HBV DNA in circa l’80% dei casi (metodiche non PCR) con sieroconversione anti-e in circa il 20% dei casi

• La soppressione virologica si accompagna:– Miglioramento dei parametri clinici e biochimici con significativo

miglioramento della classe di Child-Pugh – Ritardo o minore necessità di trapianto di fegato– Migliore sopravvivenza

• Miglioramenti clinici solo dopo 3-6 mesi per cui terapia non efficace in pazienti con malattia molto avanzata

• Percentuale di resistenza virale riportata nei vari studi: 7-21%

Fontana et al, Gastroenterol 2002; Perrillo et al, Hepatol 2001; Kapoor et al, J Hepatol 2000; Yao et al, Hepatol 2001; Yao etal, Hepatol 2001;

Outcome istologico durante trattamento conLamivudina: modificazioni della fibrosi in 63

pazienti con ECA HBeAg+ al 3° anno di trattamento

• Fibrosi epatica a ponte migliorata nel 63% dei pazienti (12/19)

• Regressione della cirrosi nel 73% dei pazienti (8/11)

• Progressione a fibrosi a ponte nel 9% dei pazienti (3/33)

• Progressione a cirrosi nel 2% dei pazienti (1/52)

Dienstag et al, Gastroenterology 2003

Cirrosi HCV

CompensataChild-Pugh A o B

con score <7

Scompensata Child-Pugh B-C

con Score >7

IFN standardPEG-IFN

+RIBAVIRINA

Osservazione monitoraggio complicanze

Età <65 anni

Età >65 anni

Considerare OLTIFN + RIBA

solo se tempo di attesa<6 mesi

Riserva midollareIpertensione portale importante

PEG-IFNmonoterapia

se intolleranza aribavirina

Età <65 anni Età >65 anni

Proposta di algoritmo terapeutico per i pazienti con cirrosi HCVcorrelata

BuonaAssente

InsufficientePresente

Cirrosi HBV

con score <7

con score >7

HBV DNA neg HBV DNA pos

Osservazione Trattamento

IFN- età <65 anni-buona riserva midollare- non segni importanti I.P.

LAM ADV

OsservazioneConsiderare

OLT se <65 anni

No miglioramento Miglioramento

ConsiderareOLT

LAM a lungo termineADV se LAM resistenza

Proposta di algoritmo terapeutico per i pazienti con cirrosi HBVcorrelata

Progressi nel trattamento dell’epatite cronica da HCV: risposta virologica sostenuta complessiva

IFN24 settimane

IFN48 settimane

IFN + RIBA

PEG-IFN (3,4)

PEG-IFN+ RIBA

1. McHutchison JG et al. N Engl J Med. 1998;339:1485-1492. 2. Poynard T et al. Lancet. 1998;352:1426-1432. 3. Zeuzem S et al. N Engl J Med. 2000;343:1666-1672. 4. Lindsay KL et al. Hepatology. 2001;34:395-403. 5. Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958-965. 6. Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.

Risposta alla terapia con lamivudina (sieroconversione e/anti-e) nei pazienti con ECA HBeAg+ in funzione della

durata del trattamento

EOT12 mesi

EOT24 mesi

Risposta duratura dopo

EOT36 mesi

EOT48 mesi

EOT60 mesi

Leug et al, Hepatology 2001; Lai et al, NEJM 1998; Dienstag et al, NEJM 1999; Lee J Viral Hep 2002

Risposta al trattamento con lamivudina (HBV DNA negativo + transaminasi normali) nei pazienti con ECA

HBeAg- in funzione della durata del trattamento

EOTECA Hbe-

LAM 6mesi

EOTECA Hbe-LAM 12

EOTECA Hbe-LAM 24

EOTECA Hbe-LAM 36

Papatheodoridis et al, J Hepatol 2001

Comparsa di resistenza alla lamivudina

Dopo 1 anno

Dopo 2 anni

Dopo 3 anni

Dopo 4 anni

Dopo 5 anni

Liawet al, Gastroenterology

Sopravvivenza in pazienti non trapiantabili trattati con Lamivudina confrontata con coorti storiche di

pazienti con cirrosi compensata e scompensata

Perrillo et al, Hepatology 2001

Risultati della terapia con PEG-IFN (alfa 2a) in associazione alla ribavirina in pazienti con fibrosi severa/cirrosi HCV correlata in

funzione del genotipo e della durata del trattamento

genotipo 1 genotipo 2 e 3

PEG-IFN + RIBA 1000-1200 mg24 settimane

PEG-IFN + RIBA 1000-1200 mg48 settimane

73SVR%

Albumina

Bilirubina

Risultati della terapia con IFN standard (3MU tre volte la settimana) e Ribavirina (1000-1200 mg/die) in

sottogruppo di pazienti con fibrosi avanzata/cirrosi HCV correlata

Poinard et al, 1998McHutchinson et al, 1998

IFN+RIBA24 settimane

38%SVR%

epatica in 153 pz con cirrosi HCV correlata

SVR R NR

25/37 12/2538/91

REGRESSIONE CIRROSI (%)

Poynard et al, Gastroenterology 2002

45SVR%

PEG-IFN +RIBA 800

PEG-IFN +RIBA

1000-1200

PEG-IFN +RIBA 800

PEG-IFN +RIBA

26% 26% 28%

n=23 n=27 n=67 n=78

1000-120024 settimane 48 settimane

antivirale?

• Considerare:

– Dati epidemiologici

– Dati sulla storia naturale

• Nella malattia avanzata o scompensata end points principali facilmente valutabili con follow up a breve-medio termine

• Nella malattia ben compensata end points principali di difficile valutazione in quanto richiedono in questo caso follow up lungo

• Nella malattia ben compensata si utilizzano i cosidetti markers surrogati indicatori di un miglioramento della prognosi della malattia

Results of HCV Therapy: Overall SVR*Results of HCV Therapy: Overall SVR*

661313

4141 3939 5454

IFN24 wk19981

IFN 48 wk19981

IFN+ RBV19981,2

PEG-IFN20003,4

PEG-IFN+ RBV20025,6

1. McHutchison JG et al. N Engl J Med. 1998;339:1485-1492. 2. Poynard T et al. Lancet. 1998;352:1426-1432. 3. Zeuzem S et al. N Engl J Med. 2000;343:1666-1672. 4. Lindsay KL et al. Hepatology. 2001;34:395-403.

5. Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958-965. 6. Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.

1. McHutchison JG et al. N Engl J Med. 1998;339:1485-1492. 2. Poynard T et al. Lancet. 1998;352:1426-1432. 3. Zeuzem S et al. N Engl J Med. 2000;343:1666-1672. 4. Lindsay KL et al. Hepatology. 2001;34:395-403.

5. Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958-965. 6. Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.

*ITT analysis*ITT analysis

Dimensione del problema cirrosi in Italia

• Prevalenza stimata su popolazione ospedalizzata 0.24% (Commisione Epidemiologica dell’Associazione Italiana per lo Studio el Fegato, 1997)

• Prevalenza stimata su popolazione generale aperta 1.1% (Bellentani et al. J Hepatol, 2001)

HBsAg+9,9%

HCV+56,1%

Altro15,7%

Alcol6,2%

lcol+HCV12,1%

Prevalenza dei diversi fattori eziologici in 9997 soggetti con epatopatia, Italia 2001

HBsAg (da solo o con altri fattori)=13,5%HCV (da solo o con altri fattori)=70,3%Alcol (da solo o con altri fattori)=20,5%

E. Sagnelli, T. Stroffolini, P. Almasio A, Mele.Studio condotto con la collaborazione della GSK

Natural history of hepatitis C-related cirrhosis

Fattovich G et al, Gastroenterology 1997

Natural history of hepatitis B-related cirrhosis

Natural history of hepatitis C and B-related cirrhosis

PEGASYS® (Peginterferon Alfa-2a [40KD]) in Cirrhosis (F3/F4)

n = 54

n = 56

30*30*

n = 87

88n = 88

Fried MW et al. N Engl J Med 2002. In press.Fried MW et al. N Engl J Med 2002. In press.

MonotherapyMonotherapy CombinationCombination

IFN α-2a 3 MIU IFN α-2a 3 MIU PEG-IFN α-2a (40KD) 180 µgPEG-IFN α-2a (40KD) 180 µg

IFN α-2b 3 MIU + RBV 1000/1200 mgIFN α-2b 3 MIU + RBV 1000/1200 mgPEG-IFN α-2a (40KD) 180 µg + RBV 1000/1200 mgPEG-IFN α-2a (40KD) 180 µg + RBV 1000/1200 mg

*P = 0.001*P = 0.001

Heathcote EJ et al. N Engl J Med. 2000;343:1673-1680.Heathcote EJ et al. N Engl J Med. 2000;343:1673-1680.

STORIA NATURALE DELL’INFEZIONE DA HBVSTORIA NATURALE DELL’INFEZIONE DA HBV

PORTATORE CRONICO DI HBsAg

CIRROSI CIRROSI COMPENSATA COMPENSATA

•• sopravvivenza a 5 anni: 84%sopravvivenza a 5 anni: 84%HBeAg+: 72%HBeAg+: 72%HBeAgHBeAg-- : 97%: 97%

•• sopravvivenza a 10 anni: 68%sopravvivenza a 10 anni: 68%

sopravvivenzasopravvivenzaa 5 anni: 14%a 5 anni: 14%

Fattori prognostici di Fattori prognostici di evoluzione cirrotica: evoluzione cirrotica:

•• HBeAg+HBeAg+•• età avanzata,età avanzata,•• elevate ALT elevate ALT

Fattori di rischio di Fattori di rischio di scompenso:scompenso:

•• HBeAg+HBeAg+•• non risposta all’IFNnon risposta all’IFN

0.5% 0.5% clearance/annoclearance/anno

((Lok etLok et al. al. HepatologyHepatology, 2001), 2001)

2 2 -- 3 % cirrosi/anno3 % cirrosi/anno

Fattori di rischio per HCC:Fattori di rischio per HCC:•• sesso maschilesesso maschile•• storia familiare di HCCstoria familiare di HCC•• età avanzataetà avanzata•• coinfezione con HCVcoinfezione con HCV

HCCHCC

CIRROSI SCOMPENSATA CIRROSI SCOMPENSATA

SopravvivenzaSopravvivenzaa 3 anni 10a 3 anni 10--20%20%

STORIA NATURALE DELL’INFEZIONE DA HBVSTORIA NATURALE DELL’INFEZIONE DA HBV

PORTATORE CRONICO DI HBsAg

CIRROSI CIRROSI COMPENSATA COMPENSATA

•• sopravvivenza a 5 anni: 84%sopravvivenza a 5 anni: 84%HBeAg+: 72%HBeAg+: 72%HBeAgHBeAg-- : 97%: 97%

•• sopravvivenza a 10 anni: 68%sopravvivenza a 10 anni: 68%

sopravvivenzasopravvivenzaa 5 anni: 14%a 5 anni: 14%

Fattori prognostici di Fattori prognostici di evoluzione cirrotica: evoluzione cirrotica:

•• HBeAg+HBeAg+•• età avanzata,età avanzata,•• elevate ALT elevate ALT

Fattori di rischio di Fattori di rischio di scompenso:scompenso:

•• HBeAg+HBeAg+•• non risposta all’IFNnon risposta all’IFN

0.5% 0.5% clearance/annoclearance/anno

((Lok etLok et al. al. HepatologyHepatology, 2001), 2001)

2 2 -- 3 % cirrosi/anno3 % cirrosi/anno

Fattori di rischio per HCC:Fattori di rischio per HCC:•• sesso maschilesesso maschile•• storia familiare di HCCstoria familiare di HCC•• età avanzataetà avanzata•• coinfezione con HCVcoinfezione con HCV

HCCHCC

CIRROSI SCOMPENSATA CIRROSI SCOMPENSATA

SopravvivenzaSopravvivenzaa 3 anni 10a 3 anni 10--20%20%

4141 43∗43∗ 44∗44∗

IFN α-2b 3 MIU tiw + RBV 1000/1200 mgPEG-IFN α-2b (12KD) 1.5/0.5 µg/kg + RBV 1000/1200 mgPEG-IFN α-2b (12KD) 1.5 µg/kg + RBV 800 mg

n = 146 n = 136n = 132

*P = NS*P = NS

PEG-Intron™ (Peginterferon Alfa-2b [12KD]) Plus RBV in Bridging Fibrosis/Cirrhosis

Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958-965.Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958-965.

The HALT-C Trial DesignThe HALT-C Trial Design

HCV RNA (-)HCV RNA (-) HCV RNA (+)HCV RNA (+) at Week 20at Week 20

Continue for total of 48 weeks

PEGASYS®PEGASYS®

90 µg qw for 3.5 years90 µg qw for 3.5 yearsStop treatment;Stop treatment;

observeobserve

Lead-in PhaseLead-in PhasePEGASYS® (PEG-IFN α-2a [40KD]) 180 µg qw PEGASYS® (PEG-IFN α-2a [40KD]) 180 µg qw

+ RBV 1000/1200 mg/day+ RBV 1000/1200 mg/day

Assess progression of liver diseaseAssess progression of liver disease

Shiffman ML et al. Hepatology. 2001;34(suppl):234A. NIDDK. HALT-C Trial.Shiffman ML et al. Hepatology. 2001;34(suppl):234A. NIDDK. HALT-C Trial.

US and CANADA

SOUTH AMERICA12-15 M

AFRICA 30-40 M

EASTERN EUROPE

SOUTH EAST ASIA

30-35 M

AUSTRALIA0.2 M

SOURCE, WHO 1999

WESTERN EUROPE

FAR EAST ASIA60 M

170–200 million Carriers Worldwide

Hepatitis C: A global health problem

Geographic Distribution of Chronic HBV Infection (HBsAg+ > 350,000,000)

HBsAg Prevalence≥8% - High 2-7% - Intermediate <2% - Low

Natural History of Hepatitis C

How to explain its heterogeneous and contrasting features ?

• The number of infected individuals is very large

• Only a minority do progress

• Progression is slow (> 20–30 years) and mostly silent

• Many variables and cofactors affect progression

Natural History of Hepatitis C

Prospective StudiesProspective Studies Prevalence StudiesPrevalence Studies

Mostly “benign”

Low morbidity

Low mortality

Major cause of:

- Cirrhosis / HCC

- Liver transplantation

- Liver related death

Dr Jekyl or Mr Hyde?

2020––30 Years30 Years

Progression of Chronic Hepatitis C

Mild chronicMild chronichepatitishepatitis

FibrosisFibrosisprogressionprogression

AbnormalAbnormalproliferationproliferation

HCCHCC DeathDeath

Active diseaseActive disease

StableStable

CirrhosisCirrhosis

Severe Severe hepatitishepatitis

ComplicationsComplications

AdvancedAdvancedcirrhosiscirrhosis

Natural History of Initially Compensated HCV-related Cirrhosis

Prospective study of 404 cases (mean 85.7 ± 36 months)

ANNUAL RATE

At least one

Ascites

Child B/C

EsophagealBleeding

Encephalopathy

% CASES DEVELOPING COMPLICATIONS

Benvegnù et al, 2000

Hierarchy of Major Complications in Initially Compensated HCV - Cirrhosis

EsophagealBleeding

Encephalopathy

% DEVELOPING AS FIRST COMPLICATION

Ascites

Jaundice

Benvegnù et al, 2000

Cumulative incidence of HCC and Death rate in Cumulative incidence of HCC and Death rate in Child A cirrhosis or viral etiologyChild A cirrhosis or viral etiology

Kaplan-Meier method

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

HCC rateDeath rate

Years of Follow-up

5 years 10 yearsHCC 8% 28%Death 5% 25%

Hepatocellular Carcinoma: Incidence Time Trends

(Age(Age--adjusted rates of death for HCC per 100,000 of population) adjusted rates of death for HCC per 100,000 of population)

0 10 20 30 40 50 60 70

19801995

Per 100,000 population

Fig. 1. Natural history of hepatitis C–related cirrhosis.

p = ns

p <0.01

p = ns

Fattori che possono influenzare l’evoluzione dell’infezione da HCV

VIRUS- Carica virale- Genotipo- Quasispecie

OSPITE- Sesso- Età- Razza- Fattori genetici- Risposta immune

AMBIENTE - Alcol- HBV- HIV- Farnaci- Steatosi- Ferro

Risultati della terapia con PEG-IFN alfa 2b IFN standard 2b in associazione alla ribavirina in pazienti

con fibrosi severa o cirrosi HCV correlata

IFN alfa 2b PEG-IFN alfa 2b PEG-IFN alfa 2b3 MU tiw 1.5 0.5 mcg/Kg/sett 1.5 mcgKg/sett

+ + +Ribavirina 1000-1200 mg/die Ribavirina 1000-1200 mg/die Ribavirina 800 mg/die

per 48 settimane per 48 settimane per 48 settimane

54/132 (41%) 63/146 (43%) 60/136 (44%)

Manns PM et al, Lancet 2001

Risultati della terapia con PEG-IFN alfa 2b IFN standard 2b in associazione alla ribavirina (>10.6 mg/Kg) in pazienti con fibrosi

severa o cirrosi HCV correlata

IFN alfa 2b PEG-IFN alfa 2b PEG-IFN alfa 2b3 MU tiw 1.5 0.5 mcg/Kg/sett 1.5 mcgKg/sett

+ + +Ribavirina >10.6 mg/Kg/die Ribavirina >10.6 mg/Kg/die Ribavirina >10.6 mg/Kg/die

51/120 (43%) 58/134 (43%) 24/44 (55%)

Manns PM et al, Lancet 2001

Risultati della terapia con PEG-IFN alfa 2a in monoterapia o in associazione alla ribavirina e con IFN standard 2b in associazione

alla Ribavirina in pazienti con fibrosi severa o cirrosi HCV correlata

IFN alfa 2b PEG-IFN alfa 2a PEG-IFN alfa 2a3 MU tiw 180 mcg/Kg/sett 180 mcgKg/sett

+ + +Ribavirina 1000-1200 mg/die placebo Ribavirina 1000-1200 mg/die

7/34 (21%) 18/54 (33%) 24/566 (43%)

Fried MV et al, NEJM 2002

antivirale?

Dati sulla storia naturale della cirrosi HCV ed HBV correlata

• End points principali:» Prevenzione o rallentamento della progressione

clinica della malattia» Riduzione della mortalità o necessità di trapianto

epatico» Prevenzione dell’epatocarcinoma

• Markers surrogati degli end points principali:» Eradicazione o soppressione sostenuta della

replicazione virale» Miglioramento del quadro istologico

Markers surrogati

• Studi di follow up post terapia hanno dimostrato che l’eradicazione e/o soppressione della replicazione virale si accompagna a:

» Riduzione eventi clinici» Miglioramento sopravvivenza» Miglioramento quadro istologico» Regressione della fibrosi

Trattamento di pazienti con cirrosi scompensata HCV correlata

• Gruppo problematico da trattare; senza trapianto sopravvivenza a 5 anni 50%

• End points principali: – miglioramento della funzione epatica– regressione delle complicanze– riduzione della richiesta di trapianto– eradicazione dell’infezione per prevenire la reinfezione dell’organo trapiantato

• Il trattamento con IFN si accompagna a:– maggior rischio di soppressione midollare con rischio di gravi infezioni– peggioramento della funzione epatica

• Trattamento da riservare solo a pazienti che possono essere trapiantati in meno di 6 mesi

Effetto dell’IFN sulla prevenzione dell’HCC in soggetti con cirrosi HCV correlata: metanalisi di 3

RCTs e di 11 nRCTs (3109 pazienti)

RD –12.8% (CI -8.3 -17.2); p<0.00001

X2 per eterogeneità p<0.00001

Trattati1979 pazienti

Controlli 1130 pazienti

Effetto dell’IFN sulla prevenzione dell’HCC:incidenza di HCC in SVR e controlli

SVR366 pazienti

Controlli726 pazienti RD –19.1% (CI -13.1 -25.2); p<0.00001

X2 per eterogeneità p = 0.053

Effetto dell’IFN sulla prevenzione dell’HCC in soggetti con cirrosi HCV correlata :incidenza di HCC in NR e controlli

NR1297 pazienti

Controlli790 pazienti RD –11.8% (CI -6.4 -17.1); p<0.00001

X2 per eterogeneità p<0.00015

Algoritmo terapeutico per i pazienti con cirrosi HBV correlata

Cirrosi HBV

con score <7

OservazioneConsiderare

OLTLAM

Osservazione Trattamento

No miglioramento MiglioramentoIFNe+ 4-6 mesi

e- 12-24 mesi

LAMe+ >1 annoe- > 1 anno

ADVe+ >1 annoe- > 1 anno

LAM a lungo termineADV se LAM resistenza

Risultati della terapia con PEG-IFN alfa 2a (56 pz) e 2b (136 pz) e con IFN standard 2b (166 pz) in associazione alla ribavirina in

pazienti con fibrosi severa o cirrosi HCV correlata

Manns et alFried et al

IFN 3MURBV 1-1,2 g48 settimane

60SVR%

PEG-IFN 2b 1,5 mcg/KgRBV 0.8 g o>10,5 mg/Kg48 settimane

PEG-IFN 2a180 mcg

RBV 1-1,2 g48 settimane

1. Manns PM et al, Lancet 2001; 2. Fried MV et al, NEJM 2002

(Fattovich G et al, AJG 2002; 97: 2886-2895)

• Studio retrospettivo di coorte che ha coinvolto 11 centri europei

• Arruolati 297 pazienti con cirrosi Child A di cui 161 con cirrosi da HBV (età media 48 anni) e 136 da HCV (età media 58 anni), non sottoposti ad alcun trattamento antivirale

• Follow up mediano: 6.6 anni• End points:

– Mortalità o trapianto di fegato– Scompenso della malattia epatica– Comparsa di epatocarcinoma (HCC)

Risultati della terapia con PEG-IFN alfa 2a (56 pz) e 2b (136pz) e con IFN standard 2b (166 pz) in associazione allaribavirina in pazienti con fibrosi severa o cirrosi HCV

correlata

Manns et alFried et al

PEG-IFN 2b 1,5 mcg/KgRBV 0.8 g o>10,5 mg/Kg48 settimane

PEG-IFN 2a180 mcg

STUDIO PAZIENTI FOLLOW MORTALITA’ RD SCOMPENSO RD UP trattati controlli trattati controlli

(%) (%) (%) (%) (%) (%)

Nishiguchi 1995 90 ≈4 anni 0 8.8 -8.8 / / /

Benvegnù 1998 152 ≈6 anni 4 19 -15 7 21 -14

Fattovich 1997 363 ≈5 anni 6 13 -7 7 26 -19

Serfaty 1998 103 ≈4 anni 8 37 -29 11 38 -27

Gramenzi 2002 144 ≈5 anni 9.7 12.5 -2.8 27 44 -17

Valla 1999 86 ≈3 anni / / / 15.5 12.8 +2.7

Mura 1999 56 ≈6 anni / / / 7.1 44.8 -37.7

Risultati della terapia con IFN standard (3MU tre volte la settimana) senza e con Ribavirina (1000-1200 mg/die) in pazienti

IFN24 settimaneGenotipo 1

IFN+RIBA24 settimaneGenotipo 1

IFN24 settimaneGenotipo 2/3

IFN+RIBA24 settimaneGenotipo 2/3

Schalm S et al, Gastroenterology 1999

Risposta virologica sostenuta con IFN standard in pazienti con cirrosi HCV correlata

STUDIO IFN DURATA SR SR(MU) (mesi) (n) (%)

Sieck, 1998 9/settimana 6 0/23 0

Serfaty, 1998 9/settimana 6-33 3/59 5

Colombo, 1999 9-18/settimana 6-12 16/157 10

Studio Australiano, 1997 31.5/settimana 6 6/56 11

Everson, 1999 27 mcg/settimana 6 6/57 11

Benvegnù, 1999 9-18/settimana 6-12 11/78 14

IIHCS, 1998 276 totali 7 (mediana) 44/294 15

Nishiguchi, 1995 18/settimana 3-6 7/45 16

Totale 93/793 11.7

Risultati della terapia con IFN standard (3MU tre volte la settimana) senza e con Ribavirina (1000-1200 mg/die) in

sottogruppo di pazienti con fibrosi avanzata/cirrosi HCV correlata

Poynard et al, 1998 McHutchinson et al, 1998

IFN48 settimane

Risultati della terapia con IFN standard (3MU tre volte la settimana) senza e con Ribavirina (1000-1200 mg/die) in pazienti

IFN+RIBA24 settimaneGenotipo 1

IFN+RIBA24 settimaneGenotipo 2/3

24SVR%

Schalm S et al, Gastroenterology 1999

Risultati della terapia con PEG-IFN alfa 2a ed IFN standard in monoterapia in pazienti con

cirrosi HCV correlata

IFN alfa 2a PEG-IFN alfa 2a PEG-IFN alfa 2a3 MU tiw x 48 settimane 90 mcg/sett x 48 settimane 180 mcg/sett x 48 settimane

5/67 (7%) 11/76 (14%) 22/69 (32%)

Heathcote EJ et al, NEJM 2000

Risultati della terapia con PEG-IFN alfa 2a (56 pz) e 2b (136 pz) e con IFN standard 2b (166 pz) in associazione alla ribavirina in

pazienti con fibrosi severa o cirrosi HCV correlata

PEG-IFN 2b1,5 mcg/KgRBV 0,8 g

48 settimane(1)

PEG-IFN 2b1,5 mcg/Kg

RBV >10,5 mg/Kg48 settimane

PEG-IFN 2a180 mcg

Risultati della terapia con PEG-IFN alfa 2a (180 mcg/settimana) in associazione alla ribavirina in pazienti con fibrosi severa o cirrosi HCV correlata con genotipo 1 (195 pz)

45SVR%

PEG-IFN +RIBA 800

PEG-IFN +RIBA

1000-1200

PEG-IFN +RIBA 800

PEG-IFN +RIBA

1000-120024 settimane 48 settimane

26% 26% 28%

n=23 n=27 n=67 n=78

Risultati della terapia con PEG-IFN alfa 2a (180 mcg/settimana) in associazione alla ribavirina in pazienti con fibrosi severa o

cirrosi HCV correlata con genotipo 2 e 3 (204 pz)

PEG-IFN +RIBA 800

PEG-IFN +RIBA

1000-1200

PEG-IFN +RIBA 800

PEG-IFN +RIBA

1000-1200

n=20 n=39 n=67 n=78

24 settimane 48 settimane

epatica in pazienti con epatite cronica HCV correlata

TuttiSRRNR

FIBROSIMIGLIORATA

FIBROSISTABILE

FIBROSIPEGGIORATA

* SR vs R, p<0.001; SR vs NR, p<0.001

# R vs NR, p<0.046

Poynard et al, Gastroenterology 2002

Rispota al trattamento con IFN nell’epatite cronica da HBV HBeAg + ed HBeAg –

EOTECA HBe+IFN 4-6 mesi

EOTECA Hbe-IFN 12-24

Clearance HBsAgnei SR

1. Wong et al. Ann Intern Med 1993; 2. Niederau et al. N Engl J Med. 1996;343:1666-1672. 3. Lampertico et al. Hepatology. 2003;4. Hoofnagle, NEJM 1997; 5. Manesis, Gastroenterology 2001; 6. Papatheodoridis, J Hepatol 2001

Impatto della terapia con IFN standard sul rischio di sviluppo di complicanze e sulla

mortalità in pazienti con cirrosi HCV correlata

STUDIO PAZIENTI FOLLOW MORTALITA’ RD SCOMPENSO RD UP trattati controlli trattati controlli

(%) (%) (%) (%) (%) (%)

Nishiguchi 1995 90 ≈4 anni 0 8.8 -8.8 / / /

Benvegnù 1998 152 ≈6 anni 4 19 -15 7 21 -14

Fattovich 1997 363 ≈5 anni 6 13 -7 7 26 -19

Serfaty 1998 103 ≈4 anni 8 37 -29 11 38 -27

Gramenzi 2002 144 ≈5 anni 9.7 12.5 -2.8 27 44 -17

Valla 1999 86 ≈3 anni 18 22 +4 15.5 12.8 +2.7

Mura 1999 56 ≈6 anni / / / 7.1 44.8 -37.7

media RD -11.1% -18.6%

Impatto della terapia con IFN standard sulla morbilità e mortalità in pazienti con cirrosi HCV correlata : importanza

dei parametri pretrattamento fra pazienti trattati e non trattati

pazienti trattati pazienti non trattati pn=205 n=158(%) (%)

Mortalità riscontrata 6 12 <0.016*Mortalità corretta 4 5 NS**

Comparsa scompenso malattia 7 26 <0.001*Incidenza scompenso corretta 7 11 NS**

Comparsa HCC 5 11 NS (0.09)*Incidenza HCC corretta 2.1 2.7 NS**

* analisi univariata; ** analisi multivariata Fattovich G et al, Gastroenterology 1997

Outcome istologico durante trattamento con Lamivudina: modificazioini dell’attività necroinfiammatoria in 63 pazienti

con ECA HBV e+ trattati per 3 anni

miglioratastabilepeggiorata

Dopo 1 anno

Dopo 3 anni Dopo 3 anni innon YMDD

Dopo 3 anni inYMDD

Dienstag et al, Gastroenterology 2003

Risposta al trattamento con Adefovir nell’ECA HBeAg+ ed HBeAg-

ECA HbeAg+ECA HBeAg-

EOT (DNA)12 mesi

EOTtransaminasi

12 mesi

EOTe - anti e12 mesi

Clearance HBsAg12 mesi

Hadiziyannis et al, NEJM 2003; Marcellin et al, J Hepatol 2003

Terapia con Adefovir in pazienti con cirrosi scompensata lamivudino-resistenti

Riduzione log10 mediana dell’HBV DNA dopo 24 settimane

Log 3 Log 4 Log 5 Log 6

% Albumina

Bilirubina

Andamento dei parametri biochimici dopo 24 settimane

Valori basali Settimana 24

p <0.001

p <0.042

Perrillo et al, Hepatology 2001

Impatto della terapia con IFN standard sul rischio di sviluppo di complicanze e sulla mortalità in pazienti con cirrosi HBeAg +

ed HBeAg – (follow up medio 5-7 anni)AUTORI PAZIENTI (n) COMPLICANZE (%) MORTALITA’ (%)

(% cirrotici) C T SR NR C T SR NR

ECA HBeAg+

Lau 1997 103 (17) //////////////// 13 27 ///////////// 13 27(Lau 1997 17 (100) /////////////// 40* 100 ///////////// 40* 100 )

Niederau, 1996 156 (26) 15 7,7 1,7 14 7.5 7,7 0* 16

Fattovich, 1997 90 (100) 32 22 0* 61 28 20 0* 61

ECA HBeAg-

Papatheodoridis, 2001 404 (28) 14,9 6,2 3,5 7,2 23 10 3,5 12,5

Brunetto, 2001 164 (37) /////////////////// 0 20 7,4 2,9 // //

Lampertico, 2003 101 (35) ///////// 16 0* 22 // 7 3 8

Totale 53/298 64/556 7/213 37/446 45/352 47/556 6/198 50/35818% 11,5% 3,2% 8,2% 12,7% 8,4% 3% 13.9%

C = controlli; T = trattati; SR = sustained responders; NR = non responders; * = statisticamente significativo

Proposta di algoritmo terapeutico per i pazienti con cirrosi HCVcorrelata

Cirrosi HCV

Età <65 anniCompensata

Child-Pugh A o B con score <7

Score >7

IFN standardPEG-IFN

+RIBAVIRINA

Oservazione monitoraggio complicanze

Età <65 anni

Età >65 anni

Considerare OLTIFN + RIBA

solo se tempo di attesa<6 mesi

Buona riserva midollareNo ipertensione portale importante NO

PEG-IFNmonoterapia

se intolleranza aribavirina

Risposta al trattamento con lamivudina (sieroconversione HBeAg) nei pazienti con ECA HBeAg+

EOTECA Hbe+

LAM 12mesi

EOTECA Hbe+LAM 24

EOTECA Hbe+LAM 36

Leug et al, Hepatology 2001; Lai et al, NEJM 1998; Dienstag et al, NEJM 1999; Lee J Viral Hep 2002

Cirrosi epatica virus correlata: è utile la terapia ...infecto.it/2005/slide/ELIA.pdf ·...

Documents

Transcript of Cirrosi epatica virus correlata: è utile la terapia ...infecto.it/2005/slide/ELIA.pdf ·...

Pesci mutanti in 3E La volta scorsa:. Oggi vedremo le prove del fatto che le specie evolvono Questa presentazione costituisce solo una traccia degli argomenti.

FORMAZIONE DEL PATTERN ASSIALE. GENERAZIONE DI MUTANTI MUTAGENESI CHIMICA MUTAGENESI PER INSERZIONE.

Genetica dello sviluppo: isolamento dei mutanti Cromosoma 2 Lts Cy cn bw P Trattamento con agente mutageno F1F1 cn bw Cy cn bw Cy l quasi tuttirarissimi.

MUTANTI WOX geni WOX Cosi chiamati perché contengono il motivo di binding al DNA

Soluzioni per la terapia inalatoria...terapia sistemica, aumentando così la compliance e l’efficacia della terapia. La terapia topica è normalmente ben tollerata e più principi

MUTANTI WOX geni WOX Cosi chiamati perché contengono il motivo di binding al DNA dei geni HOMEOBOX e per la loro somiglianza a WUSCHEL Ruolo nella formazione.

Analisi proteomica di linee mutanti di Arabidopsis thaliana con …tesi.cab.unipd.it/45890/1/Giambruno_Martina.pdf · 2014. 6. 24. · Da un analisi proteomica precedente condotta

IL RUOLO DELLA TERAPIA FISICA NELLA PATOLOGIA LOMBARE€¦ · Terapia Fisica Terapia Manuale Fisioterapica Terapia media infiltrativa Terapia Manuale Osteopatica Esercizio Terapeutico.

LA TERAPIA NARRATIVA LA TERAPIA BREVE STRATEGICA · 2019-02-23 · CORNICE TEORICA • LA TERAPIA NARRATIVA: Bruner • LA TERAPIA BREVE STRATEGICA: G. Bateson, Watzlawick, Weakland,

Preparazione e caratterizzazione di mutanti della tossina letale …tesi.cab.unipd.it/571/1/Preparazione_e_caratterizzazione... · 2009-04-10 · Preparazione e caratterizzazione

DI STORIE E PERSONAGGI MARVEL LETTERALMENTE …comics.panini.it/repository/Italy/Comics/PDF/ANTEPRIMA/A327/MARVEL... · GIGANTI DI GIADA, DIAVOLI ROSSI E TEMIBILI MUTANTI Anteprima

Studio della proteina CDKL5 wild type e dei suoi mutanti ... · Il processo di una scoperta scientifica è, in effetti, un continuo conflitto di meraviglie. Albert Einstein ... 4.6

Terapia non farmacologica. Terapia NON farmacologica Cosa? Come? Quando?

UNIVERSITÁ DEGLI STUDI DI MILANO DOTTORATO DI … · 2015-06-08 · mutanti tronchi del canale del calcio Ca ... Struttura del canale voltaggio dipendente del Na+. ... I canali voltaggio

Pesci mutanti in 3E

TUBERCOLOSI POLMONARE MILIARE E MENINGEA IN PAZIENTE CON ...infecto.it/2005/slide/D_Aniello.pdf · TUBERCOLOSI POLMONARE MILIARE E MENINGEA IN PAZIENTE CON INFEZIONE DA HIV D’Aniello

TERAPIA DELLE PARALISI RICORRENZIALI … · Trattamento della paralisi ricorrenziale monolaterale • Terapia medica (steroidi, Vit. B, vasoattivi) • Terapia logopedica • Terapia

TERAPIA COGNITIVA - iesdi.org Teorico/Terapia... · TERAPIA COGNITIVA. La aplicación de la Terapia Cognitiva (TC) al caso individual se basa en la Conceptualización Clínica Cognoscitiva

BASI METABOLICHE PER LA TESSUTO -SPECIFICITA’ DELLE ...paduaresearch.cab.unipd.it/3673/1/TesiDottorato_online.pdf · v 4.1.2 Determinazione dei pool dei dNTP nei fibroblasti mutanti

Il paradosso dell’abbondanza - Gandalf · Il passaparola Nel gran chiacchierare sulle nuove, o mutanti, risorse di oggi tendiamo a dimenticare lo strumento più antico: il passaparola.