valutaz rischio testai.ppt [modalità compatibilità] - iss.it rischio Testai.1212139345.pdf · La...

La valutazione tossicologica e la La valutazione tossicologica e la La valutazione tossicologica e la La valutazione tossicologica e la derivazione dei valori di derivazione dei valori di

if iif iriferimentoriferimento

Emanuela TestaiIstituto Superiore di Sanità -Dipartimento Ambiente

e Connessa Prevenzione Primaria- Roma (Italy)[email protected]

Corso Fitofarmaci 1Roma, ISS 19 maggio 08

La valutazione tossicologica La valutazione tossicologica La valutazione tossicologica La valutazione tossicologica

L’obbiettivo è quello di identificare i possibili rischiidentificare i possibili rischiper la salute dell’uomo e dell’ambiente derivanti dalla dell ambiente derivanti dalla esposizione all’agente potenzialmente tossico potenzialmente tossico


Es

Fase farmaco/

i spo

tossico cinetica

si

ADME X X*

assorbimento

Effetto

zio

assorbimento distribuzionemetabolismo o

ne

escrezione

Interazione tra X o X*

il Fase

e il bersaglio

farmaco/ tossico din mic


dinamica

Studi Sperimentali Studi Sperimentali vs.vs. Studi epidemiologiciStudi epidemiologici

Sperimentali. Si somministra la sostanza con precise modalità (dose tempo via ecc ) e se ne studiano gli modalità (dose, tempo, via ecc.) e se ne studiano gli effetti tossici. L’esposizione alla sostanza è controllata. L’esposizione ad altre sostanze è eliminata o comunque L esposizione ad altre sostanze è eliminata o comunque controllata (gruppi di controllo)

EpidemiologiciEpidemiologici.. Si studiano gli effetti di una sostanza su Si studiano gli effetti di una sostanza su popolazioni umane che sono comunque esposte alla popolazioni umane che sono comunque esposte alla popolaz on umane che sono comunque esposte alla popolaz on umane che sono comunque esposte alla sostanza, presente nell’ambiente o somministrata a scopo sostanza, presente nell’ambiente o somministrata a scopo terapeutico (farmaci, vaccini). L’esposizione non può terapeutico (farmaci, vaccini). L’esposizione non può

ll ( h f ) l d d ll ( h f ) l d d essere controllata (tranne che per i farmaci). Gli individui essere controllata (tranne che per i farmaci). Gli individui sono contemporaneamente esposti a molte altre sostanze sono contemporaneamente esposti a molte altre sostanze o condizioni che possono influenzare l’effetto tossicoo condizioni che possono influenzare l’effetto tossico


o condizioni che possono influenzare l effetto tossicoo condizioni che possono influenzare l effetto tossico

STUDI EPIDEMIOLOGICISTUDI EPIDEMIOLOGICIVantaggi:Vantaggi:Condizioni di esposizione reale

Effetti misurati sulla specie bersaglioEffetti misurati sulla specie bersaglio

Spettro completo delle suscettibilità individuali della specie

Valutazione di eventuali interazioni tra sostanze diverseSvantaggi:Svantaggi:SvantaggiSvantaggiCostosi e di lunga durata

Necessità di numeri molto elevati per evidenziare aumenti di rischio

Effetti misurati (a posteriori): presenza di malattie, decessi

Difficoltà nel definire l’esposizione (presenza di fattori


Difficoltà nel definire l esposizione (presenza di fattori confondenti)

STUDI TOSSICOLOGICISTUDI TOSSICOLOGICIVantaggi:Vantaggi:Condizioni di esposizione facilmente manipolabili

Possibilità di misurare effetti diversiPossibilità di misurare effetti diversi

Possibilità di variare parametri (età, sesso, specie, dieta, altri f tt i d l t i l i t )fattori modulatori la risposta)

Potenzialità di valutare i meccanismiSvantaggi:Svantaggi:Possibili differenze di speciePossibili differenze di specie

Incertezza della rilevanza dell’effetto nell’uomo

Limitata variabilità interspecifica

Condizioni di esposizione irrealistiche


p

Gli studi in vivostudi in vivo hanno lo svantaggio di avere a disposizione un sistema molto complesso Paradossalmente questo è anche il sistema molto complesso. Paradossalmente questo è anche il loro maggior pregio: nessuno studio in vitro può singolarmente riprodurre fedelmente le interconnessioni tra i diversi sistemi pe tra i diversi processi che costituiscono il destino di uno xenobiotico nell’organismo.

Gli studi in vitrostudi in vitro sono estremamente utili per :

i l t t i i t l di t li t di i i• mirare la strategia sperimentale di eventuali studi in vivo

• identificare i meccanismi di azione

• identificare gli enzimi coinvolti nel metabolismo

• produrre dati per l’applicazione dei sistemi allometrici di • produrre dati per l applicazione dei sistemi allometrici di scaling che permettono una maggiore accuratezza nelle estrapolazioni di specie (animale-uomo)


estrapolazioni di specie (animale uomo)

STUDI STUDI in silico in silico Vantaggi:Vantaggi:Vantaggi:Vantaggi:Costi e tempi contenuti

Possibilità illimitata di variare parametri e simulare scenari diversi

Svantaggi:Svantaggi:Nessun uso di animali da laboratorio

Svantaggi:Svantaggi:Necessità di validazione con dati sperimentali ‘classici’

Estrema generalizzazione dei fenomeni (una semplice variazione nella configurazione di una molecola determina

bi ti di li ll tti ità bi l i )cambiamenti radicali nella sua attività biologica)

Estrema dipendenza dalle conoscenze umane pregresse


Studi sperimentali di tossicità vs tempo

acuta:acuta: singola somministrazione; singola somministrazione; a breve terminea breve termine (dosi ripetute o subacuta): (dosi ripetute o subacuta): a breve terminea breve termine (dosi ripetute o subacuta): (dosi ripetute o subacuta): 1414--28 giorni;28 giorni;prolungataprolungata (10(10 25 % della vita dell’animale 25 % della vita dell’animale prolungataprolungata (10(10--25 % della vita dell animale, 25 % della vita dell animale, subcronicasubcronica): 3 mesi(nel ratto e nel topo) 1 anno ): 3 mesi(nel ratto e nel topo) 1 anno (nel cane beagle) (nel cane beagle) (nel cane beagle) (nel cane beagle) cronicacronica (> 50% della vita): 2 anni nel ratto; 18 (> 50% della vita): 2 anni nel ratto; 18

i l t (i i t t di di i l t (i i t t di di mesi nel topo (in genere associata a studi di mesi nel topo (in genere associata a studi di cancerogenesi)cancerogenesi)


A tti l t iAspetti regolatori

Gli studi inclusi nel Dossier devono essere condotti in accordo con specifiche Test Guidelines OECDOECD in centri di

ricerca certificati per le GLP GLP (Good Laboratory (Good Laboratory PracticePractice)/BPL (Buona Pratica di Laboratorio)PracticePractice)/BPL (Buona Pratica di Laboratorio)

La compliance alle GLP dei centri di ricerca in Europa è certificata dalla Unità di Monitoraggio Nazionale che fa

i i i d ll d di i d i ispezioni della struttura e study audits ogni due anni.


Mutuo Riconoscimento dei Dati (MAD)

Evita la duplicazione dei test regolatoriF ilit li bi i liFacilita gli scambi commerciali

Linee Guida OECDo test in All.V

Buona Pratica di Laboratorio


La valutazione del Rischio tossicologicoLa valutazione del Rischio tossicologico

Un Un Processo in 4 fasiProcesso in 4 fasi::H d id tifi ti (H d id tifi ti ( tt l l Hazard identification (usHazard identification (usatoato per la per la classificaclassificazzionionee e l’etichettaturae l’etichettatura))R l i R l i DD i t i t Relazione Relazione DoseDose--rrisposta isposta Valutazione della esposizione Valutazione della esposizione Ri k h t i tiRi k h t i tiRisk characterizationRisk characterization

L d è d fi it L d è d fi it li ll EUli ll EU (C i i C i i La procedura è definita a La procedura è definita a livello EUlivello EU: : (Commission Commission Directive 93/67/EEC; Council Regulation (EEC) 793/93; Directive 93/67/EEC; Council Regulation (EEC) 793/93; TGD Technical Guidance Document on Risk Assessment TGD Technical Guidance Document on Risk Assessment TGD Technical Guidance Document on Risk Assessment, TGD Technical Guidance Document on Risk Assessment, 2003; Commission Regulation (EC) No. 1488/94.2003; Commission Regulation (EC) No. 1488/94.


1.1. HAZARD IDENTIFICATIONHAZARD IDENTIFICATION(Id ntifi i n d l p i l ) (Identificazione del pericolo)

Che differenza tra pericolo e rischio? Il i l è tt isti i t i s d ll Il pericolo è una caratteristica intrinseca della sostanza e ne esprime la ‘pericolosità’. l è l l à lIl rischio è la probabilità di andare incontro agli

effetti avversi che la sostanza può provocare, in d caso di esposizione.


1. L’identificazione del pericolo riflette l’Aspetto Qualitativo della valutazione l Aspetto Qualitativo della valutazione e risponde alla domanda:

Che tipo di effetti avversi induce la Che tipo di effetti avversi induce la sostanza ?


Studi di tossicità acutaStudi di tossicità acuta

St di di St di di t i ità tt i ità t tt ( i l tt ( i l **

Studi di tossicità acutaStudi di tossicità acuta

Studi di Studi di tossicità acutatossicità acuta su ratto (singola su ratto (singola somministrazione LDsomministrazione LD5050 orale, inalatoria, orale, inalatoria,

t )t )cutanea)cutanea)Studi di Studi di irritazione cutanea e oculareirritazione cutanea e oculare su su **

coniglioconiglio

Studi di Studi di sensibilizzazionesensibilizzazione su guinea pigsu guinea pig** Studi di Studi di sensibilizzazionesensibilizzazione su guinea pigsu guinea pig

Importanti per la classificazione ed etichettaturaImportanti per la classificazione ed etichettaturaImportanti per la classificazione ed etichettaturaImportanti per la classificazione ed etichettatura


TEST DI TOSSICITÀ ACUTATEST DI TOSSICITÀ ACUTASono assimilabili a casi di intossicazione acuta o avvelenamenti accidentali dovuti a incidenti e disastri ambientali (Seveso, sversamenti in mare delle petroliere in avaria), a volontarietà (suicidi) o ad uso incontrollato di sostanze chimiche riversate deliberatamente nell’ambiente sostanze chimiche riversate deliberatamente nell ambiente (scarico non consentito di sostanze tossiche)

Intossicazione accidentale.Intossicazione accidentale. Deve essere Deve essere possibile attribuire con certezza gli effetti possibile attribuire con certezza gli effetti osservati all’esposizione (imputabilità)osservati all’esposizione (imputabilità)osservati all esposizione (imputabilità)osservati all esposizione (imputabilità)

L’ dL’ d i t è il d d ll’ i l il i lt t i i t è il d d ll’ i l il i lt t i L’endL’end--point è il decesso dell’animale; il risultato si point è il decesso dell’animale; il risultato si esprime come esprime come LDLD5050: la dose che si stima sia in grado di : la dose che si stima sia in grado di produrre la morte del 50% degli animali trattatiprodurre la morte del 50% degli animali trattati


produrre la morte del 50% degli animali trattatiprodurre la morte del 50% degli animali trattati

Classificazione UE (Etichettatura delle Sostanze pericolose)Classificazione UE (Etichettatura delle Sostanze pericolose)

Classe di Classe di CLCLDLDL cutaneacutanea DLDL oraleorale ratto ratto Classe di Classe di tossicitàtossicità

CLCL50 50 inalatoriainalatoria

ratto (mg/lt ratto (mg/lt

DLDL5050 cutaneacutanea, , ratto o ratto o coniglioconiglio

DLDL5050 oraleorale, ratto , ratto (mg/kg)(mg/kg)

M lt t i M lt t i ≤≤ 0 50 5≤≤ 5050≤≤ 2525

ratto (mg/lt ratto (mg/lt per 4 ore)per 4 ore)

gg(mg/kg)(mg/kg)

Molto tossico Molto tossico (T+)(T+)

≤≤ 0,50,5≤≤ 5050≤≤ 2525

Tossico (T)Tossico (T)0,5 0,5 –– 2250 50 –– 40040025 25 -- 200200

Nocivo (Xn)Nocivo (Xn)2 2 -- 2020400 400 –– 20002000200 200 –– 20002000

Sostanze con DLSostanze con DL5050 maggiori non si classificanomaggiori non si classificano


• Un test di tossicità acuta dà indicazioni sul range di dosi da usare nei test a breve termine; da usare nei test a breve termine;

• le osservazioni cliniche permettono di avere una prima idea dell’organo bersaglio;dell organo bersaglio;

• l’analisi post-mortem permette di evidenziare gli organi bersaglio della tossicità;

• considerando effetti tossici subletali si può ottenere il valore di DE50).

Dose efficace 50 (DE50). E’ la dose con la quale si ha:

⇒ una risposta pari al 50% dell’effetto massimo (curve dose-risposta graduali)p g )

⇒ una risposta nel 50% dei soggetti (curve dose-risposta quantali)


2. RELAZIONE DOSE-RISPOSTAAspetto Quantitativo

‘Omnia venenum sunt: nec sine veneno quicquam existit. Dosis q qsola facit ut venenum non sit ‘ (Paracelso)

A quale concentrazione si osserva l’effetto ?A quale concentrazione si osserva l’effetto ?A quale concentrazione si osserva l effetto ?A quale concentrazione si osserva l effetto ?

Il livello ‘efficace’ si raggiunge attraverso:gg g

Una singola esposizione (acuta e generalmente elevata) incidenti avvelenamentielevata) incidenti, avvelenamenti

Esposizioni prolungate (basse dosi ripetute nel p p g ( ptempo non tossiche singolarmente effetti cumulativi)


)

Relazione dose-effetto. Curve dose-risposta

La LDLa LD5050 e/o la EDe/o la ED5050 sono il primo esempio di curva dosesono il primo esempio di curva dose--risposta espressione della relazione doserisposta espressione della relazione dose--effetto.effetto.Importanza della Forma della curva/ Pendenza della retta. Importanza della Forma della curva/ Pendenza della retta. (curva/retta ripida: piccole variazioni di concentrazione (curva/retta ripida: piccole variazioni di concentrazione determinano grandi differenze nella risposta)determinano grandi differenze nella risposta)determinano grandi differenze nella risposta)determinano grandi differenze nella risposta)

decessi

100 %

50%

Corso Fitofarmaci 20Roma, ISS 19 maggio 08LD50 A LD50 B Dose mg/kg

Dose sogliaDose soglia:: la dose al di sotto della quale non si manifesta la dose al di sotto della quale non si manifesta tossicità (dipende dall’endpoint in esame). La dose soglia tossicità (dipende dall’endpoint in esame). La dose soglia

ll’ ff i i è l b l i li i i di ll’ ff i i è l b l i li i i di sull’effetto critico è la base per estrapolare i limiti di sull’effetto critico è la base per estrapolare i limiti di sicurezza.sicurezza.DEDE d s s li s n un misu d ll p t nz di un d s s li s n un misu d ll p t nz di un DEDE5050 e dose soglia sono una misura della potenza di una e dose soglia sono una misura della potenza di una sostanza tossicasostanza tossica..

AEffettoB>A B>A A>B

BB

Corso Fitofarmaci 21Roma, ISS 19 maggio 08 Dose mg/kgDose soglia AED50 B ED50 A

Quale è Quale è l ’Effetto Criticol ’Effetto Critico??

’ ff ò l héL’effetto critico può essere tale perché:

• è presente alle dosi più basse è presente alle dosi più basse.

• è più rilevante dal punto di vista tossicologico

La prevenzione dell’effetto critico vale a maggior ragione anche per gli altri effetti.maggior ragione anche per gli altri effetti.


Le curve doseLe curve dose--risposta variano con l’effetto risposta variano con l’effetto tossico osservato tossico osservato ⇒⇒ anche le dosi soglia variano. anche le dosi soglia variano. gg

LOEL NOELLOEL

NOEL LOEL NOEL


• LO(A)EL - Lowest Observed Adverse Effect Level: il più basso livello di dose (esposizione) in cui si osserva un effetto.

•NO(A)EL - No Observed Effect Level: il ù l l ll d d ( ) più alto livello di dose (esposizione) in cui si

osserva assenza di effetti.

NOEL e LOEL si esprimono generalmente /k / icome: mg/kg peso corporeo/giorno

•LOEC e NOEC (Concentrazione): nelle matrici (mg/l, etc.)


AlcuniAlcuni criteri criteri per riconoscere l’effetto criticoper riconoscere l’effetto critico ::• Rilevanza tossicologica dell’effetto

• Dose-dipendenza dell’effettoDose dipendenza dell effetto

• Presenza di effetti correlati alle dosi più alte (indicator di effetto precoce) : alterazione di parametri biochimici di effetto precoce) : alterazione di parametri biochimici seguita da danni istopatologici (i.e. aumento delle transaminasi epatichevs ipertrofia epatocellulare op p pnecrosi)

• Coerenza del quadro generaleCoerenza del quadro generale

• Presenza degli effetti in un numero levato di animali per gruppo gruppo

• Presenza in entrambi i sessi .


Durata e frequenza dell’esposizione

LaLa tossicitàtossicità didi unauna dosedose specificaspecifica aumentaaumentappall’aumentareall’aumentare delladella duratadurata ee delladella frequenzafrequenzadell’esposizione,dell’esposizione, aa causacausa didi duedue fenomenifenomeni::p ,p ,

11 ll d ld l t it i ll’ ill’ i ⇒⇒ ll11.. aaccumuloccumulo deldel tossicotossico nell’organismonell’organismo ⇒⇒ lalafrequenzafrequenza didi somministrazionesomministrazione èè maggioremaggiored lld ll l i àl i à didi li i ili i i lldelladella velocitàvelocità didi eliminazioneeliminazione ⇒⇒ lalaconcentrazioneconcentrazione dellodello xenobioticoxenobiotico superasupera lala

lili didi i i ài i à ( i à( i à didi iisogliasoglia didi tossicitàtossicità (necessità(necessità didi conoscereconoscere iidatidati tossicocinetici)tossicocinetici)


2. accumulo del danno ⇒ la velocità di i i i è i d ll l i à di somministrazione è maggiore della velocità di

riparazione del danno da parte dell’organismo.

Si può avere accumulo del danno anche senza Si può avere accumulo del danno anche senza l d l t i l d l t i il t di d l il t di d l accumulo del tossico accumulo del tossico ⇒⇒ il tempo di recupero del il tempo di recupero del

danno è spesso maggiore del tempo necessario danno è spesso maggiore del tempo necessario ll’ li i i d l t i d ll’ ill’ li i i d l t i d ll’ iall’eliminazione del tossico dall’organismo.all’eliminazione del tossico dall’organismo.

Es: la somministrazione di etanolo causa deposito di Es: la somministrazione di etanolo causa deposito di lipidi nel fegato (steatosi); il tempo necessario per la lipidi nel fegato (steatosi); il tempo necessario per la

d i d iti li idi i è lt iù l di ll d i d iti li idi i è lt iù l di ll scomparsa dei depositi lipidici è molto più lungo di quello scomparsa dei depositi lipidici è molto più lungo di quello necessario all’eliminazione dell’etanolo necessario all’eliminazione dell’etanolo ⇒⇒ comparsa di comparsa di effetti cronici (cirrosi)effetti cronici (cirrosi)


effetti cronici (cirrosi)effetti cronici (cirrosi)

3. VALUTAZIONE DELLA ESPOSIZIONEQuale è il livello di esposizione?

- esterna A quale concentrazione una data qsostanza è presente nei vari comparti ambientali/ dieta/aria /ambienti lavorativi/in prodotti ad uso

l tt i ? voluttuario? Attraverso quali vie l’uomo è esposto? (inalatoria, q p ( ,cutanea, orale..)In quali situazioni ? lavoro, ambiente, stili di vita, q , , ,alimentazione..

A quale sostanza si è esposti? (ad es., possono essere rilevanti i prodotti di degradazione

bi t l )Corso Fitofarmaci 29Roma, ISS 19 maggio 08

ambientale)

- internainterna A quale concentrazione la sostanza è i i di i i l i di presente nei vari distretti corporei e nel sito di

azione? Quale è il destino della sostanza all’interno dell’organismo? Quale è la concentrazione della ‘specie chimica’ tossicologicamente rilevante?

ADMEADMEBiomarcatori di esposizioneStudi di biomonitoraggio e Studi di biomonitoraggio e misura del ‘body-burden’


Principali vie di ingresso: GI ( i l )mucosa GI (via orale)

epitelio polmonare (via inalatoria)

cute (via dermale)

Principali vie di escrezione:purinaria

fecale (via biliare)fecale (via biliare)

aria espirata

sudoresudore

latte materno


Studi di tossicocinetica Studi di tossicocinetica :ADME :ADME ((AssorbimentoDistribuzioneMetabolismoEscrezioneAssorbimentoDistribuzioneMetabolismoEscrezione)(( )

• Somministrazione della sostanza (fredda o marcata) per via orale e i.v. o altre se pertinenti

• Determinazione della concentrazione plasmatica f(t) per la determinazione di AUC, t1/2 e Cli

• Determinazione della escrezione urinaria, fecale e nell’aria espirata f(t) del parentale e dei metaboliti

• Determinazione del potenziale di bioaccumulo • Identificazione dei vari metaboliti formati

Determinazione del potenziale di bioaccumulo (concentrazione nei vari organif(t)


Parametri essenziali da derivare: Parametri essenziali da derivare: Parametri essenziali da derivare: Parametri essenziali da derivare: Assorbimento per via orale (esposizione attraverso i

id i)residui)

Assorbimento per via cutanea (esposizione professionale –se non disponibile si usano valori di default 10 e 100%)

Assorbimento per via inalatoria (esposizione professionale-p ( p proute to route extrapolation)

Potenziale di bioaccumulo (valutazione effetti a lungo Potenziale di bioaccumulo (valutazione effetti a lungo termine)

Metaboliti tossicologicamente rilevanti (definizione dei Metaboliti tossicologicamente rilevanti (definizione dei residui)


4. CARATTERIZZAZIONE DEL RISCHIOCARATTERIZZAZIONE DEL RISCHIOChe previsione può essere fatta in merito alla frequenza e alla severità degli effetti nella frequenza e alla severità degli effetti nella popolazione esposta?

Le informazione sulla relazione dose-risposta bi l i f i i ll i à sono combinate con le informazioni sulla entità

della esposizione per produrre una stima della b bili à di l’ ff i ll probabilità di osservare l’effetto tossico nella

popolazione


Fattori di variabilitàFattori di variabilità:Esposizione (durata, dose, via di esposizione): Quale popolazione e’ più esposta ? Quale popolazione e più esposta ?

Suscettibilità (età, stati pato/fisiologici, fattori genetici e/o acquisiti):

Quale popolazione è più suscettibile Quale popolazione è più suscettibile, indipendentemente dai livelli di esposizione?

Se, attraverso la valutazione del rischio t t / l i /iproteggo questa/e popolazione/i

proteggo anche la popolazione generale


Fattori di incertezza:del dato sperimentale (qualità degli studi disponibili)

adeguatezza del modello sperimentale (specie animale rilevante durata dello studio)animale rilevante, durata dello studio)

della estrapolazione dei dati animali uomo e alte dosi sperimentali basse dosi reali

Introduzione dei fattori di sicurezza (o incertezza) per tenere conto della incertezza) per tenere conto della variabilità e dell’incertezza nella determinazione dei valori di riferimento


determinazione dei valori di riferimento.

Procedure per il Risk AssessmentProcedure per il Risk AssessmentStudio di tossicità rilevante ed effetto critico (dati sull’uomo e/o su animali)

NOAEL animaliNOAEL uomo

Variabilità interspecificaNessun fattore di incertezza

UF=10 ( TK: 4x TD: 2.5)

Estrapolazione Animali /uomo


Variabilità interspecifica UF=10

Differenze tra individui

Fattore TDx TK=3.2x3.2=10individui

Variabilità intraspecifica UF=10UF 10

Fattore di incertezza 10x10 =100Fattore di incertezza 10x10 =100

Qualità del dato/ Assenza di dati di tox cronica/Gravità dell’effetto

UF=2-30UF=2 30


UF Fattore di incertezza totale : 200UF Fattore di incertezza totale : 200--30003000

Fattori di incertezzaFattori di incertezzaFattori di incertezzaFattori di incertezza

La scelta di tali fattori dipende dalla valutazione complessiva e sono scelti dall’esperto sulla base di complessiva e sono scelti dall esperto sulla base di

‘expert judgement’. Per quanto si cerchi omogeneità di giudizio all’interno di ciascun ambito valutativo, nei gdiversi organismi internazionali o in dipendenza della

destinazione d’uso si usano UF diversi.

Gli UF (come molti valori di default) non sono basati su solide basi scientifiche e quindi ogniqualvolta si

d d d l è disponga di dati sperimentali è necessario considerarli.


ADI/TDI = Acceptable/tolerable ADI/TDI = Acceptable/tolerable ppDaily IntakeDaily Intake

ADI/TDI= dose giornaliera gaccettabile/tollerabile= dose che può essere ingerita ogni giorno per tutto essere ingerita ogni giorno per tutto l’arco della vita senza avere alcun rischio apprezzabile per la saluterischio apprezzabile per la salute.


Calcolo della ADI/TDICalcolo della ADI/TDISi calcola sulla base del NOAEL più basso identificato dagli studi di tossicità (preferibilmente dalla cronica), al quale si applica un fattore di ‘incertezza’ che varia in dipendenza della gravità degli effetti misurati.

In assenza di genotossicità, tossicità riproduttiva/sviluppo e di oncogenicità si applica un fattore 100 (10 per la variabilità i t ifi 10 ll i t ifi )interspecifica 10 per quella intra-specifica).

TDI= TDI= NO(A)ELNO(A)EL( )( )UFUF

Se il NOEL non è disponibile si può eccezionalmente utilizzare il LOEL, con un fattore di incertezza


maggiore.

• In presenza di effetti genotossici o di possibili effetti a p g plungo termine, tali da determinare la classificazione ed etichettatura del prodotto, ma non il suo bando, per d t i l’ ADI i f tt i di i 100

• Per cancerogeni genotossici : non si può definire NOEL

determinare l’ ADI si usano fattori di sicurezza >>100.

g g pperchè si presuppone che il meccanismo non abbia una soglia definibile (one-hit event= in teoria basta un solo danno al DNA in un punto sensibile per dare inizio alla catena di DNA in un punto sensibile per dare inizio alla catena di eventi)

P i t ssi i : il m ism h s li • Per cancerogeni non genotossici : il meccanismo ha una soglia e si può definire un NOEL (es:solo in presenza di tossicità si sviluppa il tumore per un meccanismo di proliferazione sviluppa il tumore per un meccanismo di proliferazione cellulare compensatoria)


ARfD = Acute Reference Dose

Si calcola solo se il PF ha un tossicità acuta elevata e/o specifica (es:effetti neurotossici) o effetti specifici sulla p ( ) priproduzione applicando un fattore di incertezza al valore del NOAEL di tossicità a breve termine.

Definisce il rischio per gruppi di individui che ne facciano uso in quantità superiori alla media.

ARfD= ARfD= NO(A)ELNO(A)ELUFUFUFUF

Quando l’esposizione è molto vicina al valore di Quando l’esposizione è molto vicina al valore di ARfD, ARfD, è è Quan o spos z on mo to c na a a or Quan o spos z on mo to c na a a or fD, fD, necessario tenere in considerazione il rischio cumulativo necessario tenere in considerazione il rischio cumulativo derivante anche dalla esposizione ad altre fonti derivante anche dalla esposizione ad altre fonti


AOEL= Acceptable Operator Exposure Level

Si calcola dal valore di NOAEL più basso nei test tossicità a medio termine o di tossicità riproduttiva, corretto per il valore di assorbimento (orale e/o dermico) e applicando un opportuno fattore di incertezza (>100). Si possono definire un AOEL sistemico e uno cutaneo se possono definire un AOEL sistemico e uno cutaneo, se necessario.

V id tifi ti i iù i ti i di Vengono identificati i più appropriati scenari di esposizione e attraverso l’uso di specifici modelli si identifica l’AOEL e i DPI (dispositivi di protezione identifica l AOEL e i DPI (dispositivi di protezione individuale) che devono essere utilizzati per mitigare il rischio e devono essere indicati in etichetta.


Calcolo dei Valori Guida (GV)Calcolo dei Valori Guida (GV)ADI/TDI parziali (quota di dose accettabile per

i i l f t di i i i l il

( )( )

ogni singola fonte di esposizione, incluso ilconsumo di acqua):

si stima sulla base dei dati disponibili dimonitoraggio (ambientale o alimentare) o dimonitoraggio (ambientale o alimentare) o distime delle possibili assunzioni attraverso levie di esposizione (es: l’acqua potabile).vie di esposizione (es: l acqua potabile).Il GV sono riferiti ad una persona adulta di60 kg di peso ed un consumo medio di60 kg di peso ed un consumo medio diacqua potabile di 2L al giorno


Calcolo dei Valori Guida (GV)Calcolo dei Valori Guida (GV)GV= massima concentrazione accettabile (MAC) in

( )( )( )

ogni singola fonte di esposizione (es: acqua potabile, prodotti ittici….)p p )

GV= GV= TDI x peso corporeo x AFTDI x peso corporeo x AFGV= GV= TDI x peso corporeo x AFTDI x peso corporeo x AFconsumo giornaliero (C)consumo giornaliero (C)

AF= allocation factor= proporzione della TDI p pattraverso ogni singola fonte di esposizione.


Il Dossier di registrazione deve contenere inf rmazi ni sia sul principi attiv che sulle informazioni sia sul principio attivo che sulle varie formulazioni.

Dati relativi al p.a.

Identità e dati chimicoIdentità e dati chimico--fisicifisici (es: punto di fusione e di ebollizione, pressione di vapore, costante di Henry, densità solubilità logPow esplosività infiammabilità )

*densità, solubilità, logPow, esplosività, infiammabilità ….)

Descrizione degli usi e prove di efficaciausi e prove di efficacia* Descrizione degli usi e prove di efficaciausi e prove di efficacia*

M di di li iM di di li i (i i i i) l i l dMetodi di analisiMetodi di analisi (in varie matrici) con relativo l.o.d.HPLC, GC, GC/MS, HPTLC, scintillazione,……metodi multiresiduo

*


Studi tossicologici per la valutazione dell’impatto sulla Studi tossicologici per la valutazione dell’impatto sulla salute umana ed animale:salute umana ed animale:

*salute umana ed animale:salute umana ed animale:

Studi di tossicocinetica(AssorbimentoDistribuzioneMetabolismoEscrezione)* ( )

Studi di tossicità acuta su ratto (LD50 orale * Studi di tossicità acuta su ratto (LD50 orale, inalatoria, cutanea)

*

St di di i it i t l s i li* Studi di irritazione cutanea e oculare su coniglio*Studi di sensibilizzazione su guinea pig*Importanti per la classificazione ed etichettatura


Studi di tossicità a breve termine28 90 di ( ) 28 90 1

*28 e 90 gg su roditore (ratto e topo); 28gg, 90gg e 1 anno su cane- via orale; eventualmente via cutanea e/o inalatoria.

Identificazione di un NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) Identificazione di un NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) e di un LOAEL ( Low Observed Adverse Effect Level) Propedeutici alla tossicità cronica e importanti per la definizione della ARfD

Studi di genotossicità (presenza e tipo di interazioni con il patrimonio genetico )

*patr mon o genet co ) test di mutagenesi in vitro su batteri e cellule di mammifero, test in vitro di aberrazione cromosomica, test del micronucleo in vivo


Studi di tossicità cronica (effetti cumulativi o a lunga * Studi di tossicità cronica (effetti cumulativi o a lunga latenza, sulla durata di vita e sulla incidenza di patologie degenerative)

*g )

e cancerogenesi (prevalenza delle neoplasie in generale, aumento della malignità o del numero di tumori per aumento della malignità o del numero di tumori per individuo, comparsa di patologie rare)2 anni ratto e 18 mesi topo via orale (dieta) anni ratto e 8 mesi topo via orale (dieta)

Identificazione di un NOAEL e di un LOAEL e dei principali effetti al LOAEL


Studi di tossicità riproduttiva e teratogenesi* p g

studio riproduttivo a due generazioni (ratto) effetti sul ciclo riproduttivo, infanzia e maturazione sessualec c o r pro utt o, nfanz a maturaz on s ssua(l’unico protocollo sperimentale standard in cui vi è una esposizione completa per l’intero sviluppo)p p p pp )

e teratogenesi o tossicità prenatale (su ratto e coniglio)e teratogenesi o tossicità prenatale (su ratto e coniglio)effetti sulla gravidanza, malformazioni congenite

Identificazione di un NOAEL e di un LOAEL e dei principali effetti Identificazione di un NOAEL e di un LOAEL e dei principali effetti al LOAEL


Definizione dei residui rilevanti per il calcolo di MRL (Maximum Residues Levels)

*(Max mum Res dues Levels)Prove residui del p.a. e dei metaboliti rilevanti nelle specie agricole di interesse e negli animali.g g

Destino e comportamento ambientale (acqua, aria, suolo)A li i i di d lli i l i Id tifi i d i

*Applicazioni di modelli per simulazione - Identificazione dei metaboliti rilevanti

Eff tti ll i b li* Effetti sulle specie non bersaglioStudi su vertebrati terrestri, specie acquatiche, api e artropodi utili macro e micro organismi del suolo

*utili, macro-e micro-organismi del suolo

Valutazione complessiva del rischioValutazione complessiva del rischio

Identificazione delle Frasi R e S da apporre in etichetta


Dati relativi al formulato

Composizione e dati chimico-fisici (percentuale di p.a., id tifi i tifi i d li lt i ti)* identificazione e quantificazione degli altri componenti)

Descrizione degli usi e prove di efficacia* Descrizione degli usi e prove di efficacia*Metodi di analisi (in varie matrici) con relativo l.o.d.*

Studi di tossicità acuta orale e cutanea, di l d b l

*irritazione cutanea e oculare, di sensibilizzazione

Studi di destino ambientale e tossicità* Studi di destino ambientale e tossicità*


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