Epatiti Virali Croniche nella Pratica Clinica
Mantova, 17 maggio 2008
Diagnosi differenziale di epatite cronicaBarbara Morandini
Epatite cronica
• Ipertransaminasemia (necrosi epatocellulare) per almeno 6 mesi
associata• Infiammazione diffusa del fegato
Rizzetto, 2002
Ipertransaminasemia cronica: definizione
• Persistenza per almeno 6 mesi, in un soggetto adulto, di valori superiori alla norma di una o entrambe le transaminasi
• L’intervallo fra i controlli dovrebbe rispettare le 4 settimane
• Controlli più ravvicinati per transaminasi superiori a 5 volte il range
Consensus Conference, ISS 2005
Epatite cronica
• Le malattie croniche del fegato colpiscono il 10% della popolazione italiana (Villa 2007)
• Nella maggioranza dei casi l’eziologia della malattia cronica di fegato è virale (Gaeta, 2003)
• In progressivo aumento la steato-epatite non-alcolica (NASH) quale espressione di disordini metabolici (2% della popolazione generale) (Bellentani, 1994 - Pendino, 2005)
La diagnosi eziologica dell’epatite cronica
consente di formulare la prognosi e
l’intervento terapeutico per ridurre
mortalità e morbilità, modificando la storia
naturale della malattia
Epatite cronica: le cause
V I R A L I
DISMETABOLICHE
TOSSICHE
GENETICHE
AUTOIMMUNI
Epatite cronica: le cause
HBV- HCV- HDV
Epatite autoimmune
Epatite alcolica
Epatite jatrogena
Emocromatosi
Malattia di Wilson
Colangite sclerosante
Cirrosi biliare primitiva
Steato-epatite non alcolica (NASH)
Steatosi
Celiachia
Deficit di alfa1-antitripsina
Epatite cronica prevalenza dei fattori eziologici in Italia
(Fattovich 2007, Stroffolini 2004 )
altro
4%
Alcool
5%
HBV
12%
HCV
75%
NASH
4%
Epatite cronica: cosa indagare• Anamnesi epidemiologica (comportamenti
o esposizioni a rischio)• Sesso, età, peso (BMI)• Consumo di alcool • Assunzione di farmaci• Anamnesi famigliare
Diagnosi presuntiva
cosa indagare per la stadiazione di malattia
cosa indagare in laboratorio per la diagnosi eziologica
Epatite cronica
Epatite cronica: diagnosi eziologica
• Screening biochimico epatico• Screening metabolico• Screening sierologico• Screening autoimmune• Screening cinetica del ferro• Screening delle patologie da accumulo
EC: test di laboratorio di 1° livello
• Screening metabolico: glicemia, assetto lipidico
• Screening biochimico epatico: AST, ALT, GGT, ALP, Bil, INR, emocromo, elettroforesi proteica, immunoglobuline
• Screening sierologico:
HCV-Ab, HBsAg, HBsAb, HBcAb
Epatite cronica: i test di laboratorio di 1° livello
consentono l’orientamento della diagnosi eziologica
nell’80-90% dei casi
Stroffolini, 2004
Diagnosi sierologica HCV-Ab• Test di screening immunoenzimatici (Elisa) elevata
specificità e sensibilità• Test di conferma RIBA (immunoblot) (c22, NS3 o
anti-c33, NS4 o anti-c100, NS5 )
Diagnosi di infezione da HCV
Diagnosi virologicaPCR= test di biologia molecolare reazione
polimerasica a catena• HCV-RNA qualitativo • HCV-RNA quantitativo • HCV-RNA genotipo
1°
LIVELLO
2°
LIVELLO
Infezione da HCV test di laboratorio di 1° livello
Screening sierologico
HCV-Ab negativo
HCV-Ab positivo
HCV-Ab indeterminato o dubbio
PositivoInfezione attiva?
NegativoRipetere la ricerca Infezione assente
PositivoInfezione attiva
Attivare FU
HCV- RNAqualitativo
NegativoInfezione assenteIndeterminato
Infezione recente?Infezione remota?
Falso positivo?
Iter diagnostico per l’infezione da HCV
HCV-Ab ELISA-RIBA
Per la diagnosi di EC da HCVsono indispensabiliun test sierologico
un test HCV-RNA qualitativo
HCV-RNA qualitativo o quantitativo?
QUALITATIVO: per formulare la diagnosi di infezione attiva durante il trattamento anti-virale per verificare la risposta virologica
precoce al 1° mese e successivamente ogni 3 mesi per formulare la diagnosi di avvenuta guarigione post-terapia dopo
almeno 6 mesi dalla sua conclusione QUANTITATIVO: prima di iniziare il trattamento anti-virale durante il trattamento anti-virale per verificare la risposta virologica
(al 3° mese abbattimento della carica virale di almeno 2 Log)GENOTIPO Prima di iniziare il trattamento anti-virale per orientamento
terapeutico
HCV-RNA quantitativo
NON FORNISCE INDICAZIONI SULLA GRAVITA’
O LO STADIO DELLA MALATTIA EPATICA
HCV-RNA sia qualitativo che quantitativo
NON E’ INDICATO NEL FU IN ASSENZA DI TERAPIA
E’ NECESSARIO NEL FU DEL PZ IN TRATTAMENTO
Linee guida AISF
Infezione acuta da HBV
• Sintomatica/asintomatica• HBsAg positivo• HBeAg positivo• HBcIgM positivo ad alto titolo• HBV-DNA positivo(109-1010 copie/ml)
Infezione cronica da HBVpersistenza di HBsAg per oltre 6 mesi
dall’esposizione al virus
• HBsAg - HBcAb - HBsAg - • HBsAg - HBcAb - HBsAb + • HBsAg - HBcAb+ HBsAb + • HBsAg – HBcAb + HBsAb –
• HBsAg+ HBcAb+ HBsAb –
suscettibile all’infezione protezione vaccinale immunità acquisita con
guarigione pregressa infezione con Ag o
Ab non dosabili infezione cronica
HBV: test sierologici
Screening di 1° livello: HBsAg HBcAb HBsAb
In questo caso sono indicati i test siero-virologici di
2° livello: HBeAg, HBeAb, HDV-Ag, HDV-Ab, HBV-DNA
Infezione cronica da HBV
• Si verifica nel 90% nell’infezione perinatale• Si verifica nel 30% nell’infezione acquisita nella prima
infanzia• Si verifica nel 5% nell’infezione acquisita in età adulta
La malattia è il risultato fra replicazione virale e risposta immunitaria dell’ospite (HBV-DNA/ transaminasi);
si possono identificare 4 fasi : Immunotolleranza- Immunoeliminazione-Portatore cronico inattivo-Riattivazione
Fattovich, 2008
Infezione cronica da HBV Immunotolleranza
• HBsAg positivo• HBeAg positivo • HBV-DNA positivo (>109 copie/ml)• Transaminasi costantemente normali • Biopsia epatica: minima attività necro-
infiammatoria, fibrosi assente
La fase di immunotolleranza è tipica dell’infezione perinatale e può durare dai 10-30 anni
Infezione cronica da HBVImmunoeliminazione
• HBsAg positivo• HBeAg positivo • HBV-DNA positivo (>105 copie/ml)• Transaminasi elevate• Biopsia epatica: ECA
Si verifica in un periodo variabile dopo l’infezione acuta, nei soggetti che hanno acquisito l’infezione orizzontalmente ma anche, seppur tardivamente, in coloro che hanno acquisito l’infezione verticalmente.
Infezione cronica da HBVPortatore cronico inattivo
• HBsAg positivo• HBeAb positivo• HBV-DNA negativo (< 103 copie/ml)• Transaminasi normali • Biopsia epatica: necroinfiammazione assente,
minima fibrosi
Rappresenta il risultato che segue l’immunoeliminazione con la scomparsa di HBeAg e la sieroconversione anti-e.
Infezione cronica da HBVRiattivazione/Immunoeliminazione
• HBsAg positivo• HBeAb positivo• HBV-DNA positivo (104-105 copie/ml)• Transaminasi fluttuanti• Biopsia epatica: ECA
In alcuni pazienti, nonostante la sieroconversione anti-e, si può ripresentare la fase di immunoeliminazione
Il 76% dell’epatite cronica da HBV è sostenuta dalla variante HBeAg negativa
Infezione cronica da HBV: pattern siero-virologico
HBeAg positivoHBV-DNA positivo
Transaminasielevate
HBeAb positivoHBV-DNA positivo
Transaminasifluttuanti
HBeAg positivoHBV-DNA positivo
Transaminasi normali
HBeAb positivoHBV-DNA negativo
Transaminasinormali
Portatoreinattivo
Immuno-tollerante
Immuno-attività
Immuno-attività
Previsto intervento terapeutico
Quando e perché richiedere HBV-DNA quantitativo
• In tutti i pazienti HBsAg positivi• Per formulare la diagnosi di infezione attiva• Per definire in quale fase dell’infezione si trova il pz; non è
sufficiente una singola osservazione• Per monitorare la fase di portatore inattivo• Per selezionare il paziente che merita il trattamento• Per monitorare l’efficacia della terapia (ogni 2-3 mesi)• La viremia HBV è necessariamente da associare al
valore delle transaminasi e al danno istologico
Brunetto, 2005
Per la diagnosi di EC da HBVsono indicate
ripetute e seriatevalutazioni siero-virologiche
HBeAg HBeAb HBV-DNA
Il pz HBsAg positivo (*)
deve necessariamente essere sottoposto periodicamente alla
ricerca di HDV-Ab
(*) HDV-Ab positivo 7% (Stroffolini, 2004)
Epatite cronica: le causeHBV- HCV- HDV
Epatite autoimmune
Epatite alcolica
Epatite jatrogena
Emocromatosi
Malattia di Wilson
Colangite sclerosante
Cirrosi biliare primitiva
Steato-epatite non alcolica (NASH)
Steatosi
Celiachia
Deficit di alfa1-antitripsina
Epatite alcolica
• Consumo di alcol a rischio (> 24g/die nell’uomo; > 12 g/die nella donna)• Transferrina desialata• IgA • Macrocitosi• GGT• GOT > GPT• Ecografia epatica (fegato brillante)• Istologia epatica (steatosi micro/macro
vescicolare, steatoepatite, corpi di Mallory)
Epatite cronica prevalenza dei fattori eziologici in Italia
(Fattovich 2007, Stroffolini 2004 )
altro
4%
Alcool
5%
HBV
12%
HCV
75%
NASH
4%
EC non-virus, non-alcol correlata
le cause più frequenti (45-90%)
Emocromatosi
Steato-epatite non alcolica Steatosi epatica
Celiachia
le cause meno frequenti ma non rare
le cause decisamente rare
Epatite autoimmune Malattia di Wilson
Colangite sclerosante
Cirrosi biliare primitiva Deficit di alfa1-antitripsina
Consensus Conference ISS 2005
EC non-virus, non-alcol correlata test di laboratorio di 2° livello
• glicemia, assetto lipidico
• sideremia, ferritina, transferrina
• anti-transglutaminasi
A seguire
• Ceruloplasmina
• alfa1antitripsina, cupremia, cupruria
• ANA, AMA, ASMA, antiLKM, pANCA
Steato-epatite non alcolica
• Diagnosi di esclusione (virus, autoimmunità, alcol, farmaci, emocromatosi, M di Willson)
• Si associa spesso all’incremento di BMI, dislipidemia, diabete tipo 2, insulino-resistenza
• Biopsia epatica utile per la diagnosi differenziale con la steatosi semplice ma non utile per la diagnosi differenziale con steatoepatite alcolica
Steatosi epatica e steato-epatite non alcolica
• La steatosi semplice equivale ad accumulo di grasso nell’epatocita senza reazione infiammatoria
• Nella steato-epatite oltre ai depositi di lipidi vi è flogosi • Le indagini di laboratorio e l’indagine ecografica non sono in
grado di differenziare le due entità cliniche• Solo l’esame istologico (biopsia epatica) autorizza a formulare
la diagnosi• La steatosi semplice può evolvere verso la steato-epatite • La steato-epatite (NASH) può evolvere a cirrosi• La steatosi è molto diffusa nei Paesi industrializzati (20% della
polazione adulta), può essere primitiva, secondaria o coesistere con epatopatie di altra natura
Celiachia
• La prevalenza della celiachia come causa di ipertransaminasemia non-virus non-alcol correlata, è stimata tra il 2% e 11% (Volta, 2001)
• Disturbo giovanile• Riconosciuta in genere prima di 30-40 aa• Anticorpi anti-endomisio EMA• Anticorpi anti-gliadina (AGA) *• Anticorpi anti- transglutaminasi tessutale (a-t-TG IgA)
* Meno raccomandato scarsa sensibilità
Emocromatosi ereditaria
• Malattia prevalentemente del sesso maschile• Malattia metabolica autosomica recessiva (gene
HFE)• Diagnosi nell’età adulta (40-60 aa)• Alterazioni di laboratorio: saturazione della
transferrina, ferritina, sideremia• Test genetici (mutazione C282Y, H63D)• L’emocromatosi ereditaria va distinta dal
sovraccarico secondario di Ferro
Morbo di Wilson
• Malattia rara• Malattia dei giovani (8-16 anni)• Malattia genetica (autosomica recessiva)• Prevalenza negli USA 1:40.000• Prevalenza in Europa 1:30.000 1: 300.000• Deficit congenito di ceruloplasmina (95%)• Accumulo di rame nel fegato (biopsia epatica
diagnostica), nel cervello, nella cornea (anello di Kayser Fleischer).
Morbo di Wilson- test diagnostici
• Bassi livelli di ceruloplasmina sierica (< 20mg/dl)
• Cupremia bassa
• Cupruria elevata
• Contenuto epatico di rame elevato
• Anello di Kayser Fleischer
• Sintomi neurologici tipici
Epatite autoimmune (AH)• Colpisce prevalentemente il sesso femminile (70-80%)
• Può presentarsi come epatite acuta (30% dei casi)
• Spesso sono presenti manifestazioni extraepatiche
• Ipergammaglobulimemia di tipo IgG
• Tipo 1 ANA e/o ASMA positivi (due picchi d’età 10-25 e 45-70 aa)
• Tipo 2 anti-LKM positivi (50% in bambini, 50% in adulti)
• Tipo 3 anti SLA /LP positivi (rara in Italia, adulti 30-50 aa)
Criteri diagnostici
International Autoimmune Group for the Diagnosis of AH
Cirrosi biliare primitiva (PBC)Colangite sclerosante primitiva (PSC)
Cirrosi biliare primitiva• colpisce giovani donne• AMA positivi nel 95%• Sintomo più frequente prurito• Alterazioni di GGT, ALP, IgM, Bil• Diagnosi di conferma con istologia
Colangite sclerosante primitiva• colpisce giovani di sesso maschile• si associa nel 70-80% dei casi alla rettocolite ulcerosa o al morbo
di Crohn in questi pz p-ANCA positivo • Colestasi cronica con ittero e prurito• Diagnosi istologica e/o strumentale (ERCP – colangioRM)
Deficit di alfa1antitripsina
• Il deficit rappresenta una causa molto rara di ipertransaminasemia
• Malattia genetica omozigote• Il deficit viene solitamente
diagnosticato nella prima infanzia • L’eterozigosi è stata trovata nel 14%
dei pz con NAFLD
Epatite jatrogena
• Non esistono studi di prevalenza• Tossicità acuta e cronica da farmaci• Tossicità di prodotti di erboristeria• Meccanismi patogenetici diversi (tossicità diretta prevedibile - tossicità
immunomediata imprevedibile)• Quadri clinico-patologici diversi (steatosi,
steatoepatite, epatite dell’interfaccia, epatite granulomatosa, fibrosi , colangite, colostasi)
Epatite cronica: stadiazione di malattia
• Esame obiettivo• Indagini di laboratorio (test funzionali)• Indagine ecografica• Biopsia epatica• EGDS• Test non –invasivi per fibrosi
Biopsia epatica
Gli esami di laboratorio consentono di definire la diagnosi eziologica nella maggioranza dei pazienti con EC
La biopsia epatica è utile per la stadiazione della malattia
Consente di esprimere la prognosi e spesso è essenziale per le scelte terapeutiche
E’ indicata nell’EC non definita eziologicamente (ep granulomatosa, duttopenia, amiloidosi,
steatoepatite non alcolica)
Biopsia epatica vs test non invasivi
• La biopsia resta il gold-standard per la valutazione della fibrosi
• La biopsia, tecnica invasiva non esente da rischi, non può essere adottata nel monitoraggio della malattia
• Test non invasivi alternativi:Marcatori sierologici Test strumentali
Fibrosi epatica: marcatori sierologici
• AST/ALT sensibilità 53%
• APRI (AST-to-platelets ratio index) sensibilità 41%
• FibroTest – ActiTest (GGT, ALT, Bil t, aptoglobina, apolipoproteina A1, alfa2macroglobulina) sensibilità 87%
• Indice di PGA (PLT, GGT, Apolipoproteina A, INR) sensibilità 91%
I biomarcatori sono stati applicati quasi esclusivamente sui pz con ECA da HCV
Fibrosi epatica: test strumentali
Ecografia standard è in grado di diagnosticare fibrosi avanzata (F4 ) segni parenchimali, segni vascolari
Ecografia con Doppler migliora l’accuratezza diagnostica rilevando i segni di IP
Elastografia transitoria (Fibroscan) è in grado di diagnosticare F1 F2 F3 F4, minor accuratezza diagnostica per gli stadi intermedi
FibroScan
LIMITI• Operatore dipendente• Costituzione fisica del
pz• Presenza di ascite• Costi
VANTAGGI• Manovra non invasiva
ambulatoriale• Ben accettata dal pz• Ripetibile nel FU
Test laboratorio 1° livello
IpertransaminasemiaAnamnesi/esame fisico
Diagnosi presuntiva
nell’80% 90%
Test di laboratorio 2° livello
Stadiazione della malattia
Indagini strumentali Biopsia epatica
Mancata diagnosi
nel 10% 20%
Test funzionali (entità della malattia)
Test non invasivi per fibrosi
Diagnosi eziologica di EC
EC: test di laboratorio di 1° livello
• Screening metabolico: glicemia, assetto lipidico
• Screening biochimico epatico: AST, ALT, GGT, ALP, BIl, INR, Elettroforesi proteica, immunoglobuline, emocromo
• Screening sierologico: HCV-Ab, HBsAg, HBsAb, HBcAb
EC: test di laboratorio di 2° livello
• Screening siero-virologico: HCV-RNA, HBV-DNA, HBeAb, HBeAg, HDV-Ab, HDV-RNA
• Screening della cinetica del ferro: Sideremia, ferritina, transferrina
• Screening delle patologie da accumulo: Ceruloplasmina, alfa1antitripsina, cupremia, cupruria
• Screening autoimmune: ANA, AMA, ASMA, antiLKM, anti-transglutaminasi, pANCA
Epatite cronica: storia naturale• Spesso manca episodio acuto
• Decorso sub-clinico variabile
• Epatite cronica evolutiva periodo variabile
• Cirrosi compensata
• Cirrosi scompensata
• Epatocarcinoma
Il lungo periodo di asintomaticità e i provvedimenti terapeutici efficaci solo nelle fasi precoci ci autorizzano ad indagare l’eziologia sulla base dello screzio di laboratorio:
ipertransaminasemia.
Epatite cronica: storia naturale• Spesso manca episodio acuto• Decorso sub-clinico variabile• Epatite cronica evolutiva periodo variabile• Cirrosi compensata
Cirrosi scompensata 1/3 dei pz con cirrosi scompensata non sa di essere affetto da epatite cronica - AISF-EPASCO Study, 2007
Epatocarcinoma il 50% degli HCC su cirrosi sono diagnosticati in stadio
avanzato in assenza di FU clinico-ecografico
Infezione da HCV: storia naturale
• Infezione acuta asintomatica nel 95%• Guarigione spontanea nel 25%• Infezione cronica nel 75%• Evoluzione fibro-cirrotica nel 20%• Rischio di HCC 3%-10% anno
L’EC è sostenuta nel 60% - 70% dei casi dall’infezione del virus C
Infezione cronica da HBV
• HBsAg positivo• HBeAg positivo o negativo• HBeAb negativo o positivo• HBcAb positivo• HBV-DNA variabile
replicazione virale:alta media bassa
Immunotolleranza - immunoattività - portatore inattivo
Infezione cronica da HBV: pattern siero-virologico
VIRUS SELVAGGIO
HBsAg positivoHBeAg positivoHBV-DNA positivo
Transaminasielevate
VIRUS e-MINUS
HBsAg positivoHBeAb positivoHBV-DNA positivo
Transaminasifluttuanti
VIRUSSELVAGGIO
HBsAg positivoHBeAg positivoHBV-DNA positivo
Transaminasi normali
VIRUS
HBsAg positivoHBeAb positivoHBV-DNA negativo
Transaminasinormali
Portatoreinattivo
Immuno-tollerante
Immuno-attività
Immuno-attività
Infezione cronica da HBV: pattern siero-virologico
VIRUS SELVAGGIO
HBsAg positivoHBeAg positivoHBV-DNA positivo
Transaminasielevate
VIRUS e-MINUS
HBsAg positivoHBeAb positivoHBV-DNA positivo
Transaminasifluttuanti
VIRUSSELVAGGIO
HBsAg positivoHBeAg positivoHBV-DNA positivo
Transaminasi normali
VIRUS
HBsAg positivoHBeAb positivoHBV-DNA negativo
Transaminasinormali
Portatoreinattivo
Immuno-tollerante
Immuno-attività
Immuno-attività
EC: test di laboratorio di 1° livello
• Screening metabolico: glicemia, assetto lipidico
• Screening biochimico epatico: AST, ALT, GGT, ALP, BIl, INR, Elettroforesi proteica, immunoglobuline, emocromo
• Screening sierologico: HCV-Ab, HBsAg, HBsAb, HBcAb
• Screening della cinetica del ferro: Sideremia, ferritina, transferrina
• Screening delle patologie da accumulo: Ceruloplasmina, alfa1antitripsina, cupremia, cupruria
• Screening autoimmune: ANA, AMA, ASMA, antiLKM, anti-transglutaminasi, pANCA
Infezione cronica da HBV: pattern siero-virologico
HBeAg positivoHBV-DNA positivo
>105 copie/mlBiopsia epatica: Necroinfiamm. e
fibrosi presenti
Previsto intervento terapeutico
HBeAb positivoHBV-DNA positivo104 – 105 copie/ml
Biopsia epatica: Necroinfiamm. e
fibrosi presenti
Previsto intervento terapeutico
HBeAg positivoHBV-DNA positivo
>109 copie/mlBiopsia epatica:
Necroinfiamm. e fibrosi assenti
Non richiede intervento terapeutico
HBeAb positivoHBV-DNA negativo o
<103 copie/ml
Biopsia epatica: Necroinfiamm. e fibrosi assente
Non richiede intervento terapeutico
ECAECAPortatoreinattivo
Immuno-tollerante
Epatite cronica da HBV HBeAg negativa/ HBeAb positiva
• Nel 1980 viene descritta EC da virus B caratterizzata dalla presenza di HBeAb con HBV-DNA positivo
• Viene identificata una mutazione della regione pre-core che impedisce al virus di produrre HBeAg
• Questa mutazione (virus minus) può avvenire nei genotipi B, C, D, E. Questo spiega l’alta prevalenza della variante anti-e nel Bacino del Mediterraneo dove predominano i genotipi non-A ed in particolare il genotipo D.
• In Italia, l’epatite cronica HBsAg positiva è sostenuta nel 76% dei casi dal virus mutante
HCV-RNA nei pz in trattamento
• Risposta Sostenuta: negativizzazione di HCV-RNA qualitativo e transaminasi normali a 6 mesi dalla sospensione della terapia
• Risposta virologica precoce: negativizzazione di HCV-RNA qualitativo a 4 settimane di terapia, fattore prognostico di SR
• Non –responder: HCV-RNA positivo o viremia quantitativa non abbattuta di 2 log al 3° mese di trattamento.
• Responder con relapse : HCV-RNA qualitativo negativo a fine trattamento successiva positivizzazione a 6° mese di FU
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