Alessandro LevisSOC Ematologia

Linfoma di Hodgkin

Dal miglioramento della prognosi nei pazienti ad alto rischio alla minima

terapia efficace nei pazienti a basso rischio

Linfoma di Hodgkin: malattia curabile in un’elevata percentuale di casi

Problemi aperti

Bilanciare l’effetto positivo di una terapia molto efficace con la sua

tossicità

Efficacia terapeutic

a

Tossicità

Tossicità

Il problema della tossicità tardiva.(da Aleman et al. JCO 21, 3431, 2003)

Utilità di una terapia personalizzata in base a fattori prognostici validi

Utilità di una terapia personalizzata in base a fattori prognostici validi

I fattori prognostici tradizionali degli stadi IA e IIA

Gisselbrecht et al. Eur J Haemat 2005, 75 (S66), 111-114

I fattori prognostici tradizionali degli stadi IA e IIA

VES elevata

Bulky

Localizzazioni ilari

Più di 3 sedi linfonodali coinvolte

Presentazione sottodiaframmatica ?

Localizzazioni “E” ?

… ?

Nei gli stadi avanzati è possibile individuare

pazienti a vera cattiva prognosi ?

Nei gli stadi avanzati è possibile individuare

pazienti a vera cattiva prognosi ?

Risultati dello score di Hasenclever (da Hasenclever et al. NEJM 339, 1506, 1998)

Risultati dello score di Hasenclever

(da Hasenclever et al. NEJM 339, 1506, 1998)

Ruolo prognostico del CD30 solubile (da Nadali et al. Blood 91, 3011, 1998)

Ruolo della risposta dopo 4 cicli di chemioterapiacasistica HD09 GHDSG : freedom from treatment

failure(da Carde al. Ann. Oncol. 13, Suppl 1, 86-91, 2002)

COPP/ABVD BEACOPP

L’esperienza IIL sulla risposta dopo 2 cicli

Da Gallamini et al Haematologica 2006

Altre esperienze analoghe

Da Hutchings et al.Blood 2006, 107, 52-59

Da Zinzani et al.Ann Oncol 2006, 17, 1296-1300

Forse abbiamo a disposizione uno strumento efficace per dividere i casi a prognosi ottima da quelli ad alto

rischio !

Forse abbiamo a disposizione uno strumento efficace per dividere i casi a prognosi ottima da quelli ad alto

rischio !

Problemi aperti

La terapia meno tossica possibile negli stadi:• IA e IIA favorevoli• IA e IIA sfavorevoli

La terapia più efficace negli stadi avanzati

La terapia della predominanza linfocitaria

Il salvataggio dei fallimentiLa terapia degli anziani

La terapia degli stadi IA e IIA

Ottimi risultati di 3 o 4 ABVD + radioterapia

Argomenti aperti: Si può fare una chemioterapia meno tossica

? Quale è la dose minima di radioterapia ? Quale è il campo minimo di radioterapia ? E’ necessaria la radioterapia ?

Quale é la combinazione meno tossica ?

I e II Stadi A favorevoli non laparotomici trial EORTC-GELA H8-F

Terapia N° casi

RC F.F.S.(4

anni)

SURV.(4

anni)

STNI 272 94 % 77 % 96 %

3 MOPP/ABV-Rt If 271 96 % 99 % 99 %

p value n.s. <0.01 =0.06

Una strategia di sola radioterapia trova

difficilmente applicazione anche

nelle forme più favorevoli

Una strategia di sola radioterapia trova

difficilmente applicazione anche

nelle forme più favorevoli

Lo studio tedesco per gli stadi IA e IIA favorevoli

Stadi I e IIA sfavorevoliStadi I e IIA sfavorevoli

I e II Stadi A sfavorevoli : trial tedesco HD8 (Engert et al. JCO 21, 3601, 2003)

I e II Stadi A sfavorevoli : trial tedesco HD8 (Engert et al. JCO 21, 3601, 2003)

I e II Stadi A sfavorevoli : trial tedesco HD8 (Engert et al. JCO 21, 3601, 2003)

Risultati dell’ABVD+STNI vs ABVD+RtIF: dati del gruppo di Milano negli stadi IA e IIA

(da Bonadonna et al. JCO 22, 2835, 2004)

F.F.P.

I e II Stadi A sfavorevolitrial EORTC-GELA H8-U

Terapia N° casi RC F.F.S.(4

anni)

SURV.(4

anni)

6 MOPP/ABV+Rt If

335 84 % 88 % 90 %

4 MOPP/ABV+Rt If

333 88 % 92 % 94 %

4 MOPP/ABV+STNI

327 87 % 92 % 93 %

p value n.s. n.s. n.s.

Negli stadi I e II A la radioterapia IF dopo l’ABVD è sufficiente

Negli stadi I e II A la radioterapia IF dopo l’ABVD è sufficiente

Si può fare una chemioterapia meno

aggressiva dell’ABVD o ABVD like ?

Si può fare una chemioterapia meno

aggressiva dell’ABVD o ABVD like ?

Risultati del VBM + Rt EFdati di Stanford

negli stadi IA e IIA(da Horning et al. JCO 15, 1736, 1997)

Problema della tossicità :polmonare ?da radioterapia ?

Schema VMB modificato ?

(da Gobbi et al. Cancer 98, 2393, 2003)

Farmaci giorni via VBMmg/mq

VbMpmg/mq

Vinblastina 1, 8 Ev 6 6

Bleomicina 1, 8 Ev 10 6 o 4

Metotrexate

1, 8 Ev 30 30

Prednisone 1-5, 8-12 Os - 25

Radiotererpia

Ef-Rt If-RT

Intervallo VBM 28 g.

(87 casi)

(50 casi)

Intervallo VbMp 21 g.

F.F.S.

Risultati del VBM+RtEF vs VbMp+RtIF: dati del GISL negli stadi IA e IIA

(da Gobbi et al. Cancer 98, 2393, 2003)

4 EVE4 ABVD

Radioterapiainvolved field

Radioterapiainvolved field

RANDOM

Valutazione della funzionalità polmonare e cardiaca

• Valutazione di RC e RFS• Valutazione della funzionalità polmonare e cardiaca a un anno

Failure free survival dei 170 casi

0

20

40

60

80

100

120

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

mesi

failu

re fr

ee s

urvi

val

ABVD: 83 casi EVE: 87 casi

ABVD

EVE

p value <0.01

I e II Stadi sfavorevolitrial francese GOELAMS H90-NM

(Le Maignan et al. Blood 103, 58, 2004)

Terapia N° casi

RCchemi

o

F.F.P.(10

anni)

E.F.S.(10

anni)

4 ABVD + Rt Ef

200 79 % 91 % 85 %

4 EBVM + Rt Ef

186 70 % 80 % 75 %

P value =0.04 < 0.01 < 0.01

Schemi meno aggressivi dell’ABVD, anche se

potenzialmente meno tossici possono essere gravati da un

alto relapse rate.

Schemi meno aggressivi dell’ABVD, anche se

potenzialmente meno tossici possono essere gravati da un

alto relapse rate.

Può essere abolita la radioterapia ?

Può essere abolita la radioterapia ?

Risultati di 6 ABVD vs 6 ABVD+STNI 36 Gy:dati dello Sloan-Kettering stadi IA-IIIA

(da Straus et al. Blood 104, 3483, 2004)

Studio canadese + ECOGPFS: i casi sfavorevoli

(da Meyer et al. JCO 23, 4634, 2005)

4 cicli di schemi efficaci come ABVD o ABVD-like sono sovrapponibili a 6 cicli.

Se associata a 4-6 cicli di chemioterapia ABVD-like, la radioterapia extended field può essere sostituita, senza peggioramento della prognosi, dalla radioterapia involved field.

L’abolizione della radioterapia è probabilmente possibile, pur rimanendo un problema aperto

Stadi I e II A Sfavorevoli

Standard: 4 ABVD + Rt IF

Nuovo protocollo EORTC-GELA-IIL

Problemi aperti

La terapia meno tossica possibile negli stadi:• IA e IIA favorevoli• IA e IIA sfavorevoli

La terapia più efficace negli stadi avanzati

La terapia della predominanza linfocitaria

Il salvataggio dei fallimentiLa terapia degli anziani

Superiorità di ABVD e MOPP-ABVD su MOPP (Da Canellos et al. NEJM 327, 1478, 1992)

La terapia degli stadi avanzati: problemi aperti

I cicli più recenti (Stanford V, MEC, BEACOPP ecc.) sono superiori ?

Che ruolo ha la radioterapia ?

Hanno senso le alte dosi all’esordio ?

random

Response evaluation

Stanford V3 months

advanced stage: IIB-IV

MOPPEBVCAD6 courses

ABVD6 courses

Radiotherapy- bulky areas- residual 67Ga+ masses

high dose salvagetherapy

C.R. – P.R.N.R. - progression

calculated number of patients per arm: 110

483624120

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

failure free survival

MOPPEBVCAD

ABVD

Stanford V

P<0.01

Schema BEACOPP

Farmaci giorni

via Standardmg/mq

Intensificato

mg/mq

Bleomicina 8 Ev 10 10

Etoposide 1-3 Ev 100 200

Adriamicina 1 Ev 25 35

Ciclofosfamide

1 Ev 650 1250

Vincristina 8 Ev 1,4 1,4

Procarbazina

1-7 Os 100 100

Prednisone 1-14 Os 40 40

Trial tedesco HD09COPP-ABVD : 288 casiBEACOPP : 498 casiBEACOPP int. : 496 casi

(Diehl et al NEJM 348, 2386, 2003) Quale tossicità per la totalità dei casi ?

BEACOPP intensificato x 4+

BEACOPP standard x 4

8 ABVD

RC, RCU, RP>80%

RadioterapiaBulky – aree residue

RC, RCU, RP>80%

RadioterapiaBulky – aree residue

CT alte dosidi

salvataggio

Studio randomizzato I.I.L.

restaging restaging

NR, RP<80%

Stadi avanzati IPS 3

E’ utile la radioterapia negli stadi avanzati ?

E’ utile la radioterapia negli stadi avanzati ?

Stadi avanzati (III-IV): ruolo di Rttrial EORTC 20884

(Aleman et al NEJM 348, 2396, 2003)

739 casiMOPP/ABV x 4

RC RP

MOPP/ABV x 2 MOPP/ABV x 2

RC RC RP

MOPP/ABV x 2

Random niente (161) vs RT IF (172) RT IF (227)

Stadi avanzati (III-IV): ruolo di Rttrial EORTC 20884

(Aleman et al NEJM 348, 2396, 2003)

Non vi sono dati a favore !

Ruolo della radioterapia negli stadi avanzati

Ha senso un consolidamento con ABMT in fase precoce almeno in certi pazienti ad

alto rischio ?

Ha senso un consolidamento con ABMT in fase precoce almeno in certi pazienti ad

alto rischio ?

Autotrapianto verso chemioterapia convenzionale di consolidamento nelLinfoma di Hodgkin in stadio avanzato ad alto rischio

(da Federico et al. JCO 21, 2320, 2003)

Autotrapianto verso chemioterapia convenzionale di consolidamento nel

Linfoma di Hodgkin in stadio avanzato ad alto rischio (da Proctor et al. Eur. J. Cancer 38, 795-806, 2002)

L’ABMT di consolidamento precoce sulla base di fattori

prognostici evidenziati all’esordio non trova

indicazione.

L’ABMT di consolidamento precoce sulla base di fattori

prognostici evidenziati all’esordio non trova

indicazione.

L’esperienza IIL sulla risposta dopo 2 cicli

Da Gallamini et al Haematologica 2006

Lo studio tedesco per gli stadi avanzati

LH stadio IIB-IV

Staging con PET

2 ABVD

- PET +

salvataggio

4 ABVD

random

Rt bulky No Rt

Nuova ipotesi di studio IIL

Un ringraziamento a tutti i gruppi e i centri che

collaborano agli studi dell’IIL

Un ringraziamento a tutti i gruppi e i centri che

collaborano agli studi dell’IIL