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NANODIAGNOSTICS srl Rapporto n°20/2013

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RAPPORTO

N° 20/2013

VALUTAZIONE DI REPERTO BIOPTICO TRAMITE INDAGINE

NANODIAGNOSTICA DI MICROSCOPIA ELETTRONICA A SCANSIONE E

MICROANALISI A RAGGI X.

Committente : xx

Materiale in esame : biopsia di linfonodo

Responsabile: Dott.ssa Antonietta Gatti

Firma:

Data: 09 luglio 2013

Il presente rapporto si compone di 41 (quarantuno) pagine eccetto la copertina.

Nota: I risultati sono da riferirsi solo al materiale esaminato e per il tipo di applicazione richiesta. In caso di riproduzione del presente documento, il Committente s’impegna a farlo solo in modo integrale. Un’eventuale riproduzione parziale deve essere autorizzata per iscritto da Nanodiagnostics srl.





INDICE

1. Introduzione .................................................................................................................. 3

2. Materiali ......................................................................................................................... 4

3. Preparazione dei campioni ............................................................................................ 5

4. Tipi di analisi eseguite ................................................................................................... 5

5. Risultati ......................................................................................................................... 5

Biopsia n. xx. .................................................................................................................... 6

6. Conclusioni .................................................................................................................. 34

7. Legenda ...................................................................................................................... 35

8. Riferimenti bibliografici ................................................................................................ 35





1. Introduzione

Nanodiagnostics srl è un’azienda di consulenze scientifiche nei settori della

medicina, dell’industria e dell’ecologia. L’attività principale è il rilevamento tramite una

tecnica innovativa di microscopia elettronica ambientale di micro- e nanoparticelle

inorganiche in qualsiasi mezzo (tessuti biologici, alimenti, farmaci, cosmetici, campioni

ambientali, ecc.).

L’indagine si avvale principalmente di un FEG - ESEM (Field Emission Gun -

Environmental Scanning Electron Microscope, FEI Company, Olanda), cioè un

microscopio elettronico a scansione ambientale a emissione di campo, opportunamente

modificato.

Con opportuni presidi da aggiungere allo strumento base si possono poi analizzare

campioni biologici in “wet mode”, vale a dire in condizioni di normale idratazione, a

pressione atmosferica, oppure campioni oleosi. Questo tipo di analisi sono possibili solo

con la presente strumentazione. Con normali microscopi elettronici vi è la necessità di

essiccare i campioni e di renderli elettroconduttivi tramite una ricopertura di carbone

oppure di metalli quali l’oro e il palladio. Applicando protocolli idonei ad ogni tipo di

materiale si possono esaminare campioni biologici, comprese cellule vive, senza

intaccarne l’integrità, e di ripetere l’osservazione ogni volta lo si desideri.

Il principale obiettivo dell’indagine, l’individuazione di micro- e nano-particolato inorganico

contenuto nell’esemplare in studio preesistente all’espianto del campione.

Ognuno dei preparati viene osservato in tutta la sua estensione sotto il microscopio

in diverse modalità: SED (elettroni secondari) e BSE (elettroni retrodiffusi), in basso vuoto

(0,98 Torr), a 25-30 KV e con spot vari, a seconda dell’ingrandimento (da 6 a 4), con una

distanza di 10 mm.

Sul particolato rilevato si punta la sonda microanalitica a raggi X per determinarne

la composizione chimica. Una microanalisi a raggi X a dispersione d’energia (EDS, cioè

Energy Dispersive Spectroscopy, EDAX, USA), misurando l’energia caratteristica che i

vari elementi costituenti il campione restituiscono sotto forma di radiazioni X dopo essere

stati colpiti dal fascio elettronico emesso dalla sorgente, fornisce la composizione chimica

elementare del particolato rinvenuto. Ogni reperto è stato debitamente fotografato ed

archiviato insieme con lo spettro degli elementi individuati.





L’indagine può essere svolta su campioni di origine biologica come biopsie,

autopsie, liquidi organici o alimenti, ma è eseguibile anche su molti altri tipi di materiali

quali, ad esempio, campioni ambientali, farmaci o cosmetici. Essendo l’oggetto principale

dell’indagine di natura inorganica non biodegradabile, non ci sono difficoltà nell’individuare

particolato del genere sia in campioni freschi sia in campioni d’archivio.

2. Materiali

E’ pervenuto al laboratorio un blocchetto in paraffina n. xx con biopsia di linfonodo

del polo inferiore della parotide destra della paziente xxxxx nata il xxx

La diagnosi indicata sul referto è di linfoma di Hodgkin.

Il campione proviene dal laboratorio di xxx

Il campione è stato ricodificato presso il nostro laboratorio.





3. Preparazione dei campioni

Dal blocchetto in paraffina pervenuto in laboratorio sono state tagliate mediante

microtomo Leitz (Germania) alcune sezioni istologiche da 12 micron di spessore ciascuna.

Le sezioni sono state poi depositate su supporti di acetato puliti e si è proceduto alla loro

deparaffinizzazione sotto cappa a flusso laminare mediante dissoluzione con xilolo.

Successivamente le sezioni sono state montate su supporto (stub) per mezzo di un disco

biadesivo di Carbonio e coperte in un contenitore sono state messe in stufa a 40 °C per 6

ore per eliminare vapori, sono poi state osservate al microscopio elettronico.

4. Tipi di analisi eseguite

Le sezioni dopo essere state montate su supporto di alluminio idoneo per la tecnica

sono state inserite nella camera di osservazione di un microscopio elettronico a scansione

ambientale (FEG – ESEM Quanta 200, FEI, Olanda) per verificare l’eventuale presenza di

corpi estranei, supportato da valutazioni di microanalisi a raggi X (EDS, EDAX, USA) per

valutarne la composizione chimica come descritto al paragrafo 1. Dopo l’esclusione della

paraffina dal campione, nessun processamento è stato eseguito sul reperto che è stato,

quindi, esaminato tal quale. Analisi della sezione così descritta non distrugge il campione

che può essere così riesaminato se occorre.

Per informazioni ulteriori sulla metodica risultato del progetto comunitario europeo

QLRT-2002-147 (Nanopathology), si acclude una bibliografia a supporto. (1- 31).

5. Risultati

Le analisi di microscopia elettronica hanno messo in evidenza la presenza di

particolato con composizione chimica diversa (vedi Tabella).

I risultati morfologici e chimici del campione sono mostrati nelle immagini

successive. I picchi dello spettro che non riportano indicazioni dell’elemento a cui si

riferiscono sono picchi secondari di un elemento già segnalato in coincidenza del picco

principale.

Nota: l’elenco degli elementi nelle tabelle osserva il criterio di maggior rappresentatività

dell’elemento nello spettro EDS. La successione degli elementi inizia da quelli con il picco

EDS più alto.





Biopsia n. xx con linfonodo del polo inferiore della parotide destra e diagnosi di

linfoma di Hodgkin.

La tabella riassume tutte le analisi più significative eseguite sul campione.

Analisi EDS del reperto.

N. analisi Descrizione Elementi presenti

1 linfonodo parotide immagine morfologica 63x

2 linfonodo parotide 120x - segnale tessuto: C,O,Cl,P,S,Na

3 aggregato detriti nanometrici C,O,Ca,Cl,Si,P,Al,S,Na,Mg

4 detriti 3 e 4 µm C,Fe,O,Cr,Ni,Cl,P,Si,Na

5 sferula 0,3 µm C,O,Ti,P,S,Cl,Na,S,Fe

detriti 0,05-0,4 µm C,Fe,O,Cr,Ni,Cl,P,Si,Na

6 detrito 0,1 µm C,Fe,O,P,Cr,S,Cl,Na,Ni

7 detriti 0,3-2 µm C,Fe,O,Cr,Ni,Cl,P,Na

particolare

8 detrito 0,4 µm C,O,Cr,Mn,Cl,Ti,P,Al,Fe,Na

9 detrito 1,5 µm C,Fe,O,Cr,Ni,Cl,P,Si,Na



12 detrito 2,5 µm C,Ca,O,Cl,P,S,Na

13 aggregato 7 µm C,O,Ca,S,Cl,Si,P,Al,Na,Mg,K,Fe

14 detrito 1,8 µm detrito a sx: C,O,Ca,Mg,Cl,P,S,Na

detrito 2 µm detrito a dx: C,Cl,Na,O,K

15 detrito 7 µm C,Fe,O,Cr,Ni,Cl,P,Si,Na

16 detriti 5-70 µm P,Ca,O,C,Cl

17 detriti 1-5 µm Fe,C,O,Cr,Ni,Cl,S,Si,Na

18 aggregato detriti 0,05 µm C,O,Fe,Cl,P,Na

19 aggregato detriti nanometrici C,O,Fe,P,Si,Cl,Na,Ca,S,Cr,Zn

20 aggregati detriti nanometrici C,O,Fe,Cl,P,Na

21 detriti 0,3-3,5 µm C,O,Si,Al,Na,Mg,Cl,K,Fe,Zn,P,S

22 detrito 0,4 µm C,O,Cl,Fe,Ti,P,Cr,S,Na,Ni

23 detrito 5 µm C,O,Al,Si,Na,Cl,P,Ca,S

24 detrito 3 µm C,Cl,O,Na,K,P,S

25 detrito 0,05 µm C,O,Bi,Cl,P,Si,Na

26 detrito 5 µm C,Fe,O,Cr,Cl,P,S,Si,Na,Ca,Al

27 detrito 2,5 µm C,Si,O,Cl,P,Na

28 detrito 3,5 µm C,O,Si,Al,Ca,Cl,P,S,Na

29 sferula 0,8 µm C,Bi,P,O,Ca,Na

particolare





Analisi 1 e 2 della tabella. Le figure mostrano due aree della sezione a bassi

ingrandimenti (62x – 120x). L’analisi chimica evidenzia la composizione del segnale

emesso dal tessuto biologico naturale in un’area priva di detriti: Carbonio, Ossigeno,

Cloro, Fosforo, Zolfo e Sodio.





Analisi 3 della tabella. La figura mostra una zona della sezione ad alto

ingrandimento (4.000x) in cui è visibile un aggregato di detriti nanometrici. L’analisi EDS

mostra che essi sono composti da Carbonio, Ossigeno, Calcio, Cloro, Silicio, Fosforo,

Alluminio, Zolfo, Sodio e Magnesio. Sono composti a base di Calcio di natura esogena.





Analisi 4 e 9 della tabella. . Le figure mostrano due zone della sezione ad alti

ingrandimenti (8.000x e 60.000x) in cui sono visibili alcuni detriti di dimensioni comprese

tra 1,5 e 4 micron. L’analisi EDS mostra che essi sono composti da Carbonio, Ferro,

Ossigeno, Cromo, Nichel, Cloro, Fosforo, Silicio e Sodio. Si tratta di polveri di acciaio.






ingrandimento (31.500x – Fig. A) in cui sono visibili alcuni detriti. Le analisi EDS mostrano

che la sferula da 0,3 micron è composta da Carbonio, Ossigeno, Titanio, Fosforo, Zolfo,

Cloro, Sodio e Ferro (Fig. B) mentre i restanti detriti di dimensioni comprese tra 0,05 e 0,4

micron sono composti da Carbonio, Ferro, Ossigeno, Cromo, Nichel, Cloro, Fosforo, Silicio

e Sodio (Fig. C). Si tratta di nanoparticelle d’acciaio.

B

A

C

B

C

C






ingrandimento (60.000x) in cui è visibile una sferula di acciaio da 0,1 micron cioè

100nanometri. L’analisi EDS mostra che esso è composto da Carbonio, Ferro, Ossigeno,

Fosforo, Cromo, Zolfo, Cloro, Sodio e Nichel.





Analisi 7 della tabella. Le figure mostrano un’area della sezione a due diversi

ingrandimenti (2.000x e 30.000x) (Figg. A e B - vedi scala) in cui sono visibili ulteriori detriti

d’acciaio di dimensioni comprese tra 0,3 e 2 micron. L’analisi EDS mostra che essi sono

composti da Carbonio, Ferro, Ossigeno, Cromo, Nichel, Cloro, Fosforo e Sodio (Fig. C).

B A

C





Analisi 8 della tabella. La figura mostra una zona della sezione ad altissimo

ingrandimento (120.000x) in cui è visibile un detrito da 0,4 micron. L’analisi EDS mostra

che esso è composto da Carbonio, Ossigeno, Cromo, Manganese, Cloro, Titanio, Fosforo,

Alluminio, Ferro e Sodio.






ingrandimento (4.000x) in cui sono visibili alcuni detriti di acciaio di dimensioni comprese

tra 0,5 e 3 micron. L’analisi EDS mostra che essi sono composti Carbonio, Ferro,

Ossigeno, Cromo, Nichel, Cloro, Fosforo e Sodio.






ingrandimento (4.000x) in cui sono visibili numerosi detriti di acciaio di dimensioni

comprese tra 0,2 e 4 micron. Come per quelli di analisi 10, l’analisi EDS mostra che

anch’essi sono composti da Carbonio, Ferro, Ossigeno, Cromo, Nichel, Cloro, Fosforo e

Sodio.






ingrandimento (8.000x) in cui è visibile un detrito a base di Calcio da 2,5 micron. L’analisi

EDS mostra che esso è composto da Carbonio, Calcio, Ossigeno, Cloro, Fosforo, Zolfo e

Sodio.






ingrandimento (8.000x) in cui è visibile un aggregato di detriti da 7 micron. L’analisi EDS

mostra che essi sono composti da Carbonio, Ossigeno, Calcio, Zolfo, Cloro, Silicio,

Fosforo, Alluminio, Sodio, Magnesio, Potassio e Ferro.






ingrandimento (8.000x – Fig. A) in cui sono visibili due detriti. Le analisi EDS mostrano che

il detrito da 1,8 micron è composto da Carbonio, Ossigeno, Calcio, Magnesio, Cloro,

Fosforo, Zolfo e Sodio (Fig. B) mentre il detrito da 2 micron è composto da Carbonio,

Cloro, Sodio, Ossigeno e Potassio (Fig. C).

B

A

C

C

B






ingrandimento (15.000x) in cui è visibile un detrito di acciaio da 7 micron. L’analisi EDS

mostra che esso è composto da Carbonio, Ferro, Ossigeno, Cromo, Nichel, Cloro,

Fosforo, Silicio e Sodio.






ingrandimento (1.000x) in cui è visibile un accumulo di detriti di dimensioni comprese tra 5

e 70 micron. L’analisi EDS mostra che essi sono composti da Fosforo, Calcio, Ossigeno,

Carbonio e Cloro. Si tratta di una calcificazione endogena come risposta infiammatoria.






ingrandimento (1.000x) in cui sono visibili alcuni detriti di acciaio di dimensioni comprese

tra 1 e 5 micron. L’analisi EDS mostra che essi sono composti da Ferro, Carbonio,

Ossigeno, Cromo, Nichel, Cloro, Zolfo, Silicio e Sodio.






ingrandimento (60.000x) in cui è visibile un aggregato di detriti nanometrici da circa 50

nanometri (0,05 micron). L’analisi EDS mostra che essi sono composti da Carbonio,

Ossigeno, Ferro, Cloro, Fosforo e Sodio.






ingrandimento (30.000x) in cui è visibile un aggregato di detriti nanometrici. L’analisi EDS

mostra che essi sono composti da Carbonio, Ossigeno, Ferro, Fosforo, Silicio, Cloro,

Sodio, Calcio, Zolfo, Cromo e Zinco.






ingrandimento (8.000x) in cui sono visibili tra i globuli rossi alcuni aggregati di detriti

nanometrici. L’analisi EDS mostra che essi sono composti da Carbonio, Ossigeno, Ferro,

Cloro, Fosforo e Sodio.






ingrandimento (30.000x) in cui sono visibili alcuni detriti di dimensioni comprese tra 0,3 e

3,5 micron. L’analisi EDS mostra che essi sono composti da Carbonio, Ossigeno, Silicio,

Alluminio, Sodio, Magnesio, Cloro, Potassio, Ferro, Zinco, Fosforo e Zolfo.






ingrandimento (16.000x) in cui è visibile un detrito da 0,4 micron. L’analisi EDS mostra che

esso è composto da Carbonio, Ossigeno, Cloro, Ferro, Titanio, Fosforo, Cromo, Zolfo,

Sodio e Nichel.






ingrandimento (4.000x) in cui è visibile un detrito da 5 micron. L’analisi EDS mostra che

esso è composto da Carbonio, Ossigeno, Alluminio, Silicio, Sodio, Cloro, Fosforo, Calcio e

Zolfo.






ingrandimento (4.000x) in cui è visibile un detrito da 3 micron. L’analisi EDS mostra che

esso è composto da Carbonio, Cloro, Ossigeno, Sodio, Potassio, Fosforo e Zolfo.





Analisi 25 della tabella. La figura mostra una zona della sezione ad altissimo

ingrandimento (120.000x) in cui è visibile un detrito a base di Bismuto da 50 nanometri

(0,05 micron). L’analisi EDS mostra che esso è composto da Carbonio, Ossigeno,

Bismuto, Cloro, Fosforo, Silicio e Sodio.






ingrandimento (4.000x) in cui è visibile un detrito di acciaio da 5 micron. L’analisi EDS

mostra che esso è composto da Carbonio, Ferro, Ossigeno, Cromo, Cloro, Fosforo, Zolfo,

Silicio, Sodio, Calcio e Alluminio.






ingrandimento (8.000x) in cui è visibile un detrito a base di Silicio da 2,5 micron. L’analisi

EDS mostra che esso è composto da Carbonio, Silicio, Ossigeno, Cloro, Fosforo e Sodio.






ingrandimento (30.000x) in cui è visibile un detrito da 3,5 micron. L’analisi EDS mostra che

esso è composto da Carbonio, Ossigeno, Silicio, Alluminio, Calcio, Cloro, Fosforo, Zolfo e

Sodio.





Analisi 29 della tabella. Le figure mostrano un’area della sezione a due diversi

ingrandimenti (2.000x e 16.000x) (Figg. A e B - vedi scala) in cui è visibile una sferula a

base di Bismuto da 0,8 micron. L’analisi EDS mostra che essa è composta da Carbonio,

Bismuto, Fosforo, Ossigeno, Calcio e Sodio (Fig. C).

B A

C





6. Conclusioni

Le analisi eseguite sulla biopsia di linfonodo del polo inferiore della parotide destra

affetto da linfoma hanno messo in evidenza la sistematica presenza di detriti micro- e

nanodimensionati di acciaio, cioè particelle fondamentalmente di Ferro-Cromo-Nichel.

Si sono identificati anche altri detriti metallici a base di Ferro, di Ferro-Manganese o a

base di Titanio, di Bismuto e Bismuto-Fosforo.

Nel reperto sono stati identificate anche polveri ceramiche come quelle a base di Silicio e

di Calcio di sicura origine esogena. L’esame di particelle di Calcio necessita di un’analisi

accurata poiché potrebbero anche trattarsi di Calcio endogeno da calcificazione a seguito

di infiammazioni generate dalla presenza di corpi estranei (Analisi 12-16)..

Quando in uno spettro contenente Calcio coesistono i picchi di Silicio da solo e di

Alluminio con Silicio, la particella è di sicura origine ambientale. (Analisi 3-13)

La presenza nel reperto biologico soprattutto delle particelle di acciaio anche in

forma sferica, tipica della formazione ad alta temperatura, e di dimensioni ridotte nel

linfonodo testimoniano l’esposizione che il paziente ha subito ad un inquinamento

ambientale causato da lavorazioni dell’acciaio ad alta temperatura.

In effetti la paziente viveva poco distante da un’acciaieria.

Polveri dovute a queste attività sono sicuramente state emesse nell’ambiente e

respirate e/o ingerite da chi vive nella zona. La loro dispersione nell’ambiente ha

verosimilmente raggiunto orti e colture inquinando vegetali e frutti di cui la paziente può

essersi nutrita. Non solo, ma chi ha mangiato carni, latticini e altri derivati di animali che, a

loro volta, si sono cibati del foraggio e dei prodotti vegetali inquinati da polveri d’acciaio, ha

subito un’esposizione indiretta a tale inquinamento.

Le particelle inquinanti, per la loro ridotta dimensione, hanno superato con facilità le

barriere fisiologiche e sono finite nel torrente circolatorio, come dimostrato dagli studi di

Nemmar et al. (32). Tali particelle insieme con i componenti del sangue raggiungono in

potenza tutti gli organi interni. Dunque fegato, reni, pancreas, cuore, ecc. In questo caso si

è verificato un loro accumulo nei linfonodi dove hanno dato luogo ad una reattività

biologica poi manifestatasi nella patologia lamentata.

Le polveri identificate non sono biocompatibili e sono percepite dall’organismo

come corpi estranei. Per la loro ridotta dimensione possono entrare nelle cellule e avere

interazioni dirette col DNA ( 33-48)





L’acciaio esercita, inoltre, un’ulteriore azione tossica nei riguardi dell’organismo. In

un ambiente come quello fisiologico, infatti, la corrosione dell’acciaio è possibile, come

dimostrano le rotture di placche e viti inserite nel corpo umano per comuni pratiche

ortopediche (48-50).

La corrosione delle polveri d’acciaio induce il rilascio di ioni Ferro, Cromo, Nichel e,

comunque, di tutti gli elementi di cui quella particolare lega è formata. La tossicità degli

ioni Cromo e Nichel è ben nota e riportata con dovizia dalla letteratura mondiale (48-50).

La presenza di questi elementi nel tessuto biologico può indurre modificazioni nel DNA e/o

morte cellulare.

La patologia lamentata dalla paziente è da intendersi come correlata all’esposizione

che essa ha subito per anni con un conseguente interessamento dei suoi organi.

7. Legenda

Al = Alluminio

Bi = Bismuto

C = Carbonio

Ca = Calcio

Cl = Cloro

Cr = Cromo

Fe = Ferro

K = Potassio

Mg = Magnesio

Mn = Manganese

Na = Sodio

Ni = Nichel

O = Ossigeno

P = Fosforo

S = Zolfo

Si = Silicio

Ti = Titanio

Zn = Zinco

8. Riferimenti bibliografici

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Nuova Libraria Padova 2006, Cap 8.4 pag 1081-1098 .

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