COMPENDIO SULLE MALATTIE MITOCONDRIALIDr Michelangelo Mancuso
Clinica Neurologica Università di Pisa
COMPENDIO SULLE MALATTIE MITOCONDRIALI
1. In Italiano2. Per Pazienti e Medici di Medicina Generale
COMPENDIO SULLE MALATTIE MITOCONDRIALICOMPENDIO SULLE MALATTIE MITOCONDRIALI
Time table
Stesura I Versione Maggio 2010
Revisione Giugno 2011
Pubblicazione Dicembre 2011
COMPENDIO SULLE MALATTIE MITOCONDRIALI - COMPENDIO SULLE MALATTIE MITOCONDRIALI - SommarioSommario
1 LE MALATTIE MITOCONDRIALI
1.1 I Mitocondri ed il loro funzionamento
1.2 Genetica nucleare e mitocondriale nelle malattie mitocondriali
1.3 Le malattie mitocondriali
1.3.1 I sintomi
1.4 La classificazione delle M Mitocondriali
COMPENDIO SULLE MALATTIE MITOCONDRIALI - COMPENDIO SULLE MALATTIE MITOCONDRIALI - SommarioSommario
1.5 Le principali sindromi
1.6 Mitocondri e grandi apparati
- Mitocondri e malattie neurodegenerative
- Mitocondri e cuore
- Mitocondri e neoplasia
- Mitocondri ed apparato neuro-muscolare
- Mitocondri e diabete
- Mitocondri e rene
- Mitocondri e apparato visivo
- Urgenze ed emergenze mitocondriali
COMPENDIO SULLE MALATTIE MITOCONDRIALI - COMPENDIO SULLE MALATTIE MITOCONDRIALI - SommarioSommario
2 Diagnosi
3 Terapia
– Nutrizione– Farmacoterapia– Riabilitazione
• Le Malattie Mitocondriali• Introduzione generale alle malattie mitocondriali e la
loro classificazione• Genetica nucleare e mitocondriale nelle malattie
mitocondriali• Le principali sindromi
•La diagnosi delle Malattie Mitocondriali
eteroplasmia
effetto soglia
ATP
Eredità maternamtDNA presente in centinaia/migliaia di copie per cellula
(poliplasmia)
Eteroplasmia (nella stessa cellula o tessuto possono coesistere copie mutate e copie wild type) vs omoplasmia
Solo quando si supera una proporzione critica di mtDNA mutati (effetto soglia) si ha deficit della fosforilazione
ossidativa e conseguente comparsa di malattia.
Il deficit ossidativo si riflette sui diversi tessuti anche in relazione alla loro dipendenza dal metabolismo aerobico
(SNC, muscolo, organi endocrini)
EpidemiologiaEpidemiologia
Prevalenza minima complessiva 1:5,000
Paziente con mutazioni del mtDNA6.57/100,000 (Northern England)
LHON:3,22/100,000
Bambini con malattia mitocondriale5/100,000 (Svezia; Australia)
Legate al mtDNA: 15%
(Schaefer et al, 2004, 2008)
Malattie caratterizzate da difetti strutturali, biochimici e genetici dei mitocondri. La miopatia (MM) spesso fa parte di un disturbo multisistemico (SNC, SNP, pparato endocrino, cuore…)Ereditarietà molto complessa:
• Materna• Autosomica • Forme sporadiche
Malattie mitocondrialiMalattie mitocondriali
•Ptosi palpebrale•Oftalmoplegia esterna •Intolleranza all’esercizio fisico•Debolezza muscolare•Crampi, mialgie
•Atassia•Degenerazione retinica•Ipoacusia neurosensoriale•Ritardo o deterioramento mentale•Atrofia ottica•Crisi epilettiche e mioclonie•Stroke•Cefalea emicranica •Parkinsonismo •Neuropatia
•Blocchi di branca•Cardiomiopatia
•Tubulopatia renale
•Diabete mellito
•Ipotiroidismo
•Ipoparatiroidismo
•Bassa statura
•Lipomatosi multipla
•Insufficienza epatica
MANIFESTAZIONI CLINICHEMANIFESTAZIONI CLINICHE
Mutazioni puntiformi ereditate per via matrilineareMutazioni puntiformi in geni codificanti proteine strutturaliNeuropatia ereditaria di LeberSindrome con neuropatia, atassia e retinite pigmentosa (NARP)Sindrome di LeighMutazioni puntiformi in geni codificanti tRNAMELASEpilessia mioclonica con fibre “ragged red” (MERRF)Cardiopatia e/o miopatia dell’adulto a trasmissione materna (MIMyCa)PEOMiopatiaDiabete e sorditàSordità neurosensoriale non sindromicaCardiomiopatia ipertroficaMutazioni puntiformi in geni codificanti rRNA Sordità non sindromica indotta dagli aminoglicosidi Cardiomiopatia ipertrofica
Mutazioni puntiformi sporadichePEOMELASIntolleranza all’esercizio fisico Miopatia
Riarrangiamenti sporadiciSindrome di Kearns-SayreSindrome di PearsonOftalmoplegia esterna progressiva (PEO) sporadica Tubulopatia sporadicaDiabete e Sordità
Classificazione genetica delle malattie mitocondriali da disordini del genoma mitocondriale
Deficit di Coenzima Q10
Difetti di geni che alterano la stabilità del mtDNA (o difetti di comunicazione intergenomica)PEO autosomica (arPEO e adPEO)MNGIESindromi da deplezione del mtDNA
Difetti di geni nucleari codificanti fattori coinvolti nell’assemblaggio dei complessi della catena respiratoria (“assembly genes”)Sindrome di LeighSindromi multisistemiche
Difetti di geni nucleari codificanti componenti strutturali dei complessi della catena respiratoria
Sindrome di LeighCardiomiopatiaParagangliomaSindromi multisistemiche
Classificazione genetica delle malattie mitocondriali da disordini del genoma nucleare
CLASSIFICAZIONE GENETICA
• Le Malattie Mitocondriali• Introduzione generale alle malattie mitocondriali e la
loro classificazione• Genetica nucleare e mitocondriale nelle malattie
mitocondriali• Le principali sindromi
•La diagnosi delle Malattie Mitocondriali
PEO
o Oftalmoplegia esterna progressivao Ptosi palpebraleo “Plus”:
• atassia• miopatia• neuropatia• ipoacusia• disartria• parkinsonismo
o Ereditarietà:• forme sporadiche (delezione singola, mutazioni geni tRNA)• forme autosomiche (delezioni multiple)
PEO
PEO
Grave malattia ad insorgenza sporadica caratterizzata dalla triade:
1) Oftalmoplegia Esterna Progressiva (PEO) con ptosi (abbassamento) palpebrale bilaterale;
2) Retinopatia Pigmentaria; 3) Insorgenza prima dei 20 anni.
Segni aggiuntivi frequenti sono l’incoordinazione motoria (atassia) di origine cerebellare, il deterioramento mentale, la sordità, e alterazioni del ritmo cardiaco. Vi è spesso ritardo della crescita.
S. di Kearns-Sayre (KSS)
Definita dalla presenza delle seguenti manifestazioni:
1) episodi di tipo ictale (stroke-like) causati da lesioni cerebrali focali spesso localizzate nelle aree parieto-occipitali;
2) acidosi lattica o comunque livelli anormali di lattato nel sangue (e liquor);
3) fibre “ragged-red” nella biopsia muscolare.
MELAS
Altri segni di coinvolgimento del sistema nervoso centrale comprendono il deterioramento mentale, la cefalea ricorrente con vomito “cerebrale”, epilessia focale o generalizzata, e sordità neurosensoriale. La malattia è trasmessa per via materna e l’esordio è variabile, dalla primissima infanzia all’età giovanile-adulta.
La sindrome MELAS è tipicamente associata alla mutazione A3243G, nel gene codificante il tRNA per la Leucina. Sono state in seguito riportate altre mutazioni puntiformi associate a MELAS, anche se si tratta di casi più rari.
MELAS
Caratterizzata dall'associazione di mioclono, epilessia, debolezza ed ipotrofia muscolare, incoordinazione motoria (atassia), e, talvolta, deterioramento mentale.
La maggior parte delle famiglie affette è portatrice della transizione A8344G, nella sequenza del tRNA per la lisina.
MERRF
Esordio in età giovanile e netta prevalenza nel sesso maschile; è caratterizzata dalla perdita acuta o subacuta della visione centrale con esito in atrofia ottica. Il deficit visivo, che a parte rari casi è permanente, costituisce in genere l'unica manifestazione della malattia che però raramente comprende anche alterazioni del ritmo cardiaco (sindrome di pre-eccitazione ventricolare).
La malattia è stata associata a mutazioni nelle posizioni nucleotidiche 3460, 11778 e 14484, che interessano rispettivamente le subunità ND1, ND4 e ND6 del complesso I della catena respiratoria.
Neuropatia ottica ereditaria di Leber
Malattia di interesse pediatrico.
I bambini affetti presentano progressivo ritardo dello sviluppo psicomotorio, accompagnato da incoordinazione dei movimenti oculari, vomito ricorrente, epilessia, anomalie del ritmo del respiro, e marcata acidosi lattica.
Un’alterazione del metabolismo energetico mitocondriale è suggerita dal frequente aumento dei livelli di acido lattico nel siero e nel liquor.
Sindrome di Leigh
Mitocondri e…Mitocondri e…
• Diabete (3243)• Sordità (1555, 3243)• Disturbi psichiatrici• Malattia epatica• Malattia renale• Disturbi cardiaci• Malattie neurodegenerative (?)• Neoplasie (??)
• Le Malattie Mitocondriali• Introduzione generale alle malattie mitocondriali e la
loro classificazione• Genetica nucleare e mitocondriale nelle malattie
mitocondriali• Le principali sindromi
•La diagnosi delle Malattie Mitocondriali
Principali manifestazioni delle malattie mitocondriali
Sistema Nervoso CentraleEmicrania, mioclono, regressione/ritardo
psicomotorio, emiparesi, convulsioni, atassia, emianopsia, cecità corticale, distonia, demenza,
parkinsionismo
Sistema Nervoso Periferico Neuropatia periferica
Muscolo Debolezza, oftalmoplegia, ptosi palpebrale, intolleranza all’esercizio fisico, mioglobinuria
Apparato visivo Retinopatia pigmentosa, cataratta, atrofia ottica
Apparato acustico Sordità/ipoacusia neurosensoriale
Sistema gastroenterico Malassorbimento, pseudo-ostruzioni intestinali, disfunzione del pancreas esocrino
Reni Sindrome di Fanconi
Sistema endocrino Diabete, bassa statura, ipoparatiroidismo
Sistema cardiocircolatorio Cardiomiopatia, blocchi di conduzione
Sistema ematopoietico Anemia sideroblastica
Bassi livelli di fosfocreatina e ritardato recupero dell’ADP a livello muscolare. Attenzione: utile a scopo di ricerca (es risposta a terapie), non diagnostico!
MRS
Evidenza di processo miopaticoEMG
Può essere elevato sia a riposo che dopo esercizio, ma in alcune forme può anche essere normale.
Lattato
Solitamente normale o lievemente alterato (eccetto forma da deplezione del mtDNA).
CK
Intolleranza allo sforzo, sordità neurosensoriale, ptosi, PEO, diabete mellito.
Storia paziente
Negativa: forme sporadiche (es.PEO sporadica dovuta a delezione singola).Ereditarietà materna: mutazioni puntiformi ad eredità matrilineare (es. MELAS, MERRF, NARP).Trasmissione autosomica: MM correlate a mutazioni del DNA nucleare (es. PEO autosomica con delezioni multiple).
Storia familiare
Misurazione dei livelli plasmatici di timidina e deossiuridina per la MNGIE; misurazione dei livelli di Coenzima Q10 nel muscolo per il deficit congenito di Coenzima Q10.
Altre analisi
Ricerca delezioni del mtDNA e misurazione del contenuto totale del mtDNA nel muscolo scheletrico con Real time PCR. Inoltre, ricerca delle mutazioni del mtDNA con PCR/RFLP o sequenziamento.
Indagini molecolari
Ridotta attività degli enzimi della catena respiratoria in campioni di muscolo.
Biochimica
Fibre “ragged red” solitamente presenti in caso di alterazioni dei geni funzionali (es. tRNA). Ulteriori alterazioni sono evidenziate dalle colorazioni per gli enzimi mitocondriali SDH (fibre “ragged blue”) e COX (fibre “COX-negative”). Vasi sanguigni fortemente reattivi all’SDH in MELAS e MERRF.
Biopsia muscolare
Ipotizzare Ipotizzare mitocondriopatiamitocondriopatia
• Multisistemicita’
• Ereditarieta’ matrilineare o mendeliana
• Aumento acido lattico +/- CPK
• MRS picco lattato
• (assenza di altre etiologie)
Approccio diagnostico bambino: SCREENING &
FOLLOW UP
Approccio diagnostico adulto : SCREENING &
FOLLOW UP
Informazioni “patient-oriented”
• Adeguata alimentazione ed idratazione
• Trattamenti disponibili
• Farmaci da evitare
• Ventilazione non invasiva
• Fisioterapia
EziologicaNon esiste alcun trattamento specifico
Patogenetica
Esercizio aerobico; “cocktails” (es. CoQ10, carnitina); dicloroacetato; ubichinone nel deficit di CoQ10; trapianto di midollo nella MNGIE
SintomaticaAntiepilettici, procedure chirurgiche, pace-makers, impianto cocleare ecc.
Prospettive Terapeutiche
armaci protettori nei confronti dello stress
ossidativo;
Neuroprotezione
Terapia genica;
Terapia sulla linea germinale
TERAPIA
Exercise intolerance in mtDNA disorders
Limited
Exercise
Deconditioning
intolerance
activity
mtDNA disease process
Endurancetraining
Endurance training increased work and oxidative capacity• 1998 - Taivassalo et al.