Percorso assistenziale del bambino
con bisogni complessi. Dalla
dimissione ospedaliera alla presa in
carico da parte dei servizi riabilitativi
IL BAMBINO CON PATOLOGIA NEURODEGENERATIVA : LA DIMENSIONE DEL PROBLEMA
Dott.Giovanni Ciana
Centro Coordinamento Regionale Malattie Rare FVG
Udine,2 dicembre 2013
• Nell’età pediatrica,le malattie
neurodegenerative sono rare
• Esse comprendono un gruppo eterogeneo di
disordini che risultano nella progressiva
perdita di funzioni motore, sensitive e
percettive .
• Le cause sono sia sporadiche che genetiche e
includono infezioni, tossine, trauma,
malformazioni craniche e cerebrali, come pure
le malattie metaboliche ereditarie
• Queste ultime sono quelle che ci interessano.
• Le Malattie Metaboliche ereditarie sono
causate da una deficiente attività di un singolo
enzima o di una proteina di trasporto
• Esse sono progressive , possono interessare più
di un organo e possono causare una morbidità
e mortalità significative
• E’ verosimile che la malattia neuro metabolica
sia responsabile di una significativa
proporzione di malattie neurodegenerative
secondarie a una causa genetica .
• I dati riportati di prevalenza variano dall’1% al
13%
Prevalenza/incidenza di alcune tra le più
frequenti malattie neurodegenerative:
• Leucodistrofie in generale : incidenza di 1/7633 nati vivi
• Leucodistrofia metacromatica : incidenza 0,5-1/50000
• Adrenoleucodistrofia: X linked, incidenza 1/17000 neonati, compresi maschi emizigoti e femmine eterozigoti, che spesso hanno sintomatologia
• Ceroidolipofuscinosi: In Svezia incidenza 1/45000, in Europa 1/143000
• Malattia di Leigh: Incidenza 1:40000
• Leucodistrofia di Krabbe: incidenza 1/40000 neonati
• Leucodistrofia di Canavan: incidenza 1/6400-1/13500 negli Ebrei Askenaziti, 1/100000 nati nella rimanente popolazione
• M. di Alexander: molto rara , si stima incidenza 1/100000
• M di Pelizaus-Merbacher: x linked,molto rara, prevalenza 1/400000
• Glutarico aciduria tipo I: Incidenza 1/50000 neonati
• Se diagnosticate precocemente alcune malattie neuro metaboliche sono trattabili.
• Anche per quelle senza una terapia specifica, il trovare una diagnosi può permettere un consiglio genetico, la diagnosi prenatale e , quando appropriato , lo screening allargato di un intero nucleo familiare .
• Tuttavia alcune volte la diagnosi pone delle vere sfide poiché i bambini possono presentarsi con problemi pediatrici non specifici , come una crescita stentata, vomito ricorrente e ritardo dello sviluppo e lo stesso disordine può avere differenti presentazioni.
• Questa presentazione si propone
di dare un approccio pratico ai
clinici nel caso di forte sospetto
diagnostico di queste malattie
Classificazione
• Ci sono molti modi nei quali le malattie
neuro metaboliche possono essere
classificate , includendo:
• fisiopatologia
• l’età di insorgenza
• la progressione della malattia ,se acuta
o cronica
Classificazione basata sulla fisiopatologia
• Una buona classificazione è quella proposta da Saudubray et al. (2006)
• Nel gruppo 1, la patologia insorge dall’ accumulo di metaboliti tossiciprossimali all’enzima difettoso o alla proteina di trasporto .
• La presentazione acuta può essere precipitata da eventi stressanti come febbre, malattie o specifici cibi . La maggior parte sono trattate con diete speciali e rimozione delle tossine e un regime terapeutico di emergenza durante la malattia.
• Tipiche di questo gruppo sono le organico acidurie e i difetti del ciclo dell’urea
Classificazione basata sulla fisiopatologia
• Nel gruppo 2 la patologia risulta in parte da una deficienza di
produzione di energia o di uso della stessa. Alcune di queste
malattie sono trattabili .
• Paradigmatiche di questo gruppo sono le mitocondropatie .Si
riferiscono a disordini ch interessano la catena respiratoria e la
fosforilazione ossidativa (OXPHOS), sistemi importanti nel
generare ATP..
Classificazione basata sulla fisiopatologia
• Negli ultimi anni a questo gruppo 2 si sono aggiunte le sindromi da deficienza di creatina.
• I pazienti con questo difetto hanno deficienze di qualcuno dei 3 enzimi interessati: guanidinacetato metiltransferasi(GAMT), arginina-glicina-aminidotransferasi (AGAT) e del trasportatore di creatina (CRTR)
• Quadro clinico caratterizzato da ritardo dello sviluppo e del linguaggio , difficoltà comportamentali ed epilessia. Le deficienze a di GAMT e AGAT causano una deficienza di creatina e perciò possono essere trattate con creatina orale. I pazienti con deficienza di GAMT oltre a questo necessitano di trattamento dietetico con restrizione di arginina e supplementazione di ornitina.
Classificazione basata sulla fisiopatologia
• Il gruppo 3 comprende disordini che coinvolgono gli organelli cellulari (lisosomi e perossisomi) I disordini in questo gruppo interrompono la sintesi o il catabolismo di molecole complesse . Nuove terapie sono divenute disponibili per parecchie di queste malattie del gruppo 3.
• Ad esempio la terapia enzimatica sostitutiva (ERT) è disponibile per la malattia di Gaucher, la malattia di Fabry le MPS tipo I, II e VI:
• ATTENZIONE però: nessuna terapia enzimatica sostitutiva è in grado di attraversare la barriera emato encefalica
• La terapia con riduzione del substrato può migliorare il decorso dei pazienti con M di Niemann Pick tipo C (questa terapia si è dimostrata in grado di superare la barriera ematoencefalica).
Classificazione basata sulla fisiopatologia
• Ancora , sempre nel gruppo 3 il trapianto con cellule staminali ematopoietiche può essere impiegato per la M di Hurler (MPS I),la adrenoleucodistrofia X legata al sesso e la sindrome di Malroteaux Lamy.
• Alcuni pazienti con leucodistrofia di Krabbe sono stati trattati con il trapianto di midollo e cellule staminali ematopoietiche, tuttavia i risultati non sono ancora certi e i criteri di elezione stabiliti per il trattamento prevedono che il paziente sia stato diagnosticato nelle fasi presintomatiche della malattia.
• Infine, per la Leucodistrofia metacromatica (MLD), la forma più frequente di leucodistrofia, non esiste alcun trattamento terapeutico, anche se alcuni soggetti sono stati trattati con trapianto di midollo.
• Sono in corso peraltro trials volti allo sviluppo di terapia sostitutiva , terapia genica e terapia con i chaperones per queste malattie neuro metaboliche per adesso non curabili
Classificazione basata sulla progressione della
malattia ,acuta o cronica
• Le encefalopatie acute mettono usualmente in pericolo la vita del paziente, con deterioramento rapidamente progressivo variabile da poche ore a giorni.
• I pazienti con questo tipo di encefalopatia tendono a presentarsi a una età precoce con sintomi non specifici e solitamente appartengono al Gruppo 1 e 2.
• Una pronta terapia assieme alla indagini di laboratorio è importante poiché il ritardo nell’iniziare il trattamento può portare a un danno neurologico permanente .
• Le indagini di laboratorio usualmente includono:
• AAcidi plasmatici e urinari, emogasanalisi, acido lattico, ammoniemia, acilcarnitine plasmatiche e acidi organici urinari .
Classificazione basata sulla progressione della
malattia ,acuta o cronica
• Le encefalopatie croniche invece possono mostrare una lenta degenerazione lungo diversi anni , una degenerazione intermittente o una degenerazione che è seguita poi da una fase di plateau .
• Questi pazienti hanno una graduale insorgenza di spasticità, atassia, distonia, demenza progressiva e, più tardivamente , difficoltà visive e uditive.
• I pazienti con questo tipo di encefalopatie appartengono solitamente ai gruppi 2 o 3.
• Le indagini solitamente prevedono:
il dosaggio enzimatico su globuli bianchi , l’analisi specifica di alcuni enzimi, l’isoelettroforesi della transferrina (es.sindrome CDG) , gli acidi grassi a catena molto lunga (es. ALD) , il 7--deidrocolesterolo (s. di Smith-Leiml-Opitz) e i glicosoaminoglicani urinari (MPS) .
Classificazione basata sulla età di insorgenza
della malattia
• Età di insorgenza
• E’ anche possibile e può essere di aiuto raggruppare
le malattie neuro metaboliche in neonatali, infanzia
precoce (1-12 mesi), infanzia tardiva(1-4 anni ),
seconda infanzia e adolescenza (5-15 anni) poiché
differenti malattie tendono a presentarsi in fasce di
età diverse .
• Questa divisione in gruppi può aiutare il clinico a
focalizzarsi sulle indagini rilevanti per i disordini più
comuni in quel gruppo di età.
APPROCCIO DIAGNOSTICO
• Il punto fondamentale dell’ approccio
diagnostico alle malattie neuro
metaboliche rimane peraltro ancora una
anamnesi dettagliata e un accurato esame
obiettivo seguite da appropriate indagini
cliniche, di laboratorio, e strumentali
APPROCCIO DIAGNOSTICOStoria clinica
• Lo scenario comune associato con una malattia metabolica è quello di di un bambino nel primo anno di vita o anche più grande che inizialmente si sviluppa e cresce bene prima di sviluppare i sintomi.
• Nel neonato, questo periodo di normalità è dovuto alla placenta che impedisce l’accumulo di metaboliti tossici in utero.
• Disordini del gruppo 1 e alcuni disordini del gruppo 2 , esempio FAO, possono presentarsi in questo modo .
• Neonati che sviluppano convulsioni che sono difficili da controllare in assenza di severa asfissia neonatale devono essere sottoposti a indagini.
• Allo stesso tempo,ricordarsi che i pazienti possono nascere in condizioni critiche che mimano una asfissia neonatale, come risultato di un disordine metabolico che ha già dato segni in utero
APPROCCIO DIAGNOSTICO• Storia clinica
• Per il bambino più grande ci può essere una storia di non spiegato ritardo sviluppo psicomotorio o paralisi cerebrale.
• La regressione dello sviluppo psicomotorio è sempre molto significativa e necessita assolutamente di indagini
• I pazienti possono inoltre avere una storia di sintomi ricorrenti come vomito,. acidosi o episodi simili allo stroke con graduale deterioramento , o una storia di diventare malati critici in seguito a una malattia banale.
• Ancora pazienti, con disordini del ciclo dell’urea hanno un storia di alimentazione difficile e tendenza alla esclusione di cibi ad alto contenuto proteico
• Bisogna prendere una dettagliata storia familiare andando indietro di parecchie generazioni.Importanti punti sono una storia di consanguineità, un’idrope fetale non spiegato, un ritardo di sviluppo o morte nei fratelli.
APPROCCIO DIAGNOSTICOStoria clinica
• La maggior parte dei disordini metabolici sono autosomico recessivi , ma una storia di maschi affetti potrebbe indicare un disordine legato all’X, es. una adrenoleucodistrofia o un deficit di ornitin-carmabil transferasi
• Ancora , disordini mitocondriali secondari a disordini del DNA mitocondriale possono avere un pattern di membri affetti della famiglia lungo la linea materna
• Generalmente le malattie metaboliche non si presentano con UN sintomo neurologico isolato, ma con un quadro più complesso (convulsioni, disturbi del movimento, sintomi cerebellari , deterioramento del visus e dell’udito ) al quale spesso si associano anche caratteristiche non neurologiche ( ad esempio tratti dismorfici , interessamento oculare, cardiologico o gastrointestinale)
• NB: La associazione di sintomi neurologici e non neurologici dovrebbe fare sempre sorgere un alto sospetto di disordine metabolico sottostante
RITARDO DI SVILUPPO
• Uno ritardo di sviluppo interessa il 3% della popolazione pediatrica ed è la terza condizione neurologica più prevalente dopo la paralisi cerebrale e la epilessia
• Per quanto riguarda le malattie metaboliche , queste sono causa di ritardo di sviluppo soltanto nell’ 1-5% dei pazienti
• Sebbene un isolato ritardo di sviluppo è improbabile che sia dovuto a una malattia metabolica, alcuni disordini metabolici, o le loro varianti più lievi , possono presentarsi in maniera predominante con un ritardo di sviluppo.
• Es. alcune malattie lisosomiali, come la beta mannosidasi e il Sanfilippo A e B, e i disordini congeniti della glicosilazione (CDG syndrome),anche se . questi ultimi solitamente danno una presentazione multi sistemica
• Altre malattie metaboliche in cui un ritardo di sviluppo può essere predominante sono disturbi del ciclo dell’urea a insorgenza tardiva, disordini di deficienza della creatina e lievi forme di NKH (iperglicinemia non chetotica) .
EPILESSIA
• Le convulsioni sono una caratteristica di molte malattie metaboliche.
• L’epilessia può insorgere come:
• - una manifestazione precoce predominante usualmente nell’epoca neonatale e della prima infanzia (1-12 mesi)
• - come una caratteristica ricorrente durante periodi di scompenso acuto
• - come una manifestazione tardiva di encefalopatie croniche
• NB: quei disordini che rispondono a un specifico trattamento dovrebbero essere considerati per primi
• Inoltre si dovrebbe pensare a un disordine metabolico quando c’è una storia di epilessia o di disordini neurologici nei fratelli o quando le convulsioni hanno una semeiologia caratteristica, come le convulsioni miocloniche, refrattarie alla terapia .
EPILESSIA
• Alcuni specifici reperti EEG possono aiutare
a fare un DD (es. burst suppression pattern in
acidosi lattiche e NKH o durante scompensi
acuti in UCD o organicoaciduria)
• Pazienti con ceroidolipofuscinosi tardiva
infantile hanno anche un EEG con un aspetto
specifico della malattia
• Convulsioni che precipitano a digiuno prima
dei pasti possono essere visti nella deficienza
del trasporto del glucosio tipo I (GLUT I) .
ANORMALITA’ DELLA FUNZIONE
MOTORIA
• Non è sorprendente che i disordini del
movimento sono un reperto frequente nelle
malattie neurodegenerative , poiché i
movimenti normali richiedono una interazione
neurochimica accurata fra le regioni del
cervello coinvolte nella funzione motoria.
Distonia
• Molte malattie neuro metaboliche hanno questa anormale funzione motoria in gradi di diverse gravità
• La distonia generalizzata può essere vista nelle malattie mitocondriali , o nelle fasi tardive dei difetti di escrezione di creatina , nella malattia di Niemann Pick tipo C.
• La distonia focale isolata può essere vista nei disordini del metabolismo della dopamina, come la distonia di Segawa.
• Pazienti con la deficienza del trasportatore di glucosio tipo 1 (GLUT 1) possono presentarsi con discinesia parossistica indotta dall’esercizio che migliora con i riposo o la somministrazione di glucosio.
• Di particolare menzione sono i pazienti con glutarico aciduria tipo 1.
• Al’inizio hanno uno sviluppo normale con segni soltanto sfumati come macrocefalia o lieve ipotonia, ma dopo gli episodi in cui si scompensano nell’infanzia e tarda infanzia, possono residuare severi disordini del movimento.
Spasticità:
• E’ un reperto comune nella neurologia pediatrica, non così specifico per le malattie metaboliche
• Una malattia neuro metabolica dovrebbe essere sospettata quando non c’è nessuna anamnesi di asfissia neonatale o la spasticità si accompagna a un corteo misto di altre caratteristiche neurologiche e non
• Cause di spasticità possono essere le malattie mitocondriali, i deficit di biotinidasi e le leucodistrofie come la Krabbe e la metacromatica.
• Alcune come la deficienza di arginasi o la iperammonemmia -iperornitinemia-omocitrullinemia possono presentarsi con una para paresi spastica isolata e sono trattabili
ATASSIA: • L’atassia è un sintomo meno comune della distonia o spasticità. Può
essere episodica o cronica.
• L’atassia episodica idealmente dovrebbe essere indagata durante un attacco.
• Le cause trattabili comprendono malattia delle urine a sciroppo d’acero (MSUD), deficit di biotinidasi e disturbi del ciclo dell’urea a tarda insorgenza.
• Pazienti con deficienza del trasportatore di glucosio tipo I (GLUT I) possono anche presentarsi con atassia che peggiora prima dei pasti e che si risolve con dieta chetogena o con un incremento di assunzione di snack ricchi di carboidrati
• L’atassia cronica invece fa spesso parte di disordini metabolici che per la maggior parte non sono trattabili.
• Esempio, sindrome di Leigh, malattia di Refsum , CDG syndrome, gangliosidosi tipo II e Niemann Pick tipo C.
• Altre malattie invece sono trattabili:mitocondropatia da deficienza primaria del coenzima q10, che posso trattare con coenzima q10.
AUTISMO:
• Cause genetiche di autismo sono responsabili
per meno del 10% dei pazienti
• Lo screening metabolico di routine
nell’autismo ha un rendimento molto basso e
la malattia metabolica si dimostra come fattore
causale in soltanto il 5% dei casi
• Tuttavia una malattia metabolica dovrebbe
essere sospettata se ci sono, oltre all’autismo,
altri sintomi neurologici e di interessamento
sistemico
AUTISMO:
• Es. pazienti con Smith-Leiml-Opitz possono presentarsi con ritardo dello sviluppo, autismo , ritardo di crescita e varie malformazioni ; una supplementazione di colesterolo può aiutare il comportamento e lo sviluppo
• Anche la deficienza cerebrale di folati anche può presentarsi con autismo, microcefalia, convulsioni e atassia . Se trattati precocemente, questi pz. rispondono all’acido folico
• Infine pazienti con deficit di biotinidasi possono anche presentarsi con autismo isolato che risponde alle supplementazioni con biotina
Esame obiettivo:
• Caratteristiche non neurologiche contribuiscono al quadro complesso che può essere visto in pazienti con malattia neuro metaboliche e mi aiutano a sospettare la diagnosi
• Questi reperti clinici tendono ad essere più utili nella tarda infanzia e nel bambino più grande , meno nel periodo neonatale quando possono ancora non essersi manifestati. La prossima tabella mostra i possibili reperti non neurologici e i disordini associati con loro .
NEUROIMMAGINI
• Importantissima , è una parte essenziale del work up diagnostico per i pazienti con sospetta malattia neuro metabolica
• Sebbene massimamente utile quando mostra un pattern distintivo che risulta patogenetico (Tab.seguente) , la neuro immagine può aggiungersi all’aspetto clinico e alle indagini biochimici per restringere la lista delle diagnosi differenziali
• La RM può identificare un cambiamento strutturale e di segnale, evidenziare alterazioni della sostanza grigia e bianca e anormalità nella mielinizzazione
NEUROIMMAGINI
• Esempio
• Iperintensità simmetrica dei gangli basali o del tronco cerebrale nelle malattie mitocondriali e nella L-2 idrossiglutarico aciduria
• La atrofia cerebellare tipica nella deficienza primaria del coenzima q10 e della CDG syndrome
• Predominanza della sostanza grigia nella malattia di Tay Sachs e nella ceroidolipofuscinosi (CLN)
• Disordini causanti ipomielinizzazione includono deficit di piruvato deidrogenasi, e malattia di Pelizaus Merbacher . Questa è una leucodistrofia che presenta anormali movimenti oculari, nistagmo, atassia, spasticità e ritardo dello sviluppo.
• Anormalità della sostanza bianca sono comuni nelle malattie lisosomiali , nei disordini dei perossisomi e nelle mitocondropatie.
NEUROIMMAGINI
• La RM spettroscopica può infine ancora aiutarci: ,
analizzando i principali metaboliti del cervello .
• Esempio:
• -un basso picco della creatina e fosfocreatina nelle
sindromi da deficienza di creatina
• - un picco di lattato visto nelle malattie mitocondriali
• -elevati livelli di N-acetyl aspartato comparati con i
livelli di colina e creatina nella leucodistrofia di
Canavan
Alcuni esempi di risonanze patologiche
Alcuni esempi di risonanze patologiche
INDAGINI DIAGNOSTICHE
Quelle usuali di prima battuta:
• glicemia, emogasanalisi, acido lattico, ammoniemia quindi AACidogramma plasmatico e urinario , acidi organici, acilcarnitine (vedi tabella seguente)
• Queste analisi sono spesso seguite dalla ricerca di specifici deficit enzimatici e dalla genetica molecolare
• Informare il laboratorista del sospetto clinico è SEMPRE una cosa molto importante
• In Inghilterra il National metabolic biochemistry network o MetBio.net.website è un utile presidio di aiuto per il clinico che sospetta una malattia metabolica
• Esso elenca le indagini da considerare quando si investigano differenti presentazioni cliniche che includono convulsioni, ritardo dello sviluppo e dimorfismo
CONCLUSIONI
• La diagnosi di malattie neurometaboliche è impegnativa , poiché le caratteristiche neurologiche possono essere non molto specifiche , specialmente nel periodo neonatale e nella prima infanzia.
• Inoltre alcuni disordini neuro metabolici progrediscono molto lentamente così possono mimare paralisi cerebrale isolata o ritardo di sviluppo isolato
• Tuttavia –TAKE HOME MESSAGE- una sottostante malattia metabolica dovrebbe essere sempre sospettata quando c’è un quadro complesso formato da caratteristiche neurologiche e non neurologiche
• I test di prima linea prima menzionati possono aiutare restringere la diagnosi differenziale
Anormalità della
funzione
motoria
AutismoEpilessiaRitardo sviluppo
psicomotorioStoria clinica
Esame obiettivo
Anomalie neurologiche
e nonNeuroimmagini
Indagini di laboratorio
Malattia neurodegenerativa da sottostante malattia metabolica
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