Caratterizzazione assiomatica di un indice di rilevanza
Giulia Cesari
Politecnico di Milano Université Paris Dauphine
Pavia, 15 Aprile 2014 Almo Collegio Borromeo
rapporto di espressione del gene 5 nell’array 4
Array1 Array2 Array3
…
Scendono in campo i geni …
• I giocatori sono proprio i geni • Ma chi fornisce la regola decisionale nel contesto
dei geni?• Possibile risposta: costruiamo una regola decisionale
sulla base dei dati di espressione genica• Definiamo un criterio per stabilire quali geni si
comportano in maniera “anormale” su ciascun array.
3.586gene3
2.453gene2
1.121gene1
array1
1gene3
1gene2
0gene1
array1
Regola decisionale
Un gruppo di geni è “vincente” in un singolo esperimento se tutti i geni che si comportano in maniera anormale nell’ esperimento sono contenuti in quel gruppo.
1gene3
1gene2
0gene1
array1Esempio:
Il gruppo {gene2, gene3} e il gruppo {gene1, gene2, gene3} sono entrambi vincenti.
•Il gruppo {gene2, gene3} è vincente due volte su tre;
•Il gruppo {gene1, gene2} è vincente una volta su tre
•Così via per tutti i possibili gruppi…
Array1 Array2 Array3
gene3
gene2
gene1
1
1
0
array1
0
1
1
array2
1
0
0
array3
…
Esempio:
101g3
011g2
010g1
Array3Array2Array1A questa matrice corrisponde il
microarray game <{g1,g2,g3},v> tale
che
v()=v({g1})=v({g2})=0
v({g1,g3})=v({g1,g2})=v({g3})=1/3
v({g2,g3})=2/3
v({g1,g2,g3})=1.
Il valore Shapley è:
Shg1=1/6 Shg2=1/3 Shg3=1/2
Il valore Shapley come indice di rilevanza di geni
• Perché possiamo usare il valore Shapley In questo contesto?
• Approccio assiomatico: giustifichiamo l’uso del valore Shapley attraverso alcune proprietà che esso soddisfa
• Proprietà con interpretazione biologica
Un insieme di geni in una cellula che interagiscono tra loro, regolando il livello di espressione dei geni all’interno dell’insieme stesso.
Gene regulatory pathway (GRP)
Il meccanismo di regolazione dell’espressione genica in molti pathway è tutt’ora lungi dall’essere compreso a pieno.
Una delle maggiori difficoltà nella comprensione dei meccanismi che governano tali pathway è l’alto numero di geni coinvolti in un’analisi con i microarray.
Ricostruire pathway da dati di espressione genica è un passo cruciale nella comprensione della funzione di geni nell’insorgere di una malattia genetica.
Partnership di geni
Un gruppo di geni S tale che non esiste un sottoinsieme proprio () di S in grado di contribuire al cambiamento del valore del gruppo esterno ad S.
101g3
110g2
110g1
a3a2a1
Esempio
Questi due insieme sono partnership di geni nel gioco di microarray corrispondente
Partnership di geni
Il concetto di partnership in TU-games è stato introdotto in Kalai e Samet (1988) in un contesto che non coinvolge geni per caratterizzare quelle coalizioni che si comportano come un individuo (tutte le sottocoalizioni non hanno alcun potere).
Non richiede informazioni a priori sui meccanismi di regolazione tra geni
Richiede che non esista un sottogruppo proprio di geni he interagisca con un gene o con un gruppo di geni esterni per provocare l’insorgenza della malattia.
Motivazioni nell’adottare la definizione di partnership di geni come una buona rappresentazione di un GRP:
Assiomi per il valore Shapley sui microarray games
Proprietà 2: Equal Splitting (ES)tutti gli esperimenti devono essere considerati ugualmente affidabili e quindi avere lo stesso peso nel calcolo del potere dei geni.
1
0
0
a1
0
1
1
a2
g3
g2
g1
01g3
10g2
10g1
a2a11
2
3
’1
’2
’3
+ =(1+’1)/2
(2+ ’2)/2
(3+ ’3)/2
Proprietà 1: Gene Nullo (NG)un indice di rilevanza deve attribuire rilevanza nulla ai geni che non sono mai anormalmente espressi nelle cellule malate.
Proprietà 3: Monotonia delle Partnership (PM)
Se si hanno due partnerships di geni S e T, con |T||S| e che siano disgiunte (ST=), equivalenti v(S)=v(T) ed esaustive (v(ST)=v(N))
i geni nella partnership meno numerosa S devono ricevere più rilevanza di quelli in T.
i ≥ k
For eachi1,2
k3,4,5
01g3
10g2
10g1
s2s1
01g5
01g4
1
2
3
4
5
Esempio
Proprietà 5: Fattibilità di partnership (PF)Il valore totale di rilevanza ricevuta da una partnership S dovrebbe essere non superiore a v(N)
Proprietà 4: Razionalità di partnership (PR)Il valore totale di rilevanza ricevuta da una partnership S dovrebbe essere non inferiore a v(S)
Teorema (Moretti, Patrone, Bonassi (2007)): Il valore Shapley è l’unico indice che soddisfa le proprietà NP, ES, PM, PR, PF sulla classe dei giochi di microarray.
Rilevanza
Esercizio:sample1 sample2 sample3 sample4
gene1 0 0 1 0gene2 1 0 0 1gene3 0 1 0 0gene4 1 0 0 0gene5 1 0 0 0gene6 0 1 1 0gene7 0 0 1 0gene8 1 0 0 1gene9 0 0 0 0gene10 1 0 1 1
•Calcolare il valore Shapley del gioco di microarray associato a questa tabella.
•La coalizione {gene2, gene3, gene 4} è una partnership?
•La coalizione {gene2, gene 8} è una partnership?
Identification of low intratumoral gene expression heterogeneity in neuroblastic tumors by genome‐wide expression analysis and game theory
CancerVolume 113, Issue 6, pages 1412-1422, 31 JUL 2008 DOI: 10.1002/cncr.23720http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cncr.23720/full#fig1
Teoria dei giochi &
network
• Un gioco cooperativo descrive una situazione in cui tutti i giocatori possono liberamente interagire tra loro tutte le coalizioni sono ammissibili
• Facciamo cadere questa ipotesi: introduciamo una restrizione sulle possibilità di
interazione tra i giocatori
Network di comunicazione
• Come possiamo rappresentare questa restrizione delle coalizioni di giocatori? attraverso un network
• E’ una terna (N,v,Γ):
(N,v) è un gioco di coalizione: rappresenta le possibilità “economiche” delle coalizioni
Γ=(N,E) è un network di comunicazione: rappresenta le restrizioni di comunicazione tra i giocatori
Situazione di comunicazione( communication situation )
Dato il gioco a priori v:come incorporare l’informazione sulla restrizione di comunicazione tra i giocatori?
Gioco a priori
Situazione di comunicazione (Myerson 1977)
Il gioco ristretto al grafo (N,vΓ) è definito da
per ogni S2N\{}.
Ricordiamo che: è l’insieme delle componenti connesse in
Gioco a priori Gioco ristretto al grafo
Esempio
Consideriamo un gioco di maggioranza pesata ({1,2,3},v) con quota q=2/3. I voti dei giocatori 1, 2, e 3 sono, rispettivamente, 40%, 20%, e 40%.Allora, v(1,3)=v(1,2,3)=1 e v(S)=0 per tutte le restanti coalizioni.Il network di comunicazione è:
1 2 3
Allora, vΓ(1,2,3)=1, e vΓ (S)=0 per tutte le rimanenti coalizioni.
Myerson (1977) è stato il primo a studiare soluzioni per le
situazioni di comunicazione.
Una soluzione Ψ è una mappa definita per ogni situazione di
comunicazione (N,v,Γ) a valori in ℝN.
Proprietà 1 Component Efficiency (CE)
Per ogni situazione di comunicazione (N,v,Γ) e CCΓs vale che:
iC Ψi(N,v,L) = v(C).
La proprietà 1 è una condizione di “efficienza” che si suppone
valida solo per le coalizioni I cui giocatori sono in grado di
comunicare tra loro e non sono connessi ad altri giocatori.
(componenti connesse massimali)
Soluzioni per le situazioni di comunicazione
Proprietà 2 Fairness (F) Per ogni situazione di comunicazione
(N,v,Γ) e per ogni {i,j}Evale che
Ψi(N,v,Γ) −Ψi(N,v,Γ\{{i, j}}) = Ψj(N,v,Γ)− Ψj(N,v,Γ\{{i, j }}).
La proprietà 2 dice che due giocatori dovrebbero ottenere lo
stesso guadagno (o perdita), quando si aggiunge (o si
elimina) un link diretto tra di loro.
Soluzioni per le situazioni di comunicazione (2)
Teorema (Myerson (1977))
Esiste un’unica soluzione (N,v,Γ) che soddisfi CE
e F sulla classe delle situazioni di comunicazione.
Inoltre,
(N,v,Γ)=(vΓ)
dove (vΓ) è il valore Shapley del gioco ristretto al
grafo vΓ.
Il valore Myerson
Esempio
Consideriamo un gioco di maggioranza pesata ({1,2,3},v) con quota q=2/3. I voti dei giocatori 1, 2, e 3 sono, rispettivamente, 40%, 20%, e 40%.Allora, v(1,3)=v(1,2,3)=1 e v(S)=0 per tutte le restanti coalizioni.Il network di comunicazione è:
1 2 3
Allora, vΓ(1,2,3)=1, e vΓ (S)=0 per tutte le rimanenti coalizioni.
(v)=(1/2,0,1/2) e(N,v,Γ)= (vL)=(1/3,1/3,1/3).
• Un gioco cooperativo descrive una situazione in cui tutti i giocatori possono liberamente interagire tra loro tutte le coalizioni sono ammissibili
• Facciamo cadere questa ipotesi: introduciamo una restrizione sulle possibilità di
interazione tra i giocatori
Qual è il significato di imporre una restrizione sulle possibilità di interazione tra geni?
Quali informazioni ci fornisce un network di geni al fine di individuare geni rilevanti all’interno di un contesto biologico?
Tornando ai geni…
• I meccanismi di interazione tra geni, RNA e proteine sono molto complessi e oggetto di grande interesse nel campo della ricerca biomedica e epidemiologica.
• Tali meccanismi sono descritti da reti di regolazione genica: gene regulatory network o gene regulatory pathway.
• La ricostruzione dei meccanismi di regolazione a livello cellulare sulla base dei dati di espressione genica è fondamentale per la comprensione delle funzioni di geni nella determinazione di una certa condizione biologica di interesse, come l’insorgere di una malattia genetica.
• L’interpretazione dell’interazione tra geni all’interno di network biologici rende dunque necessaria l’individuazione di misure dell’importanza di geni all’interno di tali network.
… network biologici
Rilevanza di geni in un network biolgico
• Cosa si intende con centralità in un network?
• Quali sono possibili misure di centralità di geni in un network biologico?
Centralità in un network
Non solo Myerson…
• Esistono in letteratura altre soluzioni per le situazioni di comunicazione (vedi [1],[2],[3])
• Tra queste citiamo il position value (Meesen, 1988 ; Borm et al. 1992)
Non solo Myerson…
Esempio
Consideriamo un gioco di maggioranza pesata ({1,2,3},v) con quota q=2/3. I voti dei giocatori 1, 2, e 3 sono, rispettivamente, 40%, 20%, e 40%.Allora, v(1,3)=v(1,2,3)=1 e v(S)=0 per tutte le restanti coalizioni.Il network di comunicazione è:
1 2 3
Allora, vL(1,2,3)=1, e vL (S)=0 per tutte le rimanenti
coalizioni. (v)=(1/2,0,1/2), (N,v,Γ)= (vL)=(1/3,1/3,1/3) e il position value è
π(v)=(1/4,1/2,1/4)
Buona Pasqua!
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