Vie biomolecolari dell’apoptosi

VIE BIOMOLECOLARI VIE BIOMOLECOLARI DELL’APOPTOSIDELL’APOPTOSILe Heat Shock ProteinsLe Heat Shock Proteins

Acquisizioni di biologia molecolare ed Acquisizioni di biologia molecolare ed eventuali applicazioni in eventuali applicazioni in

terapia medica.terapia medica.

26 Settembre 200526 Settembre 2005

Dott. Stefano ManciniPatologia Clinica

Le fasi dell’apoptosiLe fasi dell’apoptosi

I.I. INDUZIONEINDUZIONEInclude diversi meccanismi:Include diversi meccanismi: -recettori di superficie-recettori di superficie

-via mitocondriale;-via mitocondriale;

-altre vie (es. ER).-altre vie (es. ER).

II.II. PREPARAZIONEPREPARAZIONEComprende l’attivazione di iniziatori del processo quali le Comprende l’attivazione di iniziatori del processo quali le

caspasi iniziatrici ed altre chinasi/fosfatasi.caspasi iniziatrici ed altre chinasi/fosfatasi.

III.III. ESECUZIONEESECUZIONEDetta anche “fase di morte”, coinvolge prevalentemente leDetta anche “fase di morte”, coinvolge prevalentemente le

caspasi effetrici.caspasi effetrici.

Le fasi dell’apoptosiLe fasi dell’apoptosi

Signaling phaseSignaling phaseDeath receptors: TNF-alfa, Fas(Apo1/CD95), FADD.Death receptors: TNF-alfa, Fas(Apo1/CD95), FADD.Physiological inducers: ROS, Ca++, JNK/SAPK activation.Physiological inducers: ROS, Ca++, JNK/SAPK activation.Protease activators: granzymes, calpains, cathepsins, Protease activators: granzymes, calpains, cathepsins, proteasome.proteasome. Preparation phasePreparation phaseInitiator caspase: caspase-8, caspase-9, caspase-10, Initiator caspase: caspase-8, caspase-9, caspase-10, caspase-12.caspase-12.Physiological inducers: Bax, ROS, MMPT, cytochrome c, Physiological inducers: Bax, ROS, MMPT, cytochrome c, apoptosome.apoptosome.Nucleases: AIF, endonuclease G, PARP.Nucleases: AIF, endonuclease G, PARP. Execution phaseExecution phaseEffector caspase: caspase-3, caspase-6, caspase-7.Effector caspase: caspase-3, caspase-6, caspase-7.Physiological changes: membrane blebbing, apoptotic Physiological changes: membrane blebbing, apoptotic body formation, DNA fragmentation.body formation, DNA fragmentation.

Esistono diverse vie per Esistono diverse vie per l’apoptosil’apoptosi

Apoptosi caspasi-dipendenteApoptosi caspasi-dipendente Apoptosi caspasi-indipendenteApoptosi caspasi-indipendente AnoikisiAnoikisi

Le HSP possono intervenire in tutte queste Le HSP possono intervenire in tutte queste

vie ostacolando o facilitando l’apoptosi.vie ostacolando o facilitando l’apoptosi.

Diagram showing the role of heat-shock proteins and a chaperoninin protein folding. As the ribosome moves along the molecule ofmessenger RNA, a chain of amino acids is built up to form a newprotein molecule. The chain is protected against unwanted interactionswith other cytoplasmic molecules by heat-shock proteins and achaperonin molecule until it has successfully completed its folding.

Classi di HSP nei mammiferiClassi di HSP nei mammiferi

5 maggiori famiglie di 5 maggiori famiglie di HSP coinvolte nella HSP coinvolte nella risposta a stress risposta a stress cellulari:cellulari:

-HSP 27-HSP 27

-HSP 60-HSP 60

-HSP 70-HSP 70

-HSP 90-HSP 90

-HSP 104-HSP 104

RegolazioneRegolazione

La sintesi è finemente regolata a livello La sintesi è finemente regolata a livello trascrizionale da Heat Shock Factors (HSF).trascrizionale da Heat Shock Factors (HSF).

HSF 1 fa parte dei principali regolatori.HSF 1 fa parte dei principali regolatori.

HSF-1HSF-1

In forma monomerica nelle cellule quiescenti, è In forma monomerica nelle cellule quiescenti, è legato da HSP-90 e -70.legato da HSP-90 e -70.

Sotto stress le HSP si separano da HSF-1 il Sotto stress le HSP si separano da HSF-1 il quale migra nel nucleo come trimero.quale migra nel nucleo come trimero.

Si lega così al DNA nella sequenza consenso in Si lega così al DNA nella sequenza consenso in modo da avviare la sintesi di HSP.modo da avviare la sintesi di HSP.

Apoptosi caspasi-dipendenteApoptosi caspasi-dipendente

Siti dei segnali di induzioneSiti dei segnali di induzioneMembrana citoplasmaticaMembrana citoplasmaticaCitosolCitosolNucleoNucleoMitocondriMitocondriReticolo endoplasmaticoReticolo endoplasmatico EffettoriEffettoriCaspasi Caspasi NucleasiNucleasiTransglutaminasiTransglutaminasi


Membrana citoplasmaticaMembrana citoplasmatica

L’espressione di HSP-70 inibisce l’apoptosi Fas-L’espressione di HSP-70 inibisce l’apoptosi Fas-mediata.mediata.

Tuttavia l’iperespressione di HSP-70 non protegge Tuttavia l’iperespressione di HSP-70 non protegge le cellule Jurkat dall’apoptosi.le cellule Jurkat dall’apoptosi.


Membrana citoplasmaticaMembrana citoplasmaticaL’inibizione di HSP-90 attraverso oligonucleotidi L’inibizione di HSP-90 attraverso oligonucleotidi

antisenso favorisce l’apoptosi in cellule di antisenso favorisce l’apoptosi in cellule di

neuroblastoma sottoposte a stress termico. Ciò neuroblastoma sottoposte a stress termico. Ciò

favorisce inoltre l’attivazione del death domain, favorisce inoltre l’attivazione del death domain,

facilitando così la morte cellulare programmata. facilitando così la morte cellulare programmata.


Membrana citoplasmaticaMembrana citoplasmatica

Diverse HSP (es. HSP-70) migrano sulla superficie Diverse HSP (es. HSP-70) migrano sulla superficie

cellulare quando il processo apoptotico è già cellulare quando il processo apoptotico è già

avviato. Questo rende le cellule più facilmente avviato. Questo rende le cellule più facilmente

riconoscibili dai fagociti.riconoscibili dai fagociti.

Apoptosi caspasi-dipendenteApoptosi caspasi-dipendente CitosolCitosolLe HSP di basso PM (es. HSP-27) sono fosforilate Le HSP di basso PM (es. HSP-27) sono fosforilate in vivo dalla MAPKAP chinasi-2, la quale è a sua in vivo dalla MAPKAP chinasi-2, la quale è a sua volta attivata da una fosforilazione mediata dalla volta attivata da una fosforilazione mediata dalla p38 chinasi.p38 chinasi.

HSP-27 fosforilata è capace di interagire con HSP-27 fosforilata è capace di interagire con Daxx, una proteina contenente un death domain. Daxx, una proteina contenente un death domain.

Il legame con Daxx previene l’attivazione di Ask-1, Il legame con Daxx previene l’attivazione di Ask-1, una serina/treonina chinasi capace di indurre una serina/treonina chinasi capace di indurre apoptosi attraverso la via mediata da Fas.apoptosi attraverso la via mediata da Fas.


CitosolCitosolHSP-72 è un inibitore diretto di Ask-1, favorendo la HSP-72 è un inibitore diretto di Ask-1, favorendo la sopravvivenza della cellula in seguito a stress sopravvivenza della cellula in seguito a stress ossidativo.ossidativo.

L’espressione di HSP-72 induce inoltre inibizione L’espressione di HSP-72 induce inoltre inibizione di JNK (c-Jun N-terminal kinase, famiglia delle di JNK (c-Jun N-terminal kinase, famiglia delle protein-chinasi indotte da stress).protein-chinasi indotte da stress).


CitosolCitosolHSP-105a è capace di legare JNK, provocando HSP-105a è capace di legare JNK, provocando inibizione della apoptosi in linee cellulari PC12 inibizione della apoptosi in linee cellulari PC12 sottoposte a diversi stressor ambientali.sottoposte a diversi stressor ambientali.

Tuttavia, l’espressione di HSP-105a favorisce Tuttavia, l’espressione di HSP-105a favorisce l’apoptosi mediata da danno ossidativo in cellule di l’apoptosi mediata da danno ossidativo in cellule di embrione di topo.embrione di topo.


CitosolCitosolHSP-90 è capace di modulare Raf1. HSP-90 è capace di modulare Raf1.

Se Raf1 è legato a HSP-90 è incapace di avviare Se Raf1 è legato a HSP-90 è incapace di avviare l’apoptosi. l’apoptosi. Viceversa, la dissociazione del complesso Viceversa, la dissociazione del complesso HSP90/Raf1 avvia la morte cellulare programmata HSP90/Raf1 avvia la morte cellulare programmata in mastociti e in linfociti-B.in mastociti e in linfociti-B.


NucleoNucleoLe HSP giocano un ruolo fondamentale nel Le HSP giocano un ruolo fondamentale nel prevenire l’apoptosi prodotta da lesioni nucleari. prevenire l’apoptosi prodotta da lesioni nucleari.

HSP-27 e -70 migrano nel nucleo a seguito di HSP-27 e -70 migrano nel nucleo a seguito di stress ossidativo.stress ossidativo.

HSP-72 compare nel nucleo di cellule alveolari HSP-72 compare nel nucleo di cellule alveolari umane L-132 a seguito di danni al DNA prodotti da umane L-132 a seguito di danni al DNA prodotti da acido dimetilarsenico.acido dimetilarsenico.


NucleoNucleoHSP-90 interagisce direttamente con la telomerasi HSP-90 interagisce direttamente con la telomerasi stimolandone l’attività. Si è visto che HSP-90 può stimolandone l’attività. Si è visto che HSP-90 può facilitare la sopravvivenza cellulare nel carcinoma facilitare la sopravvivenza cellulare nel carcinoma della prostata.della prostata.


MitocondriMitocondriPossiedono un ruolo centrale nello svolgimento Possiedono un ruolo centrale nello svolgimento del processo apoptotico.del processo apoptotico.

Molti segnali proapoptotici convergono nella Molti segnali proapoptotici convergono nella permeabilizzazione della membrana esterna.permeabilizzazione della membrana esterna.

Ciò provoca la traslocazione e multimerizzazione Ciò provoca la traslocazione e multimerizzazione della proteina Bax (B-cell lymphoma-2 protein della proteina Bax (B-cell lymphoma-2 protein associated X protein) all’interno del mitocondrio.associated X protein) all’interno del mitocondrio.


MitocondriMitocondriBax a sua volta induce la permeabilizzazione della Bax a sua volta induce la permeabilizzazione della membrana interna.membrana interna.

Altri fattori:Altri fattori: -Smac/DIABLO (second mitocondria--Smac/DIABLO (second mitocondria- derived activator of caspases), è derived activator of caspases), è capace di inibire IAP; capace di inibire IAP;-IAP (inhibitors of apoptosis protein), -IAP (inhibitors of apoptosis protein), ad es. XIAP, c-IAP1 e c-IAP2; ad es. XIAP, c-IAP1 e c-IAP2;

-HtrA2/Omi, inibisce IAP.-HtrA2/Omi, inibisce IAP.


MitocondriMitocondriHSP-27 lega il citocromo-c prevenendo l’interazione HSP-27 lega il citocromo-c prevenendo l’interazione citocromo-c-mediata tra Apaf-1 e procaspasi 9, citocromo-c-mediata tra Apaf-1 e procaspasi 9, interferendo quindi con l’apoptosi.interferendo quindi con l’apoptosi.Studi successivi hanno dimostrato la localizzazione di Studi successivi hanno dimostrato la localizzazione di HSP-27 nel mitocondrio a trattenere il citocromo-c.HSP-27 nel mitocondrio a trattenere il citocromo-c.

HSP-27 inibisce anche il rilascio di Smac/DIABLO ed HSP-27 inibisce anche il rilascio di Smac/DIABLO ed è in grado di legare alcuni RNA inibitori dell’apoptosi al è in grado di legare alcuni RNA inibitori dell’apoptosi al fine di impedirne la degragdazione.fine di impedirne la degragdazione.


MitocondriMitocondriHSP-60 e la sua co-chaperone HSP-10 sono capaci di HSP-60 e la sua co-chaperone HSP-10 sono capaci di legare la procaspasi-3 a livello mitocondriale.legare la procaspasi-3 a livello mitocondriale.

Viceversa, HSP-60 citoplasmatica sembra sequestrare Viceversa, HSP-60 citoplasmatica sembra sequestrare alcuni fattori proapoptotici quali Bax o Bak.alcuni fattori proapoptotici quali Bax o Bak.

HSP-70 sopprime l’apoptosi direttamente HSP-70 sopprime l’apoptosi direttamente associandosi ad Apaf-1 e impedendo il normale associandosi ad Apaf-1 e impedendo il normale assemblaggio dell’apoptosoma.assemblaggio dell’apoptosoma.


MitocondriMitocondriAl contrario HSP-105a, un omologo di HSP-70, Al contrario HSP-105a, un omologo di HSP-70, favorisce l’apoptosi inducendo il rilascio del favorisce l’apoptosi inducendo il rilascio del citocromo-c, l’attivazione della caspasi-3 e la citocromo-c, l’attivazione della caspasi-3 e la dissociazione della PARP (poly-ADP ribose dissociazione della PARP (poly-ADP ribose polymerase) in cellule embrionali di topo.polymerase) in cellule embrionali di topo.

HSP-90 lega direttamente Apaf-1 e previene la HSP-90 lega direttamente Apaf-1 e previene la formazione dell’apoptosoma.formazione dell’apoptosoma.


Reticolo endoplasmatico (RE)Reticolo endoplasmatico (RE)Interviene nell’apoptosi in almeno due modalità:Interviene nell’apoptosi in almeno due modalità:-in risposta a proteine alterate;-in risposta a proteine alterate;-con alterazioni della permeabilità al Ca++.-con alterazioni della permeabilità al Ca++.Recenti studi suggeriscono il coinvolgimento Recenti studi suggeriscono il coinvolgimento delle proteasi del RE, come le caspasi 7 e 12.delle proteasi del RE, come le caspasi 7 e 12.La risposta ad alterazioni proteiche induce La risposta ad alterazioni proteiche induce inoltre il fattore di trascrizione CHOP/GADD153 inoltre il fattore di trascrizione CHOP/GADD153 il quale promuove l’apoptosi.il quale promuove l’apoptosi.


Reticolo endoplasmatico (RE)Reticolo endoplasmatico (RE)Grp78, appartenente alle HSP-70, sembra inibire Grp78, appartenente alle HSP-70, sembra inibire direttamente l’apoptosi RE mediata attraverso il direttamente l’apoptosi RE mediata attraverso il legame delle caspasi 7 e 12.legame delle caspasi 7 e 12.

Grp78 è stata anche associata all’attivazione del Grp78 è stata anche associata all’attivazione del fattore NF-kB e all’inibizione dei disturbi del flusso fattore NF-kB e all’inibizione dei disturbi del flusso del Ca++.del Ca++.

Apoptosi caspasi-indipendenteApoptosi caspasi-indipendente

Prevede l’entrata in gioco di mediatori che Prevede l’entrata in gioco di mediatori che agiscono in parallelo all’attivazione delle agiscono in parallelo all’attivazione delle caspasi. caspasi.

E’ ovvio che le vie possono talora convergere.E’ ovvio che le vie possono talora convergere.Sono interessati i seguenti fattori:Sono interessati i seguenti fattori:

-granzimi;-granzimi;-catepsine;-catepsine;-calpaine;-calpaine;-ceramide;-ceramide;-AIF (apoptosis-inducing factors).-AIF (apoptosis-inducing factors).

Apoptosi caspasi-indipendenteApoptosi caspasi-indipendente GranzimiGranzimiFamiglia di serin-proteasi spesso associati alle Famiglia di serin-proteasi spesso associati alle perforine nei linfociti T attivati e nelle cellule NK.perforine nei linfociti T attivati e nelle cellule NK.Granzima B è fra i più rappresentati nell’uomo.Granzima B è fra i più rappresentati nell’uomo.

In vivo amplificano le vie apoptotiche caspasi-In vivo amplificano le vie apoptotiche caspasi-dipendenti, ma possono anche indurre l’attivazione dipendenti, ma possono anche indurre l’attivazione della proteina Bid senza coinvolgere il della proteina Bid senza coinvolgere il reclutamento delle caspasi. reclutamento delle caspasi.

Bid produce alterazioni della membrana Bid produce alterazioni della membrana mitocondriale e il rilascio del citocromo-c.mitocondriale e il rilascio del citocromo-c.

The Granzymes are serine protease family members structurally related to Chymotrypsin and exhibit the characteristic catalytic triad His-Asp-Ser at the active site.76 They are key components of the lytic granule, and are responsible for initiating many of the apoptosis-associated events that occur in cells targeted for destruction by cytotoxic cells.

Apoptosi caspasi-indipendenteApoptosi caspasi-indipendente GranzimiGranzimi

Ancora poco chiare sono le interazioni con le HSP.Ancora poco chiare sono le interazioni con le HSP.

HSP-70 espresso a livello di membrana interviene HSP-70 espresso a livello di membrana interviene nell’apoptosi di cellule tumorali attraverso il nell’apoptosi di cellule tumorali attraverso il legame e trasporto del granzima B.legame e trasporto del granzima B.

Apoptosi caspasi-indipendenteApoptosi caspasi-indipendente CatepsineCatepsineClasse di enzimi proteolitici contenenti vari tipi di Classe di enzimi proteolitici contenenti vari tipi di proteasi: cistin-proteasi (catepsine B,C,L,H,S e O), proteasi: cistin-proteasi (catepsine B,C,L,H,S e O), aspartato proteasi (catepsine D,E e F) e serin-aspartato proteasi (catepsine D,E e F) e serin-proteasi (catepsina G).proteasi (catepsina G).Hanno origine nei lisosomi.Hanno origine nei lisosomi.

La catepsina B è rilasciata dai lisosomi di epatociti La catepsina B è rilasciata dai lisosomi di epatociti trattati con TNF-alfa o nell’apoptosi indotta da p53.trattati con TNF-alfa o nell’apoptosi indotta da p53.

La sua attivazione viene prevenuta da NF-kB.La sua attivazione viene prevenuta da NF-kB.

Apoptosi caspasi-indipendenteApoptosi caspasi-indipendente CatepsineCatepsine

Relazione con le HSP ancora da approfondire.Relazione con le HSP ancora da approfondire.

HSP-73 e HSP-90 si accumulano in lisosomi di HSP-73 e HSP-90 si accumulano in lisosomi di cellule epiteliali tubulari di rene di topi trattati con cellule epiteliali tubulari di rene di topi trattati con alte dosi di gentamicina.alte dosi di gentamicina.

Apoptosi caspasi-indipendenteApoptosi caspasi-indipendente CalpaineCalpaineProteasi calcio-dipendenti implicate Proteasi calcio-dipendenti implicate nell’organizzazione del citoscheletro e nella nell’organizzazione del citoscheletro e nella degradazione preoteica.degradazione preoteica.

Esistono come eterodimeri formati da una piccola Esistono come eterodimeri formati da una piccola subunità regolatrice e una delle tre grandi subunità subunità regolatrice e una delle tre grandi subunità catalitiche: calpaina-1, -2 e -3.catalitiche: calpaina-1, -2 e -3.

Agiscono spesso in sinergia con le caspasi, Agiscono spesso in sinergia con le caspasi, soprattutto nel neurone.soprattutto nel neurone.

Apoptosi caspasi-indipendenteApoptosi caspasi-indipendente CalpaineCalpaineIn diversi tumori (mammario e ovarico) così come In diversi tumori (mammario e ovarico) così come nell’apoptosi cisplatino-mediata del melanoma le nell’apoptosi cisplatino-mediata del melanoma le calpaine hanno un ruolo chiave.calpaine hanno un ruolo chiave.

Le calpaine attivano infatti Bid indipendentemente Le calpaine attivano infatti Bid indipendentemente dalla attivazione delle caspasi.dalla attivazione delle caspasi.

Grp-94 sembra inibire l’apoptosi mediata dalle Grp-94 sembra inibire l’apoptosi mediata dalle Calpaine in diverse situazioni quali stress da Calpaine in diverse situazioni quali stress da ipossia/riossigenazione e apoptosi etoposide-ipossia/riossigenazione e apoptosi etoposide-mediata.mediata.Il cisplatino può legare Grp-94 inibendolo.Il cisplatino può legare Grp-94 inibendolo.

Apoptosi caspasi-indipendenteApoptosi caspasi-indipendente CeramideCeramideMediatore lipidico formato da sfingosina N-Mediatore lipidico formato da sfingosina N-acetilata capace di indurre l’apoptosi attraverso acetilata capace di indurre l’apoptosi attraverso varie strade:varie strade:

-caspasi dipendenti: attivazione caspasi-9 e -3;-caspasi dipendenti: attivazione caspasi-9 e -3;-catepsine dipendenti;-catepsine dipendenti;-calpaine dipendenti.-calpaine dipendenti.

L’apoptosi ceramide mediata può essere inibita da L’apoptosi ceramide mediata può essere inibita da Bcl-2.Bcl-2.

HSP-70 protegge la cellula dall’apoptosi indotta da HSP-70 protegge la cellula dall’apoptosi indotta da ceramide.ceramide.

Ceramide leads to loss of mitochondrial transmembrane potential (DYm). Translocation of Bax to mitochondria, activation of Bax and release of cytochrome c are all late events in this form of apoptosis. Loss of DYm is illustrated as the thin black lines surrounding the mitochondria.

Apoptosi caspasi-indipendenteApoptosi caspasi-indipendente AIF-Apoptosis Inducing FactorsAIF-Apoptosis Inducing FactorsMediatori di recente identificazione, traslocano dai Mediatori di recente identificazione, traslocano dai mitocondri al citosol e al nucleo.mitocondri al citosol e al nucleo.

AIF nucleari inducono la condensazione della AIF nucleari inducono la condensazione della cromatina e la frammentazione del DNA.cromatina e la frammentazione del DNA.

Bcl-2, Hsp-70 e Hsc-70 inibisce la migrazione di Bcl-2, Hsp-70 e Hsc-70 inibisce la migrazione di AIF al nucleo.AIF al nucleo.

La deplezione di Hsp-70 attraverso oligonucletidi La deplezione di Hsp-70 attraverso oligonucletidi antisenso sensibilizza le cellule all’apoptosi AIF antisenso sensibilizza le cellule all’apoptosi AIF mediata.mediata.

AnoikisiAnoikisi

““Senza casa”: apoptosi indotta dalla mancanza di Senza casa”: apoptosi indotta dalla mancanza di segnali intercellulari e/o di connessioni con la segnali intercellulari e/o di connessioni con la matrice extracellulare.matrice extracellulare.

Predominante è la via Fas-mediata che conduce Predominante è la via Fas-mediata che conduce quindi all’apoptosi caspasi-dipendente.quindi all’apoptosi caspasi-dipendente.

Tuttavia presenta anche altre vie di induzione.Tuttavia presenta anche altre vie di induzione.

AnoikisiAnoikisi

Vie “alternative”:Vie “alternative”:-reclutamento diretto della caspasi-8 da recettori -reclutamento diretto della caspasi-8 da recettori per le integrine;per le integrine;-FADD (Fas-associated death domain protein) -FADD (Fas-associated death domain protein) può essere attivato da alterazioni del può essere attivato da alterazioni del citoscheletro che inducono il rilascio di “recettori citoscheletro che inducono il rilascio di “recettori di morte” (death receptors) che si trovavano in di morte” (death receptors) che si trovavano in uno stato di sequestro.uno stato di sequestro.

HSP-27 fosforilato, HSP-70 e -90 stabilizzano le HSP-27 fosforilato, HSP-70 e -90 stabilizzano le integrine nei trombociti.integrine nei trombociti.

AnoikisiAnoikisi

HSP-27 fosforilato sembra inibire il potenziale HSP-27 fosforilato sembra inibire il potenziale metastatico del melanoma mentre HSP-60 attiva metastatico del melanoma mentre HSP-60 attiva un’alfa3beta1-integrina coinvolta nell’adesione di un’alfa3beta1-integrina coinvolta nell’adesione di cellule metastatiche di ca. mammario a linfonodi e cellule metastatiche di ca. mammario a linfonodi e osteoblasti.osteoblasti.

BAG, una co-chaperone di HSP-70/HSC-70, lega BAG, una co-chaperone di HSP-70/HSC-70, lega e sequestra FADD, inibendo così l’anoikisi.e sequestra FADD, inibendo così l’anoikisi.Molti tumori metatstatici sembrano avere alta Molti tumori metatstatici sembrano avere alta espressione di BAG.espressione di BAG.

Considerazioni finaliConsiderazioni finaliIl processo apoptotico è finemente regolato e le Il processo apoptotico è finemente regolato e le HSP svolgono un ruolo fondamentale nella sua HSP svolgono un ruolo fondamentale nella sua evoluzione, talvolta favorendo altre volte evoluzione, talvolta favorendo altre volte ostacolando l’apoptosi.ostacolando l’apoptosi.

La biologia molecolare sta mettendo in luce come La biologia molecolare sta mettendo in luce come sia fondamentale capire nel dettaglio i passaggi sia fondamentale capire nel dettaglio i passaggi che conducono alla morte o alla sopravvivenza di che conducono alla morte o alla sopravvivenza di una cellula al fine di poter sperimentare nuove una cellula al fine di poter sperimentare nuove strategie terapeutiche.strategie terapeutiche.

Le HSP si propongono come un possibile Le HSP si propongono come un possibile importante bersaglio visto il loro ruolo chiave nei importante bersaglio visto il loro ruolo chiave nei processi cellulari. processi cellulari.

Alcuni esempiAlcuni esempiHSP-27 aumenta la ‘aggressività di cellule di ca. HSP-27 aumenta la ‘aggressività di cellule di ca. colico mentre HSP-70 è altamente espresso in colico mentre HSP-70 è altamente espresso in tumori della mammella nella donna.tumori della mammella nella donna.

HSP-90 è implicato nella aggressività del ca. HSP-90 è implicato nella aggressività del ca. prostatico. prostatico.

Le HSP vengono espresse da molte cellule Le HSP vengono espresse da molte cellule tumorali a livello di membrana e possono agire da tumorali a livello di membrana e possono agire da adiuvanti del sistema immunitario aspecifico.adiuvanti del sistema immunitario aspecifico.

Vie biomolecolari dell’apoptosi

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