Slide 1

Accumuli Intracellulari indicano un processo patologico allinterno della cellula Metabolismo della cellula Metabolismo della cellula compartimento extracellulare compartimento extracellulare Ambiente esterno Es. stravaso ematico Es. polvere

Slide 2

Accumuli intracellulari Acqua ed elettroliti Lipidi Carboidrati Proteine Pigmenti vari Se la cellula incapace di metabolizzare una sostanza, essa sar condannata a convivere con tale sostanza

Slide 3

Accumulo di Liquidi Gocce isolate (vacuoli) Inondazione diffusa (Rigonfiamento idropico)

Slide 4

Accumulo di liquidi Vacuoli si possono formare per Pinocitosi Fagocitosi Erniazione Fisiologico: Macrofagi attivati Patologico: Nefrosi osmotica: Infusione di soluzioni Ipertoniche di saccarosio Vacuolizzazione massiva dei tubuli contorti del rene

Slide 5

Slide 6

Accumulo di liquidi Rigonfiamento degli organuli: Cisterna perinucleare Fusione lisosomiale

Slide 7

Accumulo di liquidi Vacuoli si possono formare per Erniazione: la cellula emette una protuberanza fungiforme (ernia) che si infiltra in unaltra cellula Invaginazione della membrana cellulare Cellule muscolari lisce Es: nella media delle arterie In seguito ad una contrazione sostenuta (spasmo) Ernie mioendoteliali Vacuoli extracellulari Es: tubuli contorti del rene da ipopotassiemia (diarrea o vomito) o da sovraccarico di soluzione fisiologica Sacco erniario

Slide 8

Rigonfiamento cellulare (cellule idropiche) Avviene in seguito ad alterazione osmotica Le cellule si ingrandiscono ma non sono ipertrofiche Rigonfiamento cellulare acuto Rigonfiamento cellulare cronico

Slide 9

Rigonfiamento cellulare acuto

Slide 10

Le pompe di membrana cessano di funzionare. In seguito: ad interruzione di fonti di energia per deficit di irrorazione a causa di avvelenamento metabolico.

Slide 11

Rigonfiamento cellulare acuto E indice di grave alterazione cellulare perch pu causare riduzione del flusso ematico Conseguenze gravi nellencefalo

Slide 12

Rigonfiamento cellulare acuto Riduzione del flusso ematico Tossiemia gravidica o eclampsia: Proteinuria, Edema Ipertensione, Le cellule endoteliali dei glomeruli si rigonfiano e riducono il flusso del sangue attraverso il rene (Ischemia),

Slide 13

eclampsia Le cellule endoteliali dei glomeruli si rigonfiano e riducono il flusso del sangue attraverso il rene (Ischemia), provocando ipertensione

Slide 14

riduzione del flusso ematico Fegato dopo intossicazione da tetracloruro di carbonio Fegato normale Intossicazione sperimentale linchiostro di china iniettato nel sangue portale no defluisce per rigonfiamento epatico

Slide 15

Rigonfiamento cellulare cronico Complicanze del diabete: Cataratta Cellule colpite: Cristallino Cellule di Schwann Consentono lingresso del glucosio indipendentemente dal controllo insulinico Pertanto quando la glicemia sale esse si sovraccaricano di glucosio Neuropatie

Slide 16

Glucosio Sorbitolo Fruttosio Aldoso-riduttasi Incapacit di metabolizzare glucosio Permeabilizzazione della membrana Glucosio Rigonfiamento per osmosi Morte cellulare

Slide 17

Accumulo di Lipidi Trigliceridi Rivestiti di membrana Esteri del colesterolo Intralisosomiali Fosfolipidi figure mieliniche Intra ed extra cellulari Lipofuscina Corpi residui

Slide 18

Accumulo di Trigliceridi Presenza fisiologica: nel fegato, nel cuore, nel muscolo, nei condrociti Presenza in eccesso steatosi

Slide 19

Organi colpiti dalla steatosi Organi la cui energia deriva dallossidazione degli ac. grassi: Corticale del rene Cuore Muscolo Fegato

Slide 20

Caratteristiche macroscopiche della steatosi Pallore e sfumature giallastre dellorgano Aumento della massa dellorgano Riduzione della densit (TAC-Risonanza magnetica) Al taglio autoptico lorgano e morbido ed il bisturi rimane unto Steatosi focale in caso di anossia (le variazioni locali di rifornimento di ossigeno si riflettono sulla deposizione di lipidi) es.: anemia grave: gli epatociti steatosici si concentrano nella zona centrolobulare dove ce meno ossigeno steatosi intorno agli infarti miocardici

Slide 21

Slide 22

Caratteristiche microscopiche della steatosi

Slide 23

Steatosi microvescicolare Gocce di grasso numerose, piccole, e rivestite di membrana tipica nella steatosi tossica Gocce libere nel citoplasma e tendono a fondersi in unica grossa goccia (altre forme)

Slide 24

GRADAZIONE A) Grado 0: Fegato normale, senza deposito di grasso; B) Grado 1: steatosi lieve

Slide 25

C) Grado 2: interemedio fra steatosi lieve e severa; D) Grado 3 steatosi grave quasi tutte le cellule hanno molti e grandi vacuoli di grasso

Slide 26

Steatosi nelle cellule muscolari Nelle cellule muscolari le gocce sono piccole e si allineano come perle lungo file di mitocondri

Slide 27

Meccanismi Biochimici della steatosi La steatosi richiede il rifornimento di acidi grassi da altri tessuti. Essi possono pervenire: Grassi della dieta chilomicroni Grassi dai depositi adiposi dai trigliceridi si formano FFA (free fatty acids) trasportati in circolo da albumina Sintesi de novo dallacetato

Slide 28

Gli ac. grassi liberi vengono assorbiti: dal fegato (30%) dal muscolo I chilomicroni Tessuto adiposo (40%) Fegato (metabolizzati dai lisosomi) Gli Ac grassi si uniscono al pool dei FFAs

Slide 29

Slide 30

Dal sangue Dalla sintesi intracellulare Epatocita + Glicerolo + Fosfato + Colina Fosfolipidi Esteri del colesterolo Trigiceridi + Apolipoproteine Metabolismo degli acidi grassi liberi nellepatocita Ossidazione mitocondriale Lipoproteine FFA FFA+ Glicerolo + Colesterolo FFA

Slide 31

Struttura delle lipoproteine

Slide 32

Cause di steatosi Carenza di ossigeno: meno acidi grassi vengono ossidati pi ne rimangono per la sintesi dei trigliceridi Anossia anossica Ostacolo nellalbero bronchiale Difetto della membrana alveolare Difetto del trasporto per insufficiente flusso sanguigno o insufficiente # di GB (anossia anemica) o difetto di Hb Carenze Vitaminiche (niacina, riboflavina) importanti per la catena respiratoria Anossia tossica (effetto tossico sul metabolismo ossidativo) es. tossina difterica riduce lossidazione degli ac.grassi per carenza di carnitina

Slide 33

Cause di steatosi Alterazioni Nutrizionali: Ipernutrizione Digiuno : steatosi del fegato e cuore (Es: Kwashiorkor= la malattia che il promogenito prende quando nasce il secondo) Ci perch avviene? Il calo della sintesi proteica blocca la sintesi e lesportazione delle LDL per carenza di apolipoptoteina con conseguente ritenzione dei componenti lipidici

Slide 34

Slide 35

Cause di steatosi Effetti tossici e ormonali Possono agire in diversi modi, bloccando vie metaboliche diverse Intossicazione da etanolo: 1.Riduzione nella secrezione di lipoproteine 2.Aumentata lipolisi nel tessuto adiposo 3.Aumentata sintesi di ac.grassi e glicerolo 4.Ridotta ossidazione dei FFA per danno mitocondriale

Slide 36

La steatosi reversibile se si rimuove la causa Quali danni provoca la steatosi? La steatosi persistente degli alcolisti porta alla fibrosi cirrosi Danno indiretto: Ridotto flusso sanguigno

Slide 37

Fegato sanoFibrosi Cirrosi Epatocarcinoma Evoluzione del danno epatico cronico

Slide 38

Ridotto flusso sanguigno

Slide 39

La steatosi da acidi grassi Farmaci che hanno in comune la capacit di inibire la beta-ossidazione mitocondriale degli acidi grassi Si arriva allatrofia giallo acuta

Slide 40

MetabolicheTossiche-Farmacologiche Obesit Diabete mellito Bypass digiuno-ileale Malnutrizione Malassorbimento Nutrizione parenterale totale Malattie infiamm. croniche intestinali Iperlipidemia Dismetabolismo congenito (abetalipoproteinemia, galattosemia Tirosinemi, ecc.) Alcool Corticosteroidi Tetracicline Antivirali Ac. Valproico (antiepilettico) Amiodarone (antiaritmico) Metotrexate Aspirina Tetracloruro di Carbonio Tricloroetilene Fosforo giallo

Slide 41

Life stile Obesity IR First hit Hyperinsulinemia NASH Genetic defects Genetic defects Second hit: ROS Activity of Cytochrome P450 Lipid peroxidation Mitochondrial and peroxisomal abnormality Gut-derived LPS, soluble mediators (cytokines - adipokines) Hepatocytes Activated hepatocytes FFAs Kupffer cell Activated kupffer cells Stellate cell Activated stellate cells Activated hepatocytes Activated stellate cells Activated Kupffer cells NAFLDCirrhosis MTP PEMT ? HFE Apolipoprotein B-100

Slide 42

Slide 43

Steatosi acuta della gravidanza Insorge a gravidanza avanzata: Cefalea, ittero, dolori addominali, coma epatico Difetto genico latente dellenzima 3- idrossiacilCoA-deidrogenasi degli acidi grassi a catena lunga La madre non in grado di metabolizzare i grassi perch negli ultimi mesi si aggiungono quelli provenienti dal feto

Slide 44

La steatosi pu insorgere con meccanismi di tipo ereditario Deficienza congenita di lipasi acida (malattia di Wolman nei bambini; malattia da accumulo di esteri del colesterolo negli adulti). Si ha accumulo di Tg e di esteri del colesterolo nei lisosomi Miopatia da accumulo di lipidi per un difetto ossidativo che causa deficienza da carnitina

Slide 45

Sindrome di Reye Steatosi microvescicolare da aspirina In bambini con questa sindrome (30%) trattati con aspirina si sviluppa: Sintomatologia neurologica da edema cerebrale, Letargia, delirio, attacchi epilettici