1

Febbri emorragiche

Un nemico in agguato

L’infettivologia del terzo millennio

Paestum 18-20 Maggio 2006

?

2

3

4

Emergenze infettivologichein Europa

5

Febbre EmorragicheDefinizione

Malattia febbrile acuta

caratterizzata da: malessere, mialgie,

prostrazione

dominata da:

anomalie generalizzate della permeabilità

vascolare

Diffuse manifestazioni emorragiche nei casi

gravi

x

danno vascolare generalizzato

6

Febbri EmorragicheSindrome clinica

Febbre, mialgie, cefalea, prostrazione

Aumentata permeabilità vascolare

Diapedesi capillare

Emorragie

Ipotensione shock, morte

7

Febbri emorragiche da Artropodi

Virus Patologia Distribuzione

alphavirus Febbre Chikungunya SE.Asia

flavivirus

Dengue

Febbre gialla

F. di Kyasanur

F.emorragica di

Omsk

ubiquitaria

Africa - S.America

India

ex URSS

F. di Rift valley Africa (prev. EST)

Bunyaviridae nairovirus

F.emorragica Congo-

Crimea

C-E.Africa - E.Europa -

M.Oriente - CS. -

SE.Asia

8

Febbri emorragiche da artropodi

Trasmissione all’uomoVettore Virus Malattia

Zanzare

Bunyavirus

Flavivirus

RVF

Dengue, Febbre

Gialla

Zecche Bunyavirus

Flavivirus

CCHF

KFF, OHF

Mosche ematofagh

eBunyavirus RVF

Macellazione CCHF, RVF

9

Febbri emorragicheFebbri emorragiche non trasmessenon trasmesse da Artropodi da Artropodi

Virus Patologia Distribuzione

HantavirusF.emorragica con

sindrome renale (HFRS)

NE.Asia - Europa Nord-

Centro-Orientale

Arenavirus

Lassa

Junin

Machupo

C. e CW. Africa

Argentina

Bolivia

Filovirus

Marburg

Ebola

Uganda. Zaire, Sudan,

Zimbabwe, Gabon, S.

Africa

10

Febbri emorragiche non da artropodi

Trasmissione all’uomo

Veicolo Virus Malattia

AerosolEscrementi di

roditori essiccati

Arenavirus

Hantanvirus

Cibi/acque contamina

teArenavirus (Lassa)

11

Febbri emorragicheTrasmissione all’uomo

12

Danno endoteliale

Complessa, non completamente compresa, variabile per singolo virus

Attivazione cascata del complemento/citochine

Attivazione della cascata coagulativa

Insufficienza di organo

Febbre gialla: insufficienza epatica

HFRS: uremia, disfunzione piastrinica

Febbri emorragiche Patogenesi

13

Febbri emorragiche Patogenesi

Sullivan, J Virol 2003

14

Anamnesi

Viaggio in aree endemiche o epidemiche

Ambiente rurale (ecc. Dengue o Febbre gialla urbana)

Contatti con artropodi o roditori

Contatto con sangue di animali (CCHF, RVF)

Incubazione

5-10 gg. (range 2-16 gg.) ecc. Hantanvirus 5-35

Febbri emorragiche Caratteristiche del paziente

15

Sintomi

Febbre, cefalea, malessere, senso di vertigine

Mialgie, nausea/vomito

Segni iniziali

Iperemia al volto, iniezione congiuntivale

Edema periorbitale

Prova del laccio pos., petecchie

Ipotensione

Febbri emorragiche Caratteristiche del paziente

16

Prostrazione

Faringite, dolore addominale o toracico

Emorragie mucose, ecchimosi

Shock

Miglioramento o terminalità in pochi giorni (ecc. HFRS, arenavirus)

Emorragie, coinvolgimento SNC, elev. AST

Mortalità agente-dipendente (<10-90%)

Febbri emorragiche Evoluzione clinica

17

Lunga convalescenza

Perdita dei capelli, alterazioni ungueali Sordità (Lassa)

Retinite (RVF, KFD)

Uveite (RVF, MBG)

Encefaliti (BHF, RVF, KFD, OHF)

Pericardite (Lassa)

Insufficienza renale (HFRS)

Febbri emorragiche Sequele

18

Febbre tifoide

Meningococcemia

Rickettsiosi

Leptospirosi

Malaria da Pl. falciparum

Vasculiti, Sindrome uremico-emolitica

Colpo di calore

Febbri emorragiche Diagnosi differenziale

19

Vasopressori

Apporto di liquidi (con cautela)

macromolecole

emodialisi o emofiltrazione

Sedazione e analgesia (con cautela)

Febbri emorragiche Terapia

20

Assetto coagulativo

ripristino di fattori coagulativi

trasfusione di piastrine

NO antiaggreganti o iniezioni im

Eventuale approccio a CID

Febbri emorragiche Terapia

21

Ribavirina (Arenavirus, Bunyavirus)

30 mg/Kg (2g) loading dose

16 mg/Kg (1g) q 6h x 4 gg

8 mg/Kg (0.5g) q 8h x 6 gg

Profilassi

500 mg PO q 6h x 7 gg

Febbri emorragiche Terapia antivirale

22

FilovirusFilovirusEbola - MarburgEbola - Marburg

23

Filovirus

24

Paese Anno Casi Let%

Europa 1967 31 23

S.Africa 1975 3 33

Kenya 1980 2 50

Kenya 1987 1 100

RD Congo

1998-

00154 83

Angola2004-

05163 92

Febbre emorragica Ebola-Marburg Epidemie recenti

WHO.2006

Paese Anno Casi Let%

Gabon 1996 37 57

Gabon 1996-97 60 74

Uganda 2000-01 425 53

Gabon 2001-02 65 82

RD Congo 2001-02 59 75

RD Congo 2002-03 143 89

RD Congo 2003 35 83

Sudan 2004 17 41

Ebola

Marburg

25

Aumentato trasporto animali, uomini, piante, artropodi, ecc.

aumento attività all’aperto

ridotti programmi di controllo vettori

deforestazione – riforestazione

agricoltura: novità e modifiche dei programmi

programmi di urbanizzazione

programmi di irrigazione e serbatoi

movimenti militari

disastri naturali

cambiamenti climatici

Febbri emorragiche Rischio emergenza virus da

vettori

Gould, EID 2006

26

Febbri emorragiche da Artropodi

Isolamenti virali in EuropaPaese Virus

Austria TBEV, USUV, TAHV, BATV

R.Ceca SINV, WNV, TBEV, TAHV, BATV, UUKV

Francia TBEV, WNV, BATV

Yugoslavia TBEV, TAHV, BATV

Grecia CCHFV

Italia SINV. TBEV, WNV, SFSV, TAHV

Gould, EID 2006

27

28

29

Dengue

Diffusione attuale

30

0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

mig

liai

a

55-59 60-69 70-79 80-89 90-99 '00-05

DENGUE casi/anno

31

Distribuzione di Aedes aegypti

1981 2002

32

Dengue Americhe 1980 - 2002

0

200

400

600

800

1000

1200

Cas

i (m

igliai

a)

80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 '00 '01 '02

33

Attuale e potenziale distribuzione geografica di Aedes aegypti

34

Trasmesso da:

1. Aedes aegypti2. Aedes albopictus

Flavivirus a RNA singola elica 17-24 nm

35

Aedes aegypti

zanzare “domestiche”

La femmina si alimenta di giorno

La puntura non è dolorosa, ma provoca prurito

Vive e si riproduce intorno ad abitazioni umane

Necessita di piccole quantità di acqua per

deporre le uova

36

Siti di riproduzione di Aedes aegypti

37

DengueEpidemiologia

38

DengueTrasmissione interumana

39

Aedes si nutreacquisisce il virus

Transmissione di Dengue VirusTransmissione di Dengue Virusda da Aedes aegyptiAedes aegypti

Aedes si nutretramette il virus

Viremia Viremia

giorni0 5 8 12 16 20 24 28

nuovomalato

uomomalato

40

DENGUESintomatologia

Periodo prodromico: cefalea - dolori lombari - nausea - faringodinia

Periodo di stato: esordio brusco Febbre elevata (39-40°C)

cefalea - nausea - vomito congiuntivite - fotofobia - turbe dell’accomodazione facies congesta adenopatie - epatosplenomegalia bradicardia relativa

incubazione 5 - 15 gg.

41

42

DENGUESintomatologia

Periodo bifasico: Ripresa della Febbre elevata (39-40°C)

esantema maculopapuloso o scarlattiniforme o petecchiale(tronco, arti, viso)

prurito palmare e plantare - enantema lingua impaniata - alvo stitico o diarroico delirio - convulsioni Leucocitosi / leucopenia con linfocitosi relativamanifestazioni emorragiche

epistassi - ematuria - CID

dopo alcuni giorni di sfebbramento

43

DENGUEEsantema

44

45

Segni della DHF

=<P.A.

Polso piccolo e frequente

Emorragie cutanee: petecchie, porpora,

ecchimosi

Emorragie mucose: gengivorragie, epistassi

Emorragie viscerali: ematemesi, melena,

ematuria, meno-metrorragie

46

DHF

bambini 6 mesi - 13 anni.segni aggiuntivi:

vomito persistente e dolori addominali

brusco cambiamento da febbre a ipotermia

irrequietezza o sonnolenza

cute fredda e sudata alle estremità, congesta al

volto

47

Tourniquet Test positivo

48

Petecchie

49

Dengue - Dengue - DHFDHF

50

Dengue - Dengue - Versamento emorragicoVersamento emorragico

Vaughn DW, Green S, Kalayanarooj S, et al. Dengue in the early febrilephase: viremia and antibody responses. J Infect Dis 1997; 176:322-30.

51

DHF Definizione di caso clinico

Febbre o anamnesi recente di febbre

Manifestazioni emorragiche Piastrinopenia (<100.000/mm3 )

Evidenza di “permeabilità capillare:”• Ematocrito elevato (20% o più)

• Ipo-albuminemia

• Effusioni pleuriche o di altri organi

necessari 4 criterinecessari 4 criteri

52

1° GradoFebbre sintomi generali

Prova del laccio positiva

2° Grado1° grado + sanguinamenti spontanei

3° GradoSegni di collasso circolatorio (polso debole/rapido,

riduzione della PA, ipotensione, cute sudate/fredda)

4° Gradoshock profondo (polso e PA non determinabile)

DHF

53

Dengue Shock Syndrome (DSS) Definizione di caso clinico

I quattro criteri di DHS

Evidenza di collasso circolatorio manifesto da tutti i seguenti:• Polso debole e frequente

• ulteriore riduzione P.A. (< mmHg) o ipotensione

• Freddo - cute sudata - alterazioni stato mentale

Shock franco (evidenza diretta di collasso circolatorio)

54

Fattori di rischio per DHF

Ceppi virali Ab anti-dengue pre-esistenti

precedente infezione

Ab materni nell’ infante

Età Alto rischio in una seconda infezione Alto rischio nei luoghi dove 2 o più

sierotipi circolano simultaneamente (trasmissione iperendemica)

55

Aumentata probabilità di DHFIperendemia

Aumentata circolazionedi virus

Aumentata probabilità di seconda infezione

Aumentata probabilità dicircolazione di ceppi

Aumentata probabilità diiperrisposta immunitaria

Aumentata probabilità di DHF

56

Dengue emorragicoIpotesi patogenetiche

Meccanismo Effetto

Anticorpo-mediato

Potenziamento dell’infezione Aumentata infezione

cellulare e carica virale

Immunocomplessi Attivazione complemento

Cross-reattività con cellule endoteliali e

fattori coagulazione Sanguinamento

proteine NS1 Apoptosi, attiv.flogosi

Citochine Aum. permeabilità capillare

Virulenza ceppo Stephenson, Bull.WHO 2005

57Stephenson, Bull WHO 2005

Dengue emorragico Patogenesi

58

Dengue emorragico Patogenesi

Rothman, J Clin Inv 2004

59

Dengue Probabilità di comparsa nell’immediato

futuro

60

Crimean-Congo Hemorrhagic Fever

Hyalomma genus

CCHFV

61

CCHFTrasmissione da zecche

62

Febbre emorragica Crimea-Febbre emorragica Crimea-CongoCongo

Modalità di contagio

vettore

contatto con sangue o tessuti di animali

infetti (macellai, veterinari, allevatori)

contatto con sangue o tessuti persone

malate (epidemie ospedaliere)

63

Crimean-Congo Hemorrhagic Fever

64

Paese Anno Casi Let% Occupazione

Bulgaria1997-

03138 21

contadini-

HCW

Pakistan 2000 9 55contadini-

HCW

Albania 2001 7 0contadini-

HCW

Kosovo 2001 18 33 contadini

Iran 2003 81 18 contadini

Mauritania 2004 38 29contadini-

HCW

Turchia2002-

05500 5 contadini

Febbre emorragica Crimea-Congo Epidemie recenti

Lanc.Inf.Dis.2006

65

Crimean-Congo Hemorrhagic Fever

66

Febbre emorragica Crimea-Febbre emorragica Crimea-CongoCongo Clinica

67

Crimean-Congo Hemorrhagic Fever

68

ELISA per Ig specifiche

immunofluorescenza indiretta

ricerca antigeni virali (PCR)

Febbre emorragica Crimea-Febbre emorragica Crimea-CongoCongo Diagnosi

69

Febbri emorragicheFebbri emorragiche non trasmessenon trasmesse da Artropodi da Artropodi

Virus Patologia Distribuzione

HantavirusF.emorragica con

sindrome renale (HFRS)

NE.Asia - Europa Nord-

Centro-Orientale

Arenavirus

Lassa

Junin

Machupo

C. e CW. Africa

Argentina

Bolivia

Filovirus

Marburg

Ebola

Uganda. Zaire, Sudan,

Zimbabwe, Gabon, S.

Africa

70

Febbre Emorragica Febbre Emorragica con sindrome renale con sindrome renale (HFRS)(HFRS)

HANTAVIRUS

71

Hantavirus del Vecchio Mondo

Specie Malattia Patologia Mort.% Distribuzione

Hantaan (HTN)Grave

HFRS, EHF, KHF

Renale 5-15%Cina

RussiaCorea

Dobrava (DOB)Grave

HFRSRenale 5-15% Balcani

Seoul (SEO)Moderata

HFRSRenale 1% Ubiquitaria

Puumala (PUU)Lieve

NERenale 1%

Europa

Russia

Scandinavia

ecc.

72

Malattie da HantavirusCaratteristiche HFRS HPS

Organo bersaglio Rene Polmone

Fase acuta Febbre Febbre

Seconda fase Shock - Emorragie Shock - Edema polmonare

Clinica e Laboratorio

Trombocitopenia, leucocitosi, emoconc.

Proteinuria, ematuria,

ipercreatininemia,

ipertransaminasemia

Trombocitopenia, leucocitosi, emoconcentrazione

Infiltrati polmonari,

dispnea, indici respiratori

alterati

DecorsoIpotensione, oliguria, poliuria, convalescenza

diuresi, convalescenza

Mortalità 1-15 % >50 %

73

HANTAVIRUS IN EUROPA roditori e casi (Puumala)

C.glareolus

74

HANTAVIRUS IN EUROPA roditori e casi (Dobrava-Saaremaa)

A.agrarius

A.flavicollis

75

Febbre Emorragica con sindrome renale (HFRS)

76

Febbre Emorragica con sindrome renale (HFRS)

77

ELISA (ricerca IgM specifiche)

H.F.R.S.Diagnosi

Terapia

Ribavirina

Dialisi peritoneale - Emodialisi

Emotrasfusione

78

Febbri Emorragiche ViraliAspetti Clinici

Bunyavirus Flavivirus

OWHantan

NW Hantan

Crimea Congo

Rift Valle

y

Febbre Gialla

Letalità (%) 1-15 45 10-50 1-2 20-50

Trombocitopenia ++ +++ ++ ++

Petecchie +++ +

Ecchimosi ++

Stillicidio ++ +++ ++ +++

Grandi emorragie + ++ + ++

Edema +

Shock +++ ++ +++ +++ +++

79

Febbri Emorragiche ViraliAspetti Clinici

Arenavirus Filovirus

Lassa S.Amer Ebola Marburg

Letalità (%) 10-20 16 50-90 6-50

Trombocitopenia + +++ +++ +++

Petecchie - +++ + +

Ecchimosi -

Stillicidio ++ ++ +++ +++

Grandi emorragie + + ++ ++

Edema ++ + +

Shock +++ +++ +++ +++

80

Febbri Emorragiche ViraliAspetti Clinici

Bunyavirus Flavivirus

OWHantan

NW Hantan

Crimea Congo

Rift Valle

y

Febbre Gialla

Encefalopatia - - +

Atassia +

Sordità

Alt.comportamento ++

interessamento sistemico

renale +++ - +

polmonare + +++ +

epatico + + + + +++

81

Febbri Emorragiche ViraliAspetti Clinici

Arenavirus Filovirus

Lassa S.Amer Ebola Marburg

Encefalopatia +++ + + +

Atassia + ++

Sordità ++

Alt.comportamento + + + +

interessamento sistemico

renale - - +/- +/-

polmonare +++ + + +

epatico + + + +

82

Brevità del periodo climatico di efficienza della

trasmissione

bassa competenza degli artropodi autoctoni

basso livello di immunità nei vettori e mammiferi

autoctoni

trasmissione intravettoriale non viremica

Febbri emorragiche Rischio di malattie da vettori

Gould, EID 2006