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ASSOCIAZIONE ITALIANA GAUCHERBologna , 25 Maggio 2013

ELIGLUSTAT:

la nuova terapia orale.

A CHE PUNTO SIAMO?

Dr Silvia LinariAgenzia per l’Emofilia e CRRCC

Azienda Ospedaliero-Universitaria CareggiFirenze

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La Malattia di Gaucher è caratterizzata da un deficit di glucocerebrosidasi con conseguente accumulo di glicosilceramide nei macrofagi

La terapia standard per I pazienti con MdG tipo 1 è rappresentata dalla Terapia Enzimatica Sostitutiva con glucocerebrosidasi umana ricombinante

Ceramide + Glucosio

Glucosilceramide Sintetasi

β-glucosidasi acida

Glucosilceramide

Sintesi e Degradazione della Glucosilceramide

Carente in MdG Si accumula in MdG

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Meccanismo d’azione di Eliglustat tartrato:Terapia di Riduzione del Substrato

Eliglustat tartrato inibisce la glucosilceramide sintetasi e in tal modo riduce la produzione di ceramide

Ceramide + Glucosio

Glucosilceramide Sintetasi

β-glucosidasi acidacarente nella

Malattia di Gaucher

Eliglustat tartrato

Glucosilceramide

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Eliglustat tartrato è un analogo di glucosilceramide Al contrario, Miglustat è un analogo del glucosio

Glucosilceramide Genz-112638

OH

HNO

OHO

HO OH

O

HO

N

O

O

O

HN

OH

Miglustat

N

HOHO OH

HO

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Studi di Fase 3 su Eliglustat in Corso

– ENGAGE: Randomized, placebo-controlled study in patients with GD type 1 not treated with ERT in the last 12 months or oral treatment in the last 6 months

– ENCORE: Randomized, imiglucerase-controlled maintenance study in clinically stable patients with GD type 1 previously treated with imiglucerase for at least 3 years

– EDGE: Randomized, placebo-controlled study in patients with GD type 1 to evaluate maintenance of

therapeutic goals comparing twice-daily with once-daily dosing

See www.clinicaltrials.gov for more information.

ENGAGE

Casistica (1)PARAMETRO VALORE PLACEBO

(n=20)ELIGLUSTAT (n=20)

Età (anni) Media (SD) 32.1 (11.26) 31.6 (11.55)

Sesso,n (%)

MaschiFemmine

12 (60) 8 (40)

8 (40)12 (60)

Razza/Etnia (%)

Caucasica, Ashkenazi JewishCaucasica, Non-JewishHispanicAsian

3 (15)14 (70)2 (10)1 (5)

8 (40)12 (60)00

GBA Genotipo,n (%)

N370S/AltroN370S/N370SN370S/L444PL444P/AltroAltro/Altro

8 (40)6 (30)4 (20)1 ( 5)1 ( 5)

8 (40)5 (25)2 (10)3 (15)2 (10)

CYP2D6MetabolizerStatus,n (%)

PoorIntermediateExtensiveUltra-Rapid

018 (90)2 (10)0

01 (5)18 (90)1 (5)

Casistica (2)

Parametro Placebo (N=20) Eliglustat (N=20)

Volume splenico, MN 12.5 ± 6.0 13.9 ± 5.9

Volume epatico, MN 1.4 ± 0.3 1.4 ± 0.4

Conta piastrinica, 109/L 79 ± 23 75 ± 14

Emoglobina, g/dL 12.8 ± 1.6 12.1 ± 1.8

Chitotriosidasi, nmol/hr/mL 11,118 ± 8313 13,313 ± 8151

Total BMB Score 9.8 ± 2.8 10.9 ± 2.6

BMD (Spine T-score)* -1.1 ± 1.2 -1.1 ± 0.8

All values are reported as mean ± SD. MN=multiples of normal; BMD=bone mineral density; BMB=bone marrow burden.*T-scores reported only for patients who have data at both baseline and specified time point;(n=18 for placebo; n=17 for eliglustat).

RISULTATI - EFFICACIA

RIDUZIONE DEL VOLUME SPLENICO (END-POINT PRIMARIO)

RIDUZIONE DEL VOLUME SPLENICO (END-POINT PRIMARIO)

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RISULTATI – EFFICACIA: END-POINTS SECONDARI

RIDUZIONE DEL VOLUME DEL FEGATO

RIDUZIONE DEL VOLUME DEL FEGATO INCREMENTO CONTA PIASTRINICA

DAL LIVELLO BASALE DIFFERENZA ASSOLUTA DEL 41% VS PLACEBO(P<0.0001)

INCREMENTO CONTA PIASTRINICA

DAL LIVELLO BASALE DIFFERENZA ASSOLUTA DEL 41% VS PLACEBO(P<0.0001)

INCREMENTO EMOGLOBINA

DAL LIVELLO BASALE DIFFERENZA ASSOLUTA DI 1,2g/dL VS PLACEBO(P<0.0006)

INCREMENTO EMOGLOBINA

DAL LIVELLO BASALE DIFFERENZA ASSOLUTA DI 1,2g/dL VS PLACEBO(P<0.0006)

RIDUZIONE DEI BIOMARKERS

Change from Baseline After 9 Months

“Non-significant Increase in Lumbar SpineBone Mineral Density Z-Score with Eliglustat”

BMD Parameter Placebo(N=20)

Eliglustat (N=20)

Difference(Eliglustat – Placebo)

P Value

Lumbar Spine BMD (g/cm2)Baseline% Change LS Mean

1.04-0.8

0.990.4 1.12

0.2619

Lumbar Spine T-ScoreBaselineChange LS Mean

-1.12-0.1

-1.070.0 0.1

0.1413

Lumbar Spine Z-scoreBaselineChange LS Mean

-1.17-0.1

-1.150.1 0.2

0.0604

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DENSITA’ MINERALE OSSEA

“Improvement in Bone Marrow Burden (BMB) Score with Eliglustat”

The BMB Score uses MRI toQuantitate the degree ofGaucher cell infiltration in BM of the femur and lumbar spine. A higher score indicates more Gaucher cell infiltration.

INFILTRAZIONE MIDOLLARE

SICUREZZA

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EVENTI AVVERSI (AEs) PLACEBON. Pts (N. AEs)

ELIGLUSTATN. Pts (N. AEs)

AEs 14 (95) 18 (137)

GRAVI AEs 0 0

AE significativo* 1 (1) 0

AEs correlati a terapia 9 (25) 8 (31)

* Tachicardia ventricolare non sostenuta

LIEVE 14 (85) 16 (94)

MODERATO 6 (10) 15 (43)

GRAVE 0 0

GRAVITA’ DEGLI AEs

Diarrea :2(5); Cefalea:1(3);Dolore addome:1(1); Flatulenza:2(3);Parestesie:1(4); Gastrite:1(2)

ENCORE

160 pazienti affetti da malattia di Gaucher tipo 1 in ERT da almeno 3 anni e con raggiungimento degli obiettivi terapeutici randomizzati (2:1) a ricevere Eliglustat o Cerezyme per 1 anno

Un anno dopo la randomizzazione 84% del gruppo Eliglustat ed il 94% del gruppo Cerezyme è stabile per quanto riguarda volume splenico ed epatico, conta piastrinica e livello di emoglobina; mantenuto anche il livello di BMD

Il 2% del gruppo Eliglustat ed il 2% del gruppo Cerezyme ha interrotto il trattamento per un evento avverso.

4 eventi avversi: stanchezza, cefalea, nausea dolore addominale nessun evento avverso grave

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