Trattamento delle cefalee
Cefalea
• Patologia comune e di notevole rilevanza clinica• Fenomeno sociale di grandi proporzioni• Impatto sull’individuo e societa’ >> elevati costi economici• Colpisce prevalentemente gli adulti con incidenza del 15-20%
della popolazione (12% in Italia) • La massima incidenza viene raggiunta tra i 35 e i 45 anni. • Le donne risultano essere 3 volte più colpite rispetto ai
soggetti maschi.
L’incidenza dell’emicrania : sesso - età
Lipton RB et al, Headache, 2005, 45:S3
Impact of MigrainePERSONAL COSTS
• Leisure time lost due to migraine each year- 8.1 days lost-12.3 days with restricted activity
• Inability or decreased ability to carryout daily activities
• Disruption of family and social life• Fear of future migraines• Stigma
Data on file, GalxoWellcome Inc.; Survey: Impact of Migraine on Lifestyle 1995
Cefalee primitive
• Emicrania (nelle sue varianti)• Cefalea tensiva• Cefalea a grappolo ed emicrania cronica
parossistica • Cefalee da stress e psicogene• Cefalee non associate a motivazioni
riconoscibili
Mal di testa da tensione o cefalea muscolo-tensiva: è la più comune e riguarda circa il 70% delle cefalee.
Emicrania comune (senza aura): circa 85% dei casi di emicrania
Emicrania classica (con aura): circa 14% dei casi di emicrania.
Cefalea a grappolo o cluster (nevralgia emicranica): circa 1% dei casi di cefalea.
Migraine Without Aura (Common Migraine)
A. Two of the following:• Headache—uni-bilateral site• Headache—pulsating quality• Associated nausea• Associated photophobia and
phonophobiaModerate to Severe fronto- temporal pain
- lasts 6 to 28 hours
B. Other criteria:• History of similar headaches• No evidence of organic disease
Emicrania classica (con aura) Si differenzia dall'emicrania comune per alcuni disturbi premonitori come:• ipersensibilità alla luce e/o al rumore, • oscuramento del campo visivo, • percezione di linee scintillanti o mosche volanti.
La durata degli attacchi varia dalle 4 alle 24 ore.
Cefalea a grappolo o cluster (nevralgia emicranica)circa 1% dei casi di cefalea.• È caratterizzata da estrema intensità,• è molto invalidante,• si presenta improvvisamente, solitamente localizzata
intorno ad un occhio o alla tempia, • dura in genere pochi minuti e nelle 24 ore può insorgere
anche 10 o più volte. Per questo motivo viene definita cefalea a grappolo e colpisce in maggiore misura il sesso maschile.
Cefalee secondarie • Post-traumatiche • Associate a infezioni (meningee, cranio/facciali e sistemiche)• Associate a patologie vascolari intracraniche (emorragia sub-aracnoidea,
malformazioni vascolari, edema cerebrale, patologia cerebrovascolare acuta ecc.)
• Associate a patologie vascolari extracraniche (ipertensione sistemica, feocromocitoma)
• Associate a patologia intracranica non vascolare (neoplasie) • Associate a patologia metabolico/endocrina (ipoglicemia, insufficienza
respiratoria, insufficienza renale, dialisi ecc).• Da algie facciali tipiche e atipiche (nevralgie craniche, alterarazioni delle
strutture facciali o craniche, nevralgie posterpetiche, glaucoma e altre cause oculari)
• Da farmaci e tossici esogeni (assunzione e sospensione di alcol ecc.)
Probabili fattori scatenanti l’emicrania
FATTORI ALIMENTARI
FARMACI VASODILATATORI (NITRATI)ESTROGENI PROGESTINICIASTINENZA DA CAFFEINA
FATTORI AMBIENTALIFATTORI METEOROLOGIODORIRUMORI
FATTORI PSICOLOGICI ECOMPORTAMENTALI
ANSIADEPRESSIONESTRESSFAME DISTURBI DEL SONNO
ALTRI FATTORIVARIAZIONI ORMONALIALTITUDINEFATICATRAUMA
•Alimenti molto ricchi di istamina
Alimenti fermentati (es. alcuni tipi di formaggi)
Salumi stagionati
Alimenti inscatolati Pesce inscatolato (tonno, acciuga, aringa ecc.)
Alcuni tipi di pesce fresco (tonno, sardine, salmone, filetto d’acciuga)
Spinaci, pomodoro
Carne di maiale
•Alimenti ricchi di tiramina
Molti tipi di formaggio (con esclusione di parmigiano e mozzarella)
Salumi
Cacciagione frollata
Caviale, aringhe affumicate o salate, tonno
Uva, fichi
Patate, fave, pomodoro, spinaci, cavolfiori
Alimenti potenzialmente in causa nell’emicrania
Alimenti di uso comune che possono contenere bisolfiti
Vino e birra
Bevande analcoliche
Alcuni tipi di formaggio
Frutti di mare
Aceto, sottaceti
Funghi in scatola
Succhi di frutta
Vegetali e frutta fresca
Patatine fritte in bustina
Carne macinata e conservata
Alimenti potenzialmente in causa nell’emicrania
Ipotesi patogenetiche dell’emicrania
• Dilatazione intracranica dei vasi sanguigni• Attivazione delle terminazioni sensoriali perivascolari del
trigemino • Trasmissione del dolore• Rilascio di neuropeptidi dalle terminazioni nervose (es.
sostanza P, CALCITONIN GENE RELATED PEPTIDE)• Aumento vasodilatazione e del dolore• Attivazione di altre vie centrali
Teorie patogenetiche dell’emicrania• Teoria vascolare:• I fase: vasocostrizione arterie intracraniche (aura);• II fase: vasodilatazione arterie extracraniche (dolore).
• Teoria serotoninergica:• causa vasocostrizione;• potenzia l’azione algogena di prostaglandine e bradichinina.
• Teoria della “spreading depression”:• riduzione focale dell’attività elettrica e aumento del flussoematico in seguito all’applicazione di uno stimolo doloroso.
• Teoria del dolore centrale:• ipertono serotoninergico + riduzione peptidi oppiodi.
• Antidepressivi triciclici: amitriptilina
• Agonisti dopaminergici: lisuride
• Anticonvulsivanti: acido valproico
• Sali di litio (cefalea a grappolo)
• Vitamina B6, magnesio
Farmaci per il trattamento dell’attacco acuto
Agonisti deirecettori serotonergici5-HT1B/1D/1F
FANS
Farmaci per il trattamento dell’attacco acuto
TRIPTANI
Agonisti dei recettori serotonergici 5-HT1B/1D/1F
Distribuzione fisiologica della serotonina
5% SNC
95% tratto GI di cui:
90% cellule EC 10% neuroni
Funzioni endogene
• Neurotrasmettitore centrale con effetti generali di tipo inibitorio
• Precursore della melatonina
• Proaggregante piastrinico e vasocostrittore
• Mediatore della motilità intestinale e del riflesso del
vomito
Ruoli fisiopatologici della 5-HT• aumento della peristalsi intestinale per azione diretta e tramite plesso
mioenterico;
• contrazione muscolatura liscia (bronchi, utero)
• effetto di vasocostrizione (diretto e tramite il sistema simpatico) e di vasodilatazione (endotelio dipendente);
• aggregazione piastrinica;
• stimolazione fibre nocicettive;
• eccitazione/inibizione neuroni SNC.
Patologie associate alla 5-HT
• emicrania
• sindrome carcinoide (ipersecrezione neoplastica di serotonina)
• alterazioni dell’umore ed ansia
Recettore Sottotipo Meccanismo di trasduzionedel segnale
5-HT1
5-HT1A Gi/ocAMP
5-HT1B Gi/ocAMP
5-HT1D Gi/ocAMP
5-HT1E Gi/ocAMP
5-HT 1F Gi/ocAMP
5-HT2
5-HT2A Gq/11 IP3/DAG
5-HT2B Gq/11 IP3/DAG
5-HT2C Gq/11 IP3/DAG
5-HT3 5-HT3Recettore canale
5-HT4 5-HT4 GscAMP
5-HT5
5-HT5A?
5-HT5B?
5-HT6 GscAMP
5-HT7 5-HT7 GscAMP
Effetti mediati dai RecettoriSottotipo Funzione 5-HT1A,1B,1D Neuronal inhibition of central nervous system (CNS) neurons,
smooth muscle relaxation, contraction of some vascular
smooth muscle
5-HT2 Neuronal depolarization; vasoconstriction of most blood
vessels, bronchoconstriction, contraction of gastrointestinal smooth muscle, platelet aggregation
5-HT3 Neuronal depolarization leading to activation of autonomic
reflexes, neuronal excitation in the CNS
5-HT4 Gastrokinetic action (cholinergically mediated ileal contraction)
myocardial stimulation, esophageal relaxation (in animal studies)
Localizzazione dei recettori 5-HT
• 5-HT1: SNC, vasi meningei tessuto muscolare liscio delle arterie piali. Attivazione determina vasocostrizione
I recettori 5-HT1B/1D si trovano anche nel sistema cardiovascolare
• 5-HT2: SNC, muscolatura liscia
• 5-HT3: SNC, afferenze vagali, chemoreceptor trigger zone
• 5-HT4: SNC, tessuto cardiaco, GI
Farmaci che agiscono sui recettori 5HT1
TRIPTANI : agonisti 5-HT1B/1D –antiemicranici
Derivati dell’ergot : agonisti 5-HT1 e 5-HT2 – antiemicranici
Buspirone: agonista 5-HT1A –_ansiolitico
LSD: 5HT1A – allucinogeno
Triptani: Ipotesi sul meccanismo d’azione
• Vasocostrizione in seguito a stimolazione dei recettori 5-HT1B/1D sulle arterie della dura madre e cerebrali
• Attenuazione diretta dell’eccitabilita’ delle cellule del nucleo trigemino.
Triptani: Ipotesi sul meccanismo d’azione
• Inibizione del release del CGRP (calcitonin gene related peptide) tramite stimolazione dei recettori presinaptici 5-HT1D localizzati sul
nervo trigemino impedendo la vasodilatazione durale.
• I triptani sono cranio-selettivi, hanno modesto effetto di vasocostrizione coronarica
TrigeminalVagalDorsal Root
Ganglia
Primary Sensory NeuronsPolymodal Nociceptor
C – Aδ fibers
TRPV1
TRPV1
Dorsal Spinal Cord SP/NKACGRP
CentralReflex (Pain, Cough)
Perivascular, etc.
Neurogenic Vasodilatation
SP /NKACGRP
SP/NKACGRP
Molecular Structures 5-hydroxytryptamine and Sumatriptan
HO
NIH
NH
CH NHSO CH N(CH )
5-HT
2
3 2 2 3 2
NIH
Sumatriptan(GR43175)
3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-N-Methyl-IH-Indole-
5-Methane Sulphonamide
TRIPTANI disponibili in Italia
Response Two Hours After Injection of Imigran (6mg) or Placebo for the Treatment of Migraine
Pati
en
ts w
ith
Im
pro
vem
en
t (%
)P
ati
en
ts w
ith
Im
pro
vem
en
t (%
)
N Engl J Med 1991; 325:316-321
Placebo +Placebo (n=104)
6mg of Sumatriptan+ Placebo (n=202)
0
20
40
60
80
100Mild or no painPain free
TRIPTANI • Farmaci in genere ben tollerati.• Non oltre 3 somministrazioni mensili oltre le quali e’
necessario l’inserimento di farmaci preventivi nel trattamento dell’emicrania
• Interazioni: – Sumatriptan e altri triptani e derivati dell’ergot
inibitori del reuptake di 5-HT– Rizatriptan e propranololo (usato per la
prevenzione della cefalea)
Sumatriptan InjectionADVERSE EVENTS
Patients (%)
Sumatriptan 6 mg Placebo
Adverse event (n=547) (n=370)
Injection-site reaction 58.723.8
Tingling 13.53.0
Dizziness/vertigo 11.94.3
Warm/hot sensation 10.83.5
Burning sensation 7.50.3
Feeling of heaviness 7.31.1
Pressure sensation 7.11.6
Flushing 6.62.4
Feeling of tightness 5.10.3
Effetti avversi del rizatriptan
TRIPTANI Controindicazioni Coinvolgono tutti I triptani.
NON VANNO SOMMINISTRATI IN PRESENZA DI:
– Disturbi ischemici cardiaci
– Vasospasmo arterioso coronarico (ex. angina di Prinzmetal)
– Disturbi cerebrovascolari (es. TIA)
– Ipertensione non controllata
Alcaloidi dell’Ergot• Molecole complesse prodotte da un fungo (Claviceps purpurea) che infetta i raccolti dei cereali
• I principali alcaloidi comprendono:
• ergotamina, usata nel trattamento dell’emicrania;
• ergometrina, usata in ostetricia (ossitocico);
• metisergide, utilizzata nella sindrome carcinoide e nella profilassi dell’emicrania (antagonista serotonergico 5-HT2);
• bromocriptina, usata nel morbo di Parkinson (agonista dopaminergico D2).
• Agiscono sui recettori della 5-HT, della dopamina e sui recettori adrenergici.
Alcaloidi dell’Ergot
Derivati dell’ergotamina
Possono dareipertensione,nausea,vomito, pallore e raffreddamento della cute, cianosi degli arti, prurito, diarrea e segni a carico del sistema nervoso centrale
(agitazione).
Si somministrano per via orale, sottocutanea o intramuscolare e rettale.
Acute Treatment of MigraineSubjective Outcome of Treatment
Bad Moderate Good(%) (%) (%)
Analgesics (n=94) 39 51 10
NSAIDs (n=26) 23 35 42
Ergots (n=26) 0 23 77
Triptans (n=146) 0 4 96
Anti-emetics (n=9) 0 56 44
Source: Audit in Migraine Dahlöf et al. 1998
Top Related