ri-circolazione linfocitariari-circolazione linfocitarialocalizzazione hominglocalizzazione homing
reclutamento reclutamento
insediamento
SISTEMA IMMUNEUn sistema dinamico,
prima e durante e dopo il riconoscimento
SISTEMA IMMUNEUn sistema dinamico,
prima e durante e dopo il riconoscimento
Velocità della risposta dipende dalla velocità di circolazione, dal numero di elementi specifici e delle caratteristiche della sostanza estranea scaricato da www.sunhope.it
Numero totale circa 5 x 1011
Circa 500 miliardi
Circa 500 grammi 7-8% peso corporeo
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circolazione circolazione
linfaticolinfatico
arteriosoarterioso
liquido extracellulareliquido extracellulare
linfonodilinfonodivenosovenoso
capillarecapillare
afferenza
efferenza
cuore-polmone
capillare
Linfociti vergini
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circolazionecircolazione
linfaticolinfatico
arteriosoarterioso
liquido extracellulareliquido extracellulare
linfonodilinfonodivenosovenoso
capillarecapillare
afferenzaefferenza
cuore-polmone
capillare
Linfociti attivati e di memoria periferica
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Velocità di circolazione
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in base a:●fasi dello sviluppo
maturazione delle cellule L. DC. M dal precursore staminale al maturo o effettore
●via di accesso degli elementi cellulari:Ematica e linfatica
●Il livello anatomico: regionale e organo●le modalità di raccolta degli elementi da
riconoscere: filtraggio e micro-campionatura
Classificazione degli organi linfoideiClassificazione degli organi linfoidei
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Tappe :Rotolamento > adesione appiattimento > diapedesi movimento
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Molecole di adesioneMolecole di adesione
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ELC CCL19SLC CCL21
SFD1 CXCL12
ELC CCL19SLC CCL21
SFD1 CXCL12
EXTRAVASAZIONE NEL LINFONODOEXTRAVASAZIONE NEL LINFONODO
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CD62LCD62L
MOLECOLE DI ADESIONEMOLECOLE DI ADESIONE
SELECTINESELECTINE
LEGANO POLISACCARIDI in presenza di Ca++
DOMINIO N-TERMINALE LECTINE TIPO “C”
Domini : EGF like motivi e domini CCP (Cys)6CD62ECD62ECD62PCD62P
MadCAM
Lewis X sialilato,proteoglicani CLA-1
ADDRESSINEADDRESSINE
endotelio , cellule del midollo
alto endotelio venule HEV- LINFONODI
tessuto linfatico associato mucose
endotelio attivato
Lewis X sialilato,proteoglicani PSLG1
piastrine
leucociti
leucociti
leucociti
GlyCAM,
CD34
Capacità di riconoscere strutture ricche di carboidratiCapacità di riconoscere strutture ricche di carboidrati
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CD18CD11a-c
CD29
CD49a-h
legano sequenze RGD
Integrine Integrine
200-120KDa
110-90KDa
DGEAEILDV
fibronectinevibronectinecollagene Ifibronectine
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Distroglicani insieme sarcoglicani legano la laminina o l'agrina e tramite distrofina i filamenti di actina
Integrina alfa beta recettore per ECM proteine la fibronectina oppure la laminina Citoscheletro proteine talina actinina vinculina ai microfilamenti di actina proteine citoplasmiche reclutate per le funzione di segnalazione scaricato da www.sunhope.it
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CCR7+CCR7-
LINFOCITA B VERGINE CXCR5 +
L-selectina
α4β7αLβ2
+CCR4+CCR10
CCL17CCL27
CCR9
CCL25
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CHEMOCHINECHEMOCHINE
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ELR C1XC2 C3 C4
XXX C1XC2 C3 C4
ELR+
ELR-CXC CXCR
1-6
C1C2 C3 C4 CC CCR1-10
C C
C1XXXC2 C3 C4 CX3C
XC
CX3CR1
XCR1
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Le cellule presentano diversi e più recettori chemochinici
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CHEMOCHINE PRO-INFIAMMATORIE
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CHEMOCHINE DI SVILUPPO E DI OMEOSTASI
CXCL12
CCL22
CXCL13
10
CTARCK
CCL17CCL13CCL19CCL21CCL25CCL27
I recettori chemochinici corecettori per l'ingresso dei virus
CXCR4CCR5 HIV
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G Subclass* Effect Associated Effector Protein 2nd Messenger
Gs ^ Adenylyl cyclase cAMP
^ Ca2+ channel Ca2+
v Na+ channel Change in membrane potential
Gi v Adenylyl cyclase cAMP
^ K+ channel Change in membrane potential
v Ca2+ channel Ca2+
Gq ^ Phospholipase C IP3, DAG
Go ^ Phospholipase C IP3, DAG
v Ca2+ channel Ca2+
Gt ^ cGMP phosphodiesterase cGMP
Gb ^ Phospholipase C IP3, DAG
v Adenylyl cyclase cAMP
* A given Ga may be associated with more than one effector protein. To date, only one major Gsa has been identified, but multiple
Gqa and Gia proteins have been described. In some cases (not indicated in this table) effector proteins are regulated by coincident
binding to Ga and Gbg.
KEY: ^ = stimulation; v = inhibition. IP3 = inositol 1,4,5-trisphosphate; DAG = 1,2-diacylglycerol.
SOURCE: See A. C. Dolphin, 1987, Trends Neurosci. 10:53; L. Birnbaumer, 1992, Cell 71:1069.
Classi di G proteine trimeriche
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Le integrine sono attivate da segnali intracellulari
clustering of integrins, increasing integrin avidity
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Il movimento delle cellulepolarizzazione rilascio posterione movimento
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Le integrine attivano segnali intracellulari
Le integrine attivano segnali intracellulari
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Segnali che promuovono la uscita dall'organo linfoideo
Segnali che promuovono la uscita dall'organo linfoideo
● Recettore per la sfingosina-1- fosfato– Recettore chemotattico - G protein associato
– Sinergico ai IFN tipo I (alfa- beta) uno dei segnali infiammatori che promuove la risposta immune
– Gradiente elevato nel sangue rispetto ai tessuti
– Cellule naive o attivate si avviano verso il linfatico efferente
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Sfingolipidi sintesi e degradazioneSfingolipidi sintesi e degradazione
defosforilazione di fosfatasi S1P (SPPase)sfingomielinasi (SMase)
ceramidasi (CERase)
sfingosina chinasi (SPHK)
sfingosina-1-fosfato (S1P)
Sfingosina1 fosfato liasiscaricato da www.sunhope.it
S1PR1-mediata da linfociti uscita linfonodi.S1PR1-mediata da linfociti uscita linfonodi.
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Recettori S1P e dei loro effetti sulle cellule immunitarieRecettori S1P e dei loro effetti sulle cellule immunitarie
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LE MOLECOLE COINVOLTE NELLA MIGRAZIONE CELLULE MEMORIA
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Formazione degli organi linfoidi Emopoietici Non emopoietici
Acido retinoico
Vitamin A (retinolo) aldehyde
dehydrogenase(ADH)
retinaldehydedehydrogenase (RALDH)
retinale
RAR/RXR
Geni bersaglio
●endotelio Linfatico●Endoteli ematico ●Stroma fibroblastico reticolare●Centro Follicolare dentritiche
Percursori
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integrina α4β1VCAM1
CXCR5LTα1β2
LTRβ
IL7R
CXCR5
LTi cell
CCR7
CXCL13
T cellB cellIL7
CCL19CCL21
Stroma /non emopoietico
TRANCE-TRANCE-R LTα1β2 - LTβR
segnali
RORγt, Id2, IL-7Rα CD45 CD4+ o CD4−
CXCL13
VEGF-C
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RET receptor are not the LTi ma CD45+CD11c+ cellule
LTR
LTα1β2
CD11c+ cells
Inizio formazione delle Placche di Peyer
RETARTN
IL7
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ANTIGENESOSTANZA GENERANTE ANTICORPI
ANTIGENESOSTANZA GENERANTE ANTICORPI
SOSTANZA RICONOSCIUTA DAGLI ANTICORPI E DAI RECETTORI DEI LINFOCITI
SOSTANZA RICONOSCIUTA DAGLI ANTICORPI E DAI RECETTORI DEI LINFOCITI
IMMUNOGENO:-SOSTANZA CAPACE DI PROMUORE UNA RISPOSTA IMMUNE
IMMUNOGENO:-SOSTANZA CAPACE DI PROMUORE UNA RISPOSTA IMMUNE
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antigeni -proteici non proteici
polisaccaridilipidiacidi nucleici
-sostanze di natura chimica non biologica
-sostanze di derivazione chimica e di natura biologica
SOSTANZA ESTRANEASOSTANZA ESTRANEA SOSTANZA NON PROPRIA non-selfSOSTANZA NON PROPRIA non-self
SOSTANZA PROPRIA self -ESPRESSIONE DEL PROPRIO PATRIMONIO GENTICO
SOSTANZA PROPRIA self -ESPRESSIONE DEL PROPRIO PATRIMONIO GENTICO
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antigeni
esogeni sostanze di natura chimica non biologicasostanze di derivazione chimica e di natura biologica endogenieterologhi-Ag presenti in specie diverse isologhi- Ag presenti in una specieautologhi Ag in un individuo
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Risposta Immune azione nei confronti di sostanze estranee, agenti microbici, molecole e/o macro molecole (proteiche, polisaccaridi, etc.) per la loro neutralizzazione
Risposta Immune azione nei confronti di sostanze estranee, agenti microbici, molecole e/o macro molecole (proteiche, polisaccaridi, etc.) per la loro neutralizzazione
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Caratteristiche principali dell'immunogenoCaratteristiche principali dell'immunogeno
Caratteristiche che influenzano l’immunogenicitàalta bassa
Dimensione grande piccolaComposizione complessità complessa sempliceDifferenza dal “self”-estraneità
multipe minime
Interazione con l’MHCdell’ospite
efficace inefficace
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la capacità di produrre una risposta specifica dipende da la capacità di produrre una risposta specifica dipende da
l'assunzione dell'Ag nella cellula presentante l'antigene, APC
il processamento dell'Ag: elaborazione di un complesso molecolare che viene esposto sulla superfice dell'APC composto di una molecola propria ed una parte dell'antigene detto determinante antigenico
promuovere l'immunità innata e promuovere la maturazione dell'APC
agire come attivatore policlonale
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10 10
10 5
10 1010 510
10
risposta anticorpale(u.a.)
dose antigene
risposta primaria
1010
10 5
10 1010 510
10
dose antigene
risposta secondaria
A B
A = tolleranza a bassa dose
B = tolleranza ad alta dose risposta anticorpale(u.a.)
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La dose antigenica influenza la risposta anticorpale primaria e la secondaria
Fattori che influenzano la risposta all’antigeneDose intermedia> alta o bassaVia di somministrazionesottocute > intraperitoneo > endovena o entericoForma Particolata > solubileDenaturata > nativaAdiuvanticinetica del rilasciopresenza di batteri o attivatori di risposta innata
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Adiuvanti intensificano la risposta
-Rilascio lento
-stimolazione della captazione Macrofagica o cellule presentanti l’antigene
-induzione dell’attività coostimolante
-trasporto nel citoplasma
Adiuvanti intensificano la risposta
-Rilascio lento
-stimolazione della captazione Macrofagica o cellule presentanti l’antigene
-induzione dell’attività coostimolante
-trasporto nel citoplasma
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Esempi di Adiuvanti : Adiuvante incompleto di Freund emulsione olio acquaAdiuvante completo di Freund con micobacterium uccisoAdiuvante di Freund MDP con muramil-dipeptideAllume gel Alluminio idrossidoAllume con Bortedella PertussisComplessi immunostimolanti Quil A(surfactante) contenti protein virali
Esempi di Adiuvanti : Adiuvante incompleto di Freund emulsione olio acquaAdiuvante completo di Freund con micobacterium uccisoAdiuvante di Freund MDP con muramil-dipeptideAllume gel Alluminio idrossidoAllume con Bortedella PertussisComplessi immunostimolanti Quil A(surfactante) contenti protein virali
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primaria secondaria
Ag
giorni
valo
ri a
rbit
rari
di A
nti
corp
o
latenza
stato
declino
espo
nenz
iale
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l'ingresso nella cellula APCl'ingresso nella cellula APC
endocitosiendocitosi
fagocitosifagocitosi
pinocitosipinocitosi
mediata da recettore specifico
non mediata da recettore specifico
Recettori scanvenger Recettori LDLRecettori Lectine tipo C
Micro campionatura dell'ambiente extra cellulare
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