Sclerosi Sistemica: definizione, epidemiologia ed eziopatogenesi

Sclerosi Sistemica: definizione, epidemiologia ed eziopatogenesi

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Salvatore MazzucaAzienda Ospedaliera di CatanzaroPugliese-Ciaccio

Sclerosi Sistemica: definizione, epidemiologia ed eziopatogenesi

La Sclerosi Sistemica (SSc) è un disordine autoimmune caratterizzato da una progressiva fibrosi che coinvolge la cute e organi interni,

causata da una vasculopatia periferica.

Definizione

American College of Rheumatology (www.rheumatology.org)

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SSc:una patologia multiorgano

Mayes, Systemic Sclerosis A clinical features. In: JH Klippel et al., Primer on the Rheumatic Diseases. Springer-Verlag, Berlin, 2007.

Fibrosi Polmonare InterstizialeIpertensione Arteriosa Polmonare

Crisi renale

Interessamento cardiaco

Ulcere digitali

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Epidemiologia

I valori riportati in letteratura documentano:

Prevalenza: valori compresi tra 50 e 300 casi/milione

Incidenza : valori compresi tra 2.3 e 22.8 casi/milione/anno

Sesso: le donne sono a più alto rischio (rapporto 3:1 – 14:1)

Razza: maggiore suscettibilità presso la popolazione nera

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Ricordando però:

1Gabrielli et al., N Engl J Med 2009;360:1989-2003 2Ferri et al. Medicine 2002; 81:139-53

The results of studies of the prevalence and incidence of scleroderma are conflicting because of methodologic variations in case ascertainment and geographic differences in these measurements1.

The annual incidence (new cases/population at risk per year) of SSc varies largely among different surveys2

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PatogenesiLa più recente review sulla fisopatologia della sclerosi sistemica, dimostra come il danno vascolare di natura infiammatoria, unitamente ad un disordine autoimmunitario rappresenti l’innesco della malattia che va a esitare in un processo fibrotico perivasale indotto dal rilascio di citochine profibrotiche, prima fra tutte il TGF-β. Dall’attivazione del danno vascolare si passa alla deposizione di matrice extracellulare (fibrosi)

Geyer et al., Clin Rev Allergy Immunol 2011; 40(2):92-103

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Patogenesi

Finsnes et al., Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2001; 280:659-665

L’endotelina ha un ruolo determinante nel processo infiammatorio essendo tra i primi mediatori patologici prodotti nella cascata infiammatoria, seconda solo alla proteina C reattiva (PCR)L’ET1 amplifica l’espressione di ICAM-1 (intercellular adhesion molecule 1) e VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule 1) “recettori” dei linfociti polimorfonucleati che aggrediscono i piccoli vasi danneggiandoli.

Alterazioni immunologiche

PCR

IL6

TNFα, IL1, IL8; INFγ

ICAM-1, VCAM-1

ET1

Finsnes et al., Am. J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2001; 280:659-665

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Patogenesi

La disfunzione endoteliale, conseguenza di un insulto di varia natura (infettivo, ossidativo, ipossico…) comporta, quindi, un grave perturbamento biochimico

Da ricordare, in primo luogo, come l’endotelio è da considerarsi come un organo metabolicamente attivo che presiede a molteplici ed importanti funzioni

Abraham et al., Arthritis Res Ther 2007; 9 (suppl 2) S2.Shetty et al., Inflamm Allergy Drug Targets 2011; 10:19-26

Nella cascata patogenetica è da ricordare

1. L’endotelina è uno dei mediatori molecolari chiave che influenza sia i processi vascolari che fibrotici

2. Nei pazienti sclerodermici i recettori ETB sulle cellule muscolari liscie sono iper-epressi contribuendo, quindi, alla proliferazione cellulare, alla vasocostrizione, fibrosi ed infiammazione

Shetty et al., 2011

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AECA: Anti-Endothelial Cell Autoantibodies attivano il processo di danno endoteliale e reclutano le molecole implicate nella cascata infiammatoria. L’infiammazione rappresenta il DRIVER del rimodellamento vascolare e dell’eccessiva deposizione di matrice extracellulare.

Abraham et al., Arthritis Res Ther 2007; 9(suppl 2) S2. Juergens et al., Pulm Pharmacol Ther 2008; 21(3):533-539

Patogenesi

L’Endotelina 1 è responsabile dell’amplificazione delle citochine infiammatorie e questo si realizza attivando un processo di trascrizione degli specifici mRNA attraverso il recettore ETb localizzato sulla membrana cellulare dei monociti che mancano del recettore ETa

ETb ET1

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Modificato da://www.ucl.ac.uk/medicine/rheumatology-RF/

Vasculopatia funzionale e strutturale

Citochine profibrotiche

Danno Endoteliale

Attivazione dei leucociti

Proliferazione

Superproduzione di ECM

Fibrosi

Iperattivazione dei fibroblastiTGFb

Citochine infiammatorie

Patogenesi

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Occlusione Vascolare Proliferazione dei miociti e

dell’endotelio Deposizione di Fibrina Fibrosi perivascolare

Danno vascolare

Ischemia tissutale

Hasegawa et al., Br J Dermatol 2006;155(6):1159-64

Il remodelling vascolare

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Classificazione

Una premessa: dal punto di vista storico nel corso degli ultimi tre decenni vi è stata un’evoluzione nell’inquadramento classificativo

American Rheumatism Association Diagnostic and Therapeutic Criteria Committee. Arthritis Rheum 1980;23(5):581—90. LeRoy et al., J Rheumatol 1988; 15:202:205 Le Roy et al., J Rheumatol 2001; 28:1573-1576

1980 Criteri ACR strutturati volutamente per essere altamente specifici (limitando i falsi positivi) a scapito di una diagnosi precoce

1988 Viene indicata la suddisione in due subset di pazienti “a stable, limited cutaneous group (lSSc), representing the majority of patients, and a more rapidly advancing smaller group with diffuse cutaneous (dSSc) involvement” viene inserito il quadro capillaroscopico come elemento determinante e precoce nella diagnosi di sclerodermia

2001 Proposto un nuovo approccio concettuale per pazienti con sospetto di SSc ma che non rientravano nei precedenti criteri classificativi

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LeRoy et al., J Rheumatol 1988;15(2):202-205

Limited cutaneous scleroderma (lSSc)Raynaud phenomenon for years, occasionally decades Skin involvement limited to hands, face, feet, and forearms (acral distribution) Dilated nailfold capillary loops, usually without capillary drop-out A significant (10 to 15 percent) late incidence of pulmonary hypertension, with or without skin calcification, gastrointestinal disease, telangiectasias (CREST syndrome), or interstitial lung disease Renal disease rarely occurs Anticentromere antibody (ACA) in 70 to 80 percent

Diffuse cutaneous scleroderma (dSSc)Raynaud phenomenon followed, within one year, by puffy or hidebound skin changes Truncal and acral skin involvement; tendon friction rubs Nailfold capillary dilation and capillary drop-out Early and significant incidence of renal, interstitial lung, diffuse gastrointestinal,and myocardial disease Anti-Scl-70 (30 percent) and anti-RNA polymerase-I, II, or III (12 to 15 percent)antibodies

Classificazione

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Fenomeno di Raynaud di vecchia data

Tardivo interessamento d’organo (dopo 10-15 anni dalla diagnosi): ipertensione arteriosa polmonare, fibrosi polmobare modesta (perlopiù delle basi polmonari), calcificazioni cutanee, teleangectasie, interessamento gastrointestinale

Videocapillaroscopia: capillari dilatati

Autoanticorpi: anti-centromero

Sclerosi Sistemica limitata

LeRoy et al., J Rheumatol 1988;15(2):202-205

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Alterazioni cutanee (edema, ispessimento) nel primo anno dalla comparsa del fenomeno di Raynaud

Precoce interessamento d’organo (nei primi due-tre anni): fibrosi polmonare interstiziale, crisi renale sclerodermica, interessamento gastrointestinale, ulcere digitali e miocardiopatia

Videocapillaroscopia: capillari dilatati, megacapillari, perdita capillare

Autoanticorpi: anti-Scl 70 o anti-topoisomerasi

Sclerosi Sistemica diffusa

LeRoy et al., J Rheumatol 1988;15(2):202-205

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Le alterazioni autoanticorpali: overview

Anti-nucleo 95%

Anti-Scl 70 30-35% SSc diffusa

Anti-centromero 60-70% SSc limitata

Anti-fosfolipidi 10-20%

LeRoy et al., J Rheumatol 1988;15(2):202-205 Giordano et al., J Rheumatol 1987;13(5):911-96 Steen et al., Arthritis Rheum 1984;27(2):125-31

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Grazie per l’attenzione