Romano DanesiDivisione di Farmacologia e ChemioterapiaDipartimento di Medicina InternaUniversità di Pisa
PROBLEMATICHE EMERGENTI NELLE TERAPIE TARGETED
Ruolo della farmacogenetica nella terapia dei tumori
Binomio molecolare, diagnostico e terapeutico: stato dell’arte e prospettive future
Genetic polymorphisms, PK and PD of drugs
Yamayoshi Y et al. Int J Clin Oncol 2005
Sistemi enzimatici con polimorfismi genetici clinicamente rilevanti
Petros WP, Evans WE. Trends Pharmacol Sci, 29: 457, 2004
Esempio di sindrome farmacogenetica da carenza DPD
Paziente omozigote IVS14+1G>AUna paziente di 48 anni con tumore della mammella in post-menopausa viene trattata con chemioterapia adiuvante CMF (ciclofosfamide, metotressato e 5-fluorouracile) dopo una reseazione completa a margini negativi di una neoplasia di stadio pT2, pN0, M0, G2. Dopo un ciclo di terapia la paziente sviluppa un’aplasia midollare acuta. Durante la fase di neutropenia febbrile viene trattata con antibiotici ad ampio spettro e G-CSF. Nonostante il trattamento intensivo cui è sottoposta, la paziente sviluppa una polmonite rapidamente progressiva e resistente al trattamento con insufficienza cardiocircolatoria. La paziente decede 12 giorni dopo la somministrazione del primo ciclo di CMF per insufficienza multi-organica.
CYP2D6 e risposta a tamoxifene
Jin Y, Desta Z, Stearns V, et al.
CYP2D6 genotype, antidepressant use, and tamoxifen metabolism during adjuvant breast cancer treatment
J Natl Cancer Inst 97: 30-9, 2005Pazienti affette da tumore della mammella in trattamento adiuvante con tamoxifene hanno manifestazioni di “hot flashes” che vengono ridotte dall’assunzione di antidepressivi SSRI. Gli SSRI possono inibire il CYP2D6 responsabile del metabolismo del tamoxifene al metabolita attivo endoxifene. Questo fenomeno è più evidente se SSRI viene assunto da una paziente “poor metabolizer” (7-10% della popolazione caucasica) a causa di varianti genetiche di CYP2D6 a bassa attività. In queste pazienti il rischio di recidiva tumorale è molto maggiore e la sopravvivenza libera da malattia è di 4 anni rispetto a 11 anni. Per le pazienti con varianti a bassa attività di CYP2D6, sarebbe indicato il trattamento con inibitori di aromatasi.
Metabolismo del tamoxifene CYP2D6-dipendente
Jin Y et al. J Natl Cancer Inst 97: 30-9, 2005
Farmaci inibitori di CYP2D6 e varianti genetiche in grado di modificare la risposta a tamoxifene
•Farmaci inibitori
Paroxetina > fluoxetina > sertralina > fluvoxamina = venlafaxina > clomipramina > amitriptilina
Cimetidina
Flufenazina
Aloperidolo, perfenazina, tioridazina
•Varianti di CYP2D6 ad attività enzimatica ridotta o nulla
CYP2D6*3A (2549A>del); CYP2D6*4A (100C>T; 974C>A; 984A>G; 997C>G; 1661G>C; 1846G>A-difetto di splicing; 4180G>C); CYP2D6*6A (1707T>del); CYP2D6*7 (2935A>C); CYP2D6*8 (1661G>C; 1758G>T-stop codon; 2850C>T; 4180G>C); CYP2D6*11 (883G>C-difetto di splicing; 1661G>C; 2850C>T; 4180G>C); CYP2D6*13 (ibrido CYP2D7/CYP2D6-esone 1 CYP2D7, esoni 2-9 CYP2D6); CYP2D6*15 (138insT)
Novel targets for anticancer drugs (targetomics)
•Oncogenes (bcr-abl, src, raf)
•Growth factor receptors (EGFR and VEGFR)
•Cyclin-dependent kinases (CDKs)
•Aurora kinases
•Mitogen-activated kinase kinase 1/2 (MEK 1/2)
•Protein prenylation
•Proteasome
•Histone deacetylase
•Mammalian target of rapamycin (mTOR)
Structure of EGFR and activity of gefitinib/erlotinib
Raben D et al. Clin Cancer Res 2005
gefitinib/erlotinib
EGFR mutations and response to gefitinib
Lynch T et al. N Engl J Med 2004
Lynch T et al. N Engl J Med 2004
EGFR mutations and response to gefitinib
Lynch T et al. N Engl J Med 2004
EGFR mutations and response to gefitinib
Kobayashi S et al. N Engl J Med 2005
EGFR mutations and resistance to gefitinib
Resistance to EGFR-TKI inhibitors in Thr790Met mutants
Kobayashi S et al. N Engl J Med 2005
Kobayashi S et al. N Engl J Med 2005
Resistance to EGFR-TKI inhibitors in Thr790Met mutants
Shinomura Y et al. J Gastroenterol 2005; 40, 775
Mutazione gain-of-function di JM/KIT che conferisce sensibilità a imatinib
Mutazioni esoniche di c-Kit
Mechtersheimer G et al. Virchows Arch 2004, 444, 108
Mutazioni primarie di c-KIT in GIST sensibili a imatinib
Antonescu CR et al. Clin Cancer Res 2005, 11, 4185
Esone 11
Mutazioni di KIT e PDGFRA che conferiscono resistenza a imatinib
Shinomura Y et al. J Gastroenterol 2005, 40, 775
Mutazioni secondarie di c-KIT in GIST resistenti a imatinib
Antonescu CR et al. Clin Cancer Res 2005,11, 4185
Esoni 13, 14, 17
Incidenza di mutazioni in relazione alla durata del trattamento con imatinib
Antonescu CR et al. Clin Cancer Res 2005, 11, 4185
Interaction of imatinib and the KIT kinase – Tyr670 and Tyr 823 are sites of mutation in imatinib-resistant GIST
Antonescu CR et al. Clin Cancer Res 2005, 11, 4185
Burchert A et al, Leukemia 2005, 9, 1774
Compensatory activation of Akt and p70S6K contributes
to survival and imatinib resistance development
Antonescu CR et al. Clin Cancer Res 2005, 11, 4185
Confronto dei meccanismi di resistenza a imatinib in CML e GIST
Burchert A et al, Leukemia 2005, 9, 1774
RAD001 inhibits imatinib-induced activation of Akt/mTOR-signaling and antagonizes resistance
development
What to do not to look to the wrong direction?
Prospective, randomized, pharmacogenetic trials
•Establish a correlation between genetic variation, tumor sensitivity AND host toxicity
•Validate the sensitivity and specificity of the genetic variation to be applied to the selection of patients
Clinical trial design: enrichment strategy
Perform PGx test prior to randomization and exclude test- patients; power study to identify efficacy in test+
All patients All PGx tested
Test +
Test -
Drug X
Excluded
Comparator
Papaluca-Amati M. EMEA 2004
R Superiorefficacy?
Conclusions
•The transfer of basic science concepts to cancer treatment greatly improved the collaboration between basic researchers and clinicians
•The relevance of genetic polymorphisms of drug targets, enzymes of drug metabolism and drug transporters in clinical decision making remains, with few exceptions (i.e., DPYD, UGT1A1, EGFR, c-KIT), a matter of debate untill full validation within clinical trials is obtained
•The selection of patients with highest probability of responding to treatment is mandatory to afford the cost of novel, highly expensive target-specific anticancer drugs
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