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VASODILATATORI ATTIVI PER VIA ORALE (poco utilizzati) Trattamento delle ipertensioni di lieve e medio grado IDRALAZINA Meccanismo d’azione sconosciuto (effetto sulla mobilizzazione Ca++) vasodilatatore arteriolare (circolo splancnico, coronarico, cerebrale, renale) IPERTONO SIMPATICO Tachicardia riflessa, aumento gittata cardiaca, aumento renina, ritenzione idrica E’ metabolizzata per acetilazione: acetilatori lenti ed acetilatori rapidi E’ possibile utilizzarla in gravidanza

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VASODILATATORI ATTIVI PER VIA ORALE (poco utilizzati)

Trattamento delle ipertensioni di lieve e medio grado

IDRALAZINAMeccanismo d’azione sconosciuto (effetto sulla mobilizzazione Ca++)vasodilatatore arteriolare(circolo splancnico, coronarico, cerebrale, renale)

IPERTONO SIMPATICOTachicardia riflessa, aumento gittata cardiaca, aumento renina, ritenzione idrica

E’ metabolizzata per acetilazione: acetilatori lenti ed acetilatori rapidiE’ possibile utilizzarla in gravidanza

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Effetti da eccessiva vasodilatazione: cefalea, tachicardia riflessa, sudorazione e rash cutanei, ipotensione, vertigini

•Ischemia cardiaca•Attivazione linfociti T malattia da siero,

anemia emolitica, lupus,glomerulonefrite

Reazioni avverse

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canali al K+ presenti sulla muscolatura liscia delle arteriole

iperpolarizzazione

MINOXIDIL DIAZOSSIDO(somm orale) (somm EV)

vasodilatazione arteriolare

(miocardio, muscolo scheletrico, cute, rene)

rilascio renina

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PK - minoxidil

Ha un’emivita relativamente breve, ma il suo metabolita minoxidil solfato è attivo, con una emivita di circa 24 ore:

è sufficiente una unica somministrazione giornaliera.

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DIAZOSSIDO

Determina apertura di canali al K+

(E’ un vasodilatatore arterioso)

E’ molto efficace, infatti l’effetto collaterale tipico è una eccessiva ipotensione, che dura qualche ora, anche dopo singola somministrazione e.v.

Iperpolarizzazione della cellula

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MINOXIDIL DIAZOSSIDO(somm orale) (somm EV)

Usi terapeutici

Forme ipertensive gravi Emergenze ipertensive

ADR

Ritenzione idrosalina (+ diuretico)Inotropismo – cronotropismo (+ beta-bloccante)ipertricosi

Ritenzione idrosalinaInotropismo – cronotropismoiperglicemia

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FARMACI ANTI-ANGINOSI:NITRODERIVATI

Cenni sugli INIBITORI DELLE FOSFODIESTERASI

Corso di Farmacologia 2005

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PATOGENESI DELL’ANGINA DI PETTO

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I NITRODERIVATI SONO FARMACI ANTI-ISCHEMICI IN USO DA OLTRE 100 ANNI

I NITRODERIVATI SONO FARMACI ANTI-ISCHEMICI IN USO DA OLTRE 100 ANNI

Ascanio Sobrero(1812-1888)

Murrel W: nitroglicerina come rimedio per l’anginaLancet, 1879

Alfred Nobel(1833-1896)

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IL MECCANISMO D’AZIONE DEI NITRODERIVATI E’ STATO CHIARITO SOLO DOPO LA DIMOSTRAZIONE

DEL RUOLO DEL NO NELL’ENDOTELIO

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NO-SINTETASI

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MECCANISMO DI AZIONE DEI NITRODERIVATI: LIBERAZIONE DI

MONOSSIDO DI AZOTO (NO•)

MECCANISMO DI AZIONE DEI NITRODERIVATI: LIBERAZIONE DI

MONOSSIDO DI AZOTO (NO•)

Il monossido d’azoto: è il più importante mediatore

vasodilatante

fisiologico

è un gas, instabile con emivita di 2-3

secondi

rilasciato in modo continuo nel

torrente circolatorio in quantità picomolari

in risposta alla turbolenza, regola

l’omeostasi del tono e della pervieta’ l’omeostasi del tono e della pervieta’

vascolare. vascolare.

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CELLULAMUSCOLARE

LISCIA

NO

NOcGMP

PKG Myosina-PCa2+

cGMPfosfodiesterasi

sGuanilato ciclasi

rilasciamento rilasciamento vascolarevascolare

MECCANISMO DI AZIONE DEI NITRODERIVATI: LIBERAZIONE DI MONOSSIDO DI AZOTO (NO)

MECCANISMO DI AZIONE DEI NITRODERIVATI: LIBERAZIONE DI MONOSSIDO DI AZOTO (NO)

CELLULA ENDOTELIALEVASCOLARE

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VASODILATATORI ATTIVI PER VIA PARENTERALE

(nelle emergenze ipertensive e nei casi di scompenso cardiaco grave)

NITROPRUSSIATO DI SODIOE’ un vasodilatatore arterioso e venoso

L’effetto terapeutico è dovuto all’azione di NO

aumento di cGMP

attivazione di una kinasi cGMP-dipendente

chiusura di canali al Ca++

rilassamento della muscolatura liscia

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Usi terapeutici

Emergenze ipertensiveDissezione aortica (per riduzione PA)Insufficienza cardiaca congestizia (per aumento gittata)Infarto miocardio (per riduzione richiesta O2)Anestesia

ADR

Nausea, vomito, cefaleaAcidosi metabolica

Tiosolfato Na

Cianuro tiocianatirodanasi

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Effetti collaterali

dovuti all’accumulo di cianuro, che viene liberato dal metabolismo del nitroprussiato:

acidosi metabolica,

aritmie,

ipotensione eccessiva fino a morte.

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NO reacts with iron in the active site of the enzyme guanylyl cyclase (GC), stimulating it to produce the intracellular mediator cyclic GMP (cGMP).

NO may also be involved in the regulation of protein activity through S-nitrosylation. In the extracellular milieu, NO reacts with oxygen and water to form nitrates and nitrites. NO toxicity is linked to its ability to combine with superoxide anions (O2-) to form peroxynitrite (ONOO-), an oxidizing free radical that can cause DNA fragmentation and lipid oxidation.

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VSMCs

ECs

Monocyte

Adhesion Molecule

T cell

Matrix

Dendritic cell

Macrophage

Migration

Foam cell

Recruitment

Vessel Lumen

LDL

oxLDL

TNF, IL-1Tissue factor, ROS

MMPs

INFIL-10, IL-4

platelet

NO

NO

NO

AZIONI AZIONI NON-EMODINAMICHENON-EMODINAMICHE DI NO: DI NO: EFFETTI ANTI-INFIAMMATORI, ANTI-AGGREGANTI, EFFETTI ANTI-INFIAMMATORI, ANTI-AGGREGANTI,

IMMUNOMODULATORI e CONTROLLO DEL RIMODELLAMENTO IMMUNOMODULATORI e CONTROLLO DEL RIMODELLAMENTO VASCOLAREVASCOLARE

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NITRODERIVATI: effetti emodinamici e cellulari

RILASCIAMENTOVENOSO

NO

DIMINUZIONE PRE-CARICO

RILASCIAMENTOARTERIOLE

LAVORO MIOCARDICOLAVORO MIOCARDICORICHIESTA OSSIGENORICHIESTA OSSIGENO

inibizione dellaproliferazione delle

cellule muscolari liscedella parete vascolare

NOinibizione

dell’aggregazionepiastrinica

RESISTENZEPERIFERICHE

inibizione dellasintesi di molecole di adesione

e citochine infiammatorie

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L’angina Pectoris è una malattia delle arterie coronariche caratterizzata da dolore intenso ed improvviso (non sempre nell’angina atipica) espressione di un insufficiente apporto di O2 in alcune regioni cardiache

CUORE ISCHEMICO

L’arteria coronarica risulta meno efficiente nel rifornire il cuore di

sangue ed ossigeno

ANGINA PECTORISANGINA PECTORIS

VARIANTE

Spasmo improvviso dell’arteria coronarica

TIPICA (Stabile-Instabile)

Risultato di uno stato avanzato di aterosclerosi

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I PRNCIPALI NITRODERIVATI UTILIZZATI IN TERAPIA

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NITRATI ORGANICI: NITRATI ORGANICI: tropismo per i diversi tipi di letti vascolaritropismo per i diversi tipi di letti vascolari

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NITRODERIVATI

RILASCIAMENTOVENE

DIMINUZIONE PRE-CARICO

CADUTA PRESSORIA

RESISTENZEPERIFERICHE

RILASCIAMENTOARTERIOLE

RITORNOVENOSO

RILASCIAMENTO ARTERIE CONDUZIONE

CORONARIEEPICARDICHE

SPASMO

DIMINUZIONE LAVORO MIOCARDICODIMINUZIONE CONSUMO O2

AUMENTO PERFUSIONE

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MECCANISMO D’AZIONE DEI NITRODERIVATI- 1

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MECCANISMO D’AZIONE DEI NITRODERIVATI- 2

miglioramento della perfusione degli strati subendocardici

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Effetto di nitrati organici sulla circolazione coronarica: A) situazione di ischemia non trattata.

B) i nitrati dilatano i vasi collaterali, permettendo un maggior flusso ematico nelle aree sottoperfuse.

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PRINCIPALI MECCANISMI ANTI-ISCHEMICI DEI NITRODERIVATI

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EFFETTI BENEFICI E DANNOSI DEI NITRATI NEL EFFETTI BENEFICI E DANNOSI DEI NITRATI NEL TRATTAMENTO DELL’ANGINATRATTAMENTO DELL’ANGINA

EFFETTI BENEFICI E DANNOSI DEI NITRATI NEL EFFETTI BENEFICI E DANNOSI DEI NITRATI NEL TRATTAMENTO DELL’ANGINATRATTAMENTO DELL’ANGINA

EFFETTI BENEFICIEFFETTI BENEFICI RISULTATORISULTATO

Ritorno venoso Richiesta ossigeno

Vasodilatazione coronarie epicardiche

Riduzione spasmo arterioso coronarico

flusso collaterale Migliorata perfusione del miocardio ischemico

EFFETTI DANNOSI

Tachicardia riflessa

Contrattilità riflessa

RISULTATO

Richiesta ossigeno

Tempo di perfusione diastolica indotto dalla

tachicardia

Perfusione miocardica

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PRINCIPALI PUNTI DI ATTACCO DEI FARMACI ANTI-ANGINOSI

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INDICAZIONI DEI NITRODERIVATI

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Angina da sforzo richiesta miocardica di O2

Angina variante rilasciamento arterie coronariche epicardiche

Angina instabile richiesta miocardica di O2 rilasciamento arterie coronariche epicardiche azione anti-aggregante

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ASSOCIAZIONE CON NITRATIASSOCIAZIONE CON NITRATIASSOCIAZIONE CON NITRATIASSOCIAZIONE CON NITRATI

NITRODERIVNITRODERIV

++

-BLOCCANTI-BLOCCANTI

ANGINAANGINA

TachicardiaTachicardia

Indotta da nitro-Indotta da nitro-derivatiderivati

NITRODERIVNITRODERIV

++

Ca-ANTAGONISTICa-ANTAGONISTI

ANGINAANGINA Eccessiva Eccessiva ipotesioneipotesione

con diidropiridinecon diidropiridine

NITRODERIVNITRODERIV

++

TROMBOLITICITROMBOLITICI

INFARTOINFARTO

Migliore recuperoMigliore recupero

Miocardio ische-Miocardio ische-micomico

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NITRATI NELL’ INFARTO MIOCARDICO ACUTONITRATI NELL’ INFARTO MIOCARDICO ACUTONITRATI NELL’ INFARTO MIOCARDICO ACUTONITRATI NELL’ INFARTO MIOCARDICO ACUTO

Nitroglicerina e.v.

5 g/ml fino a 200 g/min

piccole dosi nelle prime 48h: zona infartuata morbilita’

non ipotensione scarso sviluppo di tolleranza

NITRODERIVATI.+ ACE-I

GISSI-3ISIS-4

EFFETTI EMODINAMICI FAVOREVOLI

+RIDUZIONE DEL RIMODELLAMENTO

CARDIACO

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Sodio nitroprussiato(SNP )

MECCANISMO DI AZIONE DEI NITRODERIVATI: GENERATORI O LIBERATORI DI MONOSSIDO DI AZOTO (NO)

MECCANISMO DI AZIONE DEI NITRODERIVATI: GENERATORI O LIBERATORI DI MONOSSIDO DI AZOTO (NO)

DENITRIFICAZIONE IN CELLULE VASCOLARI (tranne che per SNP)

R-O-NO2 R-O-NO2

NO

GuanilatoCiclasi solubile

NaNP

R-SH

R-SSR

RSNORSNO

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Sono somministrati per INALAZIONE, VIA SUB-LINGUALE, CEROTTI TRANSDERMICI O COMPRESSE ALENTO RILASCIO.

La durata d’azione è influenzata dalla velocità di metabolismo

NITRODERIVATI: NITRODERIVATI: FARMACOCINETICAFARMACOCINETICA

AZIONE BREVE:AZIONE BREVE:nitroglicerina(os, s.l., e.v.)

AZIONE PROTRATTA:AZIONE PROTRATTA:ISDN, IS-5-MN (os)

Tetranitrato-pentaeritrolo

VASO-RILASCIAMENTORAPIDO, INTENSO, BREVE (E1/2 10 min)

VASO-RILASCIAMENTO PROLUNGATO (E1/2 1-5h)

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LA BIOTRASFORMAZIONE DELL’ISOSORBIDE DINITRATO (cerchi) PORTA ALLA FORMAZIONE DEI METABOLITI:

5-ISOSORBIDE MONONITRATO ATTIVO (stelle) e 2-ISOSORBIDE MONONITRATO INATTIVO (triangoli)

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NITRODERIVATI: FARMACOCINETICANITRODERIVATI: FARMACOCINETICA

ISOSORBIDE DINITRATO: 20-50% DELLA DOSE

SOMMINISTRATA BIOLOGICAMENTE DISPONIBILE

ISOSORBIDE-5-MONONITRATO: OTTIMA

BIODISPONIBILITA’ E METABOLISMO PIU’ LENTO

SODIO NITROPRUSSIATO: RAPIDAMENTE METABOLIZZATO

IN CIANURO E NO. TOSSICITA’ DA CIANURO RARA PER

RAPIDO METABOLISMO EPATICO IN TIOCIANATO.

EFFETTO RAPIDO (IN TERAPIA INTENSIVA)

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• ipotensione• cefalea, confusione mentale

• nausea• irrequietezza

•metaemoglobinemia

NITRODERIVATI: ADRNITRODERIVATI: ADRNITRODERIVATI: ADRNITRODERIVATI: ADR

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TOLLERANZA

il fenomeno della TOLLERANZA ai nitrati è di origine multi-fattoriale (deplezione di gruppi –SH, ormonale, desensibilizzazione della sGC, ..)

si verifica con tutti i nitroderivati ed è dose-dipendente; regredisce dopo sospensione del trattamento per almeno 24h.

si può ridurre significativamente adottando un schema schema

terapeutico intermittente e usando i dosaggiterapeutico intermittente e usando i dosaggi minimi efficaci.

“malattia del lunedì”

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  TRIMETAZIDINE  

Decrease Fatty acid oxidation-

  Increase glucose utilizationIncrease glycolysis

Increase pyruvate oxidation

Redirect fatty acids towardMembrane phospholipids

ATP production with less O2consumtion

Decrease lactateDecrease H+accumulation

Decrease acidosisDecrease calcium over load

Decrease free radicalinduced injury

Increase cardiac efficiency Decrease angina

Cell survival

 

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TRIMETAZIDINE

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Le principali famiglie di isoenzimi delle fosfodiesterasi

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rilasciamento(risposta erettile)

GTPGMPc

NO

PDE5

prodottiinattivi

MECCANISMO D’AZIONE DEL SILDENAFIL

GC

inibitorifosfodiesterasi

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Alprostadil

Apomorfina