Nicoletta Sacchi Italian Bone Marrow Donor Registry
E.O. Ospedali Galliera - Genova
“Il donatore di emocomponenti e di cellule staminali emopoietiche: attualità
e prospettive”
Compatibilità nel trapianto di CSE e sistema HLA
Topics
• Il sistema HLA
Il sistema HLA è un insieme di geni strettamente collegati fra loro che controllano numerosi determinanti antigenici cellulari e una serie di funzioni biologiche altamente specializzate, correlata con la compatibilità tissutale e la risposta immune.
A*0101
DQB*0201
Il sistema HLA
I geni che codificano le strutture presenti sulla superficie cellulare vengono trasmessi all’interno della famiglia dai genitori ai figli.
Mappa cromosomica del sistema HLA
Il sistema HLA è localizzato sul braccio corto del cromosoma 6 ed è composto da tre classi di geni
Il genotipo HLA
La composizione genetica di una persona
A*0302
A*0302
A*0101
B*0801
B*3501 DRB1*0301
DRB1*0401
C*0701
C*0401 DQB1*0201 DQB1*0301
Un gruppo di antigeni HLA espressi sulla superficie cellulare.
A*01:01
DQB*02:01
Il fenotipo HLA
DRB1*03:01
A*29:01:01:02N
1
3
2
2m 2
1
2
1
Localizzazione del polimorfismo allelico delle molecole HLA
Il polimorfismo delle molecole HLA è quasi esclusivamente a carico della tasca di riconoscimento antigenico
Class II
(HLA-DR)
Class I
Caratterizzazione dell’allele in tipizzazione molecolare
Caratterizzazione dell’allele in alta risoluzione: tipizzazione molecolare
Aplotipo Ogni individuo possiede nel proprio patrimonio genetico due copie di geni di ciascun locus HLA, uno di origine paterna e uno di origine materna (il set di geni continui, ereditato in blocco, viene definito aplotipo)
A*0302
A*0101 B*0801 DRB1*0301 C*0701 DQB1*0201
Dad
A*0302 B*3501 DRB1*0401 C*0401 DQB1*0301 Mum
HLA e ereditarietà
25%
Probabilità di identificare un fratello HLA compatibile
Il donatore familiare
Il donatore non familiare
Il sistema HLA proprio perché è deputato al riconoscimento univoco dell’organismo, ha una grande variabilità (polimorfismo).
E’ molto difficile, pertanto, reperire fra individui non consanguinei, due soggetti HLA compatibili.
Numero alleli HLA
Numero alleli HLA
Gene A B C E F G
Alleles 1.884 2.490 1.384 11 22 49
Proteins 1.365 1.898 1.006 3 4 15
Nulls 92 78 37 0 0 2
Gene DRA DRB DQA1 DQB1 DPA1 DPB1 DMA DMB DOA DOB
Alleles 7 1.194 47 165 34 155 7 13 12 13
Proteins 2 891 29 116 17 134 4 7 3 5
Nulls 0 22 1 1 0 3 0 0 1 0
Gene DRB1 DRB2 DRB3 DRB4 DRB5 DRB6 DRB7 DRB8 DRB9
Alleles 1.094 1 58 15 19 3 2 1 1
Proteins 821 0 46 8 16 0 0 0 0
Nulls 16 0 1 3 2 0 0 0 0
HLA Class II - DRB Alleles
Totale: 7.299
Gene A B C E F G
Alleles 1,884 2,490 1,384 11 22 49
Proteins 1,365 1,898 1,006 3 4 15
Nulls 92 78 37 0 0 2
Gene DRA DRB DQA1 DQB1 DPA1 DPB1 DMA DMB DOA DOB
Alleles 7 1,194 47 165 34 155 7 13 12 13
Proteins 2 891 29 116 17 134 4 7 3 5
Nulls 0 22 1 1 0 3 0 0 1 0
Gene DRB1 DRB2 DRB3 DRB4 DRB5 DRB6 DRB7 DRB8 DRB9
Alleles 1,094 1 58 15 19 3 2 1 1
Proteins 821 0 46 8 16 0 0 0 0
Nulls 16 0 1 3 2 0 0 0 0
HLA Class II - DRB Alleles
(nA-1). (nA-2)
2
nA+ (nB-1). (nB-2)
2
nB+ (nDR-1). (nDR-2)
2
nDR+
Le possibili combinazioni
La geografia dell’ HLA
Frequenze degli alleli HLA nelle diverse etnie
15.18
28.65
13.38
4.46
0.02
5.72
18.88
8.44
9.92
1.88
4.48
24.63
2.64
1.76
0.01
CAU AFR ASI
Frequency (%)
HLA-A1
HLA- A2
HLA- A3
HLA- A28
HLA- A36
Group of alleles
Le molecole HLA non sono distribuite in maniera casuale nella popolazione: gli alleli segregano secondo la progenie e la razza
Frequenza alleli HLA in Italia
Distribuzione della
caratteristica HLA
A3 in Italia
Distribuzione della
caratteristica HLA
A30 in Italia
Frequenza alleli HLA in Italia
La funzione delle molecole HLA nel trapianto
Nella risposta immunitaria normale, le molecole HLA-self legano i peptidi estranei e presentano questi antigeni ai recettori specifici per l'antigene
presenti sulle cellule T.
Trapianto d’organi Trapianto di CSE
Ruolo nei trapianti
Rigetto
Malattia trapianto contro
ospite (GvH)
Topics
• ABC dell’HLA
• Rispetto all’HLA , come classifico il donatore ?
Trapianto CSE
Haplo-identical related donor
BM PBSC
BM PBSC
Unrelated donor
Cord blood
HLA-matched sibling
BM PBSC
Cord blood
Possibili opzioni nell’identificazione del donatore per il trapianto di CSE allogenico
Il Fratello HLA identico
Paz Don
HLA-matched sibling
Studio familiare
Paziente: HLA A* 01,02; B* 08, 14; DRB1 *03 Fratello : HLA A* 01,02; B* 08, 14; DRB1 *03
Il donatore familiare
Il Fratello HLA identico
Fratello HLA genotipicamente
identico
Paz Don
Trapianto CSE
Haplo-identical related donor
BM PBSC
HLA-matched sibling 25%
BM PBSC
Cord blood
Possibili opzioni nell’identificazione del donatore per il trapianto di CSE allogenico
Il donatore familiare aploidentico
Paz Don
Paziente: HLA A* 02,24; B* 14, 51; DRB1 *03,15 Fratello : HLA A* 01,02; B* 08, 14; DRB1 *03
Haplo-identical related donor
Paziente: HLA A* 02,24; B* 14, 51; DRB1 *03,15 Fratello : HLA A* 01,02; B* 08, 14; DRB1 *03
Studio familiare
Il donatore familiare
Il donatore familiare
Trapianto CSE
Haplo-identical related donor
BM PBSC
BM PBSC
Unrelated donor
Cord blood
HLA-matched sibling
BM PBSC
Cord blood
Possibili opzioni nell’identificazione del donatore per il trapianto di CSE allogenico
Studio familiare del paziente
Differenza fra un donatore HLA “identico” familiare e non familiare
Paz Don Unrelated donor
Unrelated fenotipicamente
identico
Il donatore non familiare
Il trapianto da donatore non familiare
* Data elaborated from EBMT and GITMO registries
0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
7000
90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 00 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10
Year
H
S
C
T
Unrelated
HLA id sib + twin
Europe
0
100
200
300
400
500
600
700
800
95 96 97 98 99 00 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11
H
S
C
T
Year
Italy
Il pool mondiale dei donatori
Over 20 million adult volunteer donors
591.000 units available for unrelated transplantation
DONOR
(Age , gender,
CMV, ABO)
La selezione del donatore non familiare
Factors to be considered in the selection of the unrelated donor as associated with HSCT survival
PATIENT
(Disease,
Stage disease,
Age, Status)
TRANSPLANT
(protocol,
procedures, etc.)
HLA
(and other genetic factors)
HSC (source, cell dose)
Topics
• ABC dell’HLA
• Rispetto all’HLA , come classifico il donatore ?
• Ricerca del donatore non familiare
Impact of HLA on hematopoietic cell transplantation outcome
Caratteristiche dei soggetti IBMDR che hanno donato nel 2012
F = 44 M = 114
9
12
4
14
86
33
16
22
29
19
22
0
5
10
15
20
25
30
35
40
18-25 26-30 31-35 36-40 41-45 46-50 51-55
Età mediana: 33 anni
Fasce di età 72% 28%
Volontari IBMDR giunti alla donazione nel 2012
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
Donazioni Inventario
Donatori reclutati con HLA in intermedia /alta risoluzione
40%
12%
0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
7000
8000
9000
10000
11000
12000
13000
14000
15000
16000
17000
18000
1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011
Sangue placentare CSE da Sangue periferico CSE da Midollo osseo
10.493
12.227
2.789
3.792
4.054
3.743
10.466
Trapianti di CSE nel mondo
4.093
217
727
209
1225
222
2030
248
6318
227
12629
191
180
59
211
205
77
188
244
72
206
316
126
195
347
114
210
414
118
250
420
87
225
459
92
0
100
200
300
400
500
600
700
800
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012
Sangue placentare CSE da Sangue periferico CSE da Midollo osseo
493 504
430
382
339
259 246 251
648 656
Trapianti di CSE unrelated in Italia
742 757 776
Protocolli di Compatibilità nel trapianto di CSE
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