Università degli Studi di Pisa · 2017-03-22 · Università degli Studi di Pisa ... Il ruolo...
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Università degli Studi di Pisa
Scuola di Specializzazione in Chirurgia Toracica
TESI DI SPECIALIZZAZIONE
CARCINOMA POLMONARE CON DIFFUSIONE EXTRASCISSURALE:
PROGNOSI E VALUTAZIONE DEL RUOLO DELLA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE
Relatore: Candidato: Prof. Alfredo Mussi Dr. Carmelina Zirafa
2
INDICE
Pag
RIASSUNTO 3
31. INTRODUZIONE
1.1 Epidemiologia 4
1.2 Etiopatogenesi 4
1.3 Classificazione istopatologica 7
1.4. Classificazione TNM 9
1.5. Trattamento dei NSCLC 11
2. SCOPO DEL LAVORO 20
3. MATERIALI e METODI 21
4. RISULTATI 23
5. CONCLUSIONI e DISCUSSIONE 25
FIGURE e TABELLE
BIBLIOGRAFIA
27
41
3
RIASSUNTO
Despite lung cancer invading the fissure to the adjacent lobe is classified T2 according to the 7th edition TNM, it has a prognosis similar to T3. The aim of our study is to evaluate the prognosis of NSCLC invading interlobar fissure in relation to its treatment. Clinical records of 34 patients who underwent surgery from February 2006 to December 2010 for NSCLC with interlobar fissure involvement were retrospectively analyzed. Patients who underwent neoadjuvant chemotherapy, N2-N3 disease, separate tumor nodule in same or different lobe, broncho-vascular sleeve resections were excluded. Surgical procedures consisted in 19 lobectomies enlarged to adjacent lobe (Group A), 7 pneumonectomies and 8 bilobectomies (Group B). On a mean follow-up period of 68,5 months, local recurrence was experienced in 3 patients (15,8%) of the group A and in one patient of group B, while systemic metastasis occurred respectively in 9 patients (47,4%) and in 7 patients (46,6%). At the follow-up 7 patients died from lung cancer, 2 out of them received chemotherapy. The 5-years disease free survival was 43% and the disease specific survival was 66%. No statistically significant difference was found between the surgical groups. Although the patients treated with non-anatomical resection present a higher local recurrence rate, the 5-years disease specific survival is similar to patients undergoing anatomical resection. Our results suggest that non-anatomical resections, associated with chemotherapy, represent a feasible surgical option in patients with NSCLC invading fissure.
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1. INTRODUZIONE
1.1. EPIDEMIOLOGIA
Il tumore del polmone, raro agli inizi del ventesimo secolo, rappresenta oggi una
delle più comuni neoplasie e la principale causa di morte per cancro nel mondo
(Figura 1). Il numero stimato di nuovi casi nel 2015 è di 1987909, mentre il
numero previsto di decessi per neoplasia polmonare è di 1732046 (Figura 2). In
Italia il numero di nuovi casi stimato per il prossimo anno è di 38901, mentre il
numero dei decessi è di 35109. Il rischio di sviluppare un tumore del polmone è
maggiore negli uomini rispetto alle donne ed aumenta con l’età. In Italia , ad
esempio, l’incidenza del tumore polmonare è 38,5 per 100000 abitanti nella
popolazione maschile e 13,2 per 100000 in quella femminile, raggiungendo
nella popolazione over 75 un’incidenza di 485 casi su 100000 abitanti negli
uomini e 115 casi su 100000 abitanti nelle donne (Figura 3). Il tasso di incidenza
di tali neoplasie nel mondo non è geograficamente omogeneo, in quanto esso è
strettamente correlato alla diffusione del vizio del fumo.
1.2. ETIOPATOGENESI.
Sebbene il fumo di sigaretta rappresenti la principale causa dello sviluppo delle
neoplasie polmonari, ad esso si associano diversi altri fattori di rischio. Essi
possono essere divisi in modificabili e non modificabili.
I fattori di rischio non modificabili sono:
5
• Sesso. I dati mondiali evidenziano una maggiore incidenza del tumore del
polmone nella popolazione maschile e ciò sembra esser dovuto ad una
maggiore diffusione in passato dell’abitudine tabagica negli uomini.
Infatti, negli ultimi anni, col diffondersi del consumo di sigarette nella
popolazione femminile, abbiamo assistito ad un progressivo incremento
dell’incidenza di tali neoplasie nelle donne. È stata comunque riportata
una maggiore suscettibilità, indipendentemente dall’abitudine tabagica, a
sviluppare neoplasie polmonari, in particolare gli adenocarcinomi, nelle
donne rispetto agli uomini. Alcuni studi hanno evidenziato come possibili
responsabili di questa aumentata suscettibilità nelle donne una ridotta
capacità riparativa di danni del DNA2, una variazione dell’enzima P-450,
che ha un ruolo fondamentale nel meccanismo di genotossicità indotto dal
fumo di sigaretta, ed un possibile ruolo degli estrogeni nello sviluppo del
tumore.
• Razza. La differente incidenza delle neoplasie polmonari nei vari paesi è
da ricondurre principalmente alla variabilità dell’abitudine al fumo, alla
quale si associano i fattori occupazionali e sanitari. Diversi studi hanno
però dimostrato una variabilità genetica che influirebbe sulla suscettibilità
a sviluppare il tumore del polmone, ad esempio nonostante tra i Nativi
d’America ci sia un alto numero di fumatori, una bassa percentuale di essi
sviluppa un tumore polmonare4
• Predisposizione genetica. Tale predisposizione sembra essere dovuta alla
presenza di fattori genetici, che modificano il rischio di sviluppare il
cancro5
I fattori di rischio modificabili sono rappresentati da:
• Fumo di sigaretta. I primi studi, dove venne indagata la correlazione tra
fumo di sigaretta e tumore del polmone, sono da ricondurre al 1950 ed
6
oggi il ruolo del fumo di tabacco come principale carcinogeno delle
neoplasie polmonari è ormai indiscusso6. Sono state identificate circa 60
sostanze cancerogene, tra le quali gli idrocarburi policiclici aromatici, gli
idrocarburi eterociclici, le N-nitrosammine, le ammine aromatiche,
aldeidi e metalli7-9. Circa l’85% dei pazienti con neoplasia polmonare
sono fumatori od ex-fumatori ed il rischio di sviluppare il tumore nei
pazienti fumatori è strettamente correlato con gli anni di abitudine
tabagica, il numero di sigarette fumate, l’intensità di aspirazione10. Tale
rischio sembra essere maggiore nei pazienti che fumano sigarette, rispetto
a quelli che fumano pipa o sigaro, giungendo fino a 25 volte rispetto ai
non fumatori.
Nei pazienti che cessano di fumare si assiste ad una riduzione del rischio
di sviluppare il tumore del polmone, proporzionale agli anni di astensione
dal fumo9.
• Esposizione lavorativa. Si stima che circa 3-17% dei tumori polmonari sia
causato dall’azione cancerogena dovuta ad esposizione lavorativa a
sostanze quali arsenico, asbesto, cadmio, cromo, nickel, berillio.
• Inquinamento atmosferico. Il ruolo degli inquinanti ambientali come
fattore di rischio è stato suggerito dalla variabilità in diverse città
dell’incidenza dei tumori polmonari nei pazienti non fumatori11.
• Altre patologie polmonari non maligne. Diverse patologie polmonari
sembrano essere associate ad un maggiore rischio di neoplasia polmonare,
tra queste la broncopneumopatia cronica ostruttiva e le malattie che
provocano fibrosi polmonare12.
7
1.3. CLASSIFICAZIONE ISTOPATOLOGIA .
Le neoplasie polmonari originano da cellule dell’epitelio tracheobronchiale e
alveolare, in circa il 95% dei casi, dal tessuto mesenchimale o dal tessuto
linfatico presente nel polmone.
La classificazione istopatologia correntemente utilizzata è quella della World
Health Organization (WHO) del 2004, recentemente modificata per quanto
riguarda l’adenocarcinoma (Tabella 1)13.
I principali istotipi di neoplasia polmonare sono quattro: carcinoma squamoso,
adenocarcinoma, carcinoma indifferenziato a piccole cellule e carcinoma
indifferenziato a grandi cellule14.
Carcinoma a cellule squamose
Il carcinoma a cellule squamose ha rappresentato in passato l’istotipo più
frequente, mentre attualmente rappresenta circa il 20% dei tumori polmonari15.
Esso colpisce più frequentemente gli uomini ; il fumo di sigaretta è considerato
il principale fattore etiologico. In circa due terzi dei casi si presenta come una
lesione centrale, sebbene recentemente si osservano sempre più spesso
carcinomi squamosi in sede polmonare periferica. Il carcinoma squamoso è un
tumore epiteliale maligno, caratterizzato dalla presenza di cheratinizzazione
delle cellule neoplastiche e ponti intercellulari (Figura 4). Origina spesso dai
bronchi segmentari e crescendo può interessare i bronchi lobari o quelli
principali. Dal punto di vista istologico può essere distinto in papillare,
basaliode, a cellule chiare, a piccole cellule.
8
Adenocarcinoma
L’adenocarcinoma costituisce circa il 40% delle neoplasie polmonari15 (Figura
5). È un tumore a prevalente sviluppo periferico, con frequente localizzazione ai
linfonodi loco-regionali e metastatizzazione a distanza.
In base al la nuova classificazione vengono distinti adenocarcinomi pre-invasivi
ed invasivi. Agli adenocarcinomi pre-invasivi appartengono l’adenocarcinoma
in situ mucinoso e non mucinoso, corrispondente al bronchiolo alveolare della
precedente classificazione, e l’adenocarcinoma minimamente invasivo (MIA),
caratterizzato da crescita lepidica. Gli adenocarcinomi invasivi sono quello con
prevalente crescita lepidica, con prognosi migliore, il carcinoma acinare e quello
papillare, con prognosi intermedia, e il carcinoma micro papillare e quello a
prevalente crescita solida, con prognosi peggiore. Frequentemente gli
adenocarcinomi sono caratterizzati da varianti istologiche miste.
Carcinoma indifferenziato a grandi cellule
Il carcinoma a grandi cellule rappresenta circa il 3% delle neoplasie polmonari
(Figura 6). Solitamente si presenta come una lesione polmonare periferica16.
Secondo la classificazione WHO del 2004 si possono distinguere vari
sottopotipi: tumore neuroendocrino a grandi cellule, carcinoma basalioide,
carcinoma simil-linfoepiteliale, carcinoma a cellule chiare, carcinoma a grandi
cellule con fenotipo rabdoide.
9
Carcinoma indifferenziato a piccole cellule (Microcitoma)
Rappresenta circa il 15% delle neoplasie polmonari, presentando solitamente
una localizzazione centrale e rapida diffusione per via linfonodale ed ematica.
Interessa prevalentemente i maschi e i fumatori. Dal punto di vista istologico
viene distinto in tre forme: carcinoma “oat cells” o cellule a chicco d’avena,
carcinoma a cellule intermedie, carcinoma misto (Figura 7).
1.4. CLASSIFICAZIONE TNM
Il sistema di classificazione usato per i carcinomi del polmone non a piccole
cellule è il TNM, introdotto nel 1986 dall’American Joint Committee on Cancer
and the International Union Against Cancer ed è stato revisionato per la settima
volta nel 200917-18(Tabella 2). La classificazione secondo il sistema TNM
consente la descrizione dell’estensione anatomica della neoplasia, basandosi
sulla valutazione delle dimensioni e del coinvolgimento delle strutture
circostanti da parte del tumore primario(T), dell’interessamento dei linfonodi
(N) e delle metastasi a distanza (M). Questo sistema di stadiazione permette di
programmare il più corretto iter terapeutico sulla base dello stadio e determinare
la prognosi della patologia.
La valutazione dell’estensione locale della neoplasia (T) viene effettuata
solitamente mediante
• TC torace, che può essere utile per stabilire dimensioni, infiltrazione delle
strutture mediastiniche o della parete
10
• RM torace, usata per stabilire i rapporti con le strutture adiacenti al
tumore, in particolare in caso di infiltrazione della parete toracica o nei
tumori di Pancoast.
• Broncoscopia, necessaria stabilire l’interessamento delle vie aeree nelle
lesioni centrali ed utile per effettuare la diagnosi pre-operatoria
L’interessamento linfonodale (N) viene solitamente stabilito mediante
• TC torace, permette di definire l’interessamento linfonodale grazie alla
stima delle dimensioni e della captazione del mezzo di contrasto. I
linfonodi sono considerati patologici quando presentano un asse corto di
almeno un cm, sebbene frequenti siano i falsi positivi 19.
• PET, differenzia i linfonodi interessati dalla neoplasia grazie al loro
elevato uptake glucidico cellulare. Presenta una maggiore sensibilità e
specificità rispetto alla TC nella differenziazione dei linfonodi patologici
da quelli non patologici.
• Broncoscopia, utile per effettuare agobiopsie linfonodali trans bronchiali
(TBNA), anche con l’ausilio degli ultrasuoni (EBUS). La sensibilità della
procedura dipende dalla dimensione e dalla sede del linfonodo e
dall’istologia della neoplasia20.
• Mediastinoscopia, permette l’esplorazione dei linfonodi pre e
paratracheali, dell’angolo tracheo-bronchiale e sottocarenali. È una
procedura con un’elevata sensibilità, specificità e accuratezza e
rappresenta il gold standard per la stadiazione linfonodale21.
• Mediastinotomia
• VATS (videoassisted thoracoscopy)
I carcinomi polmonari non a piccole cellule più frequentemente metastatizzano a
livello del polmone controlaterale, del cranio, del surrene, del fegato, delle ossa.
11
Le metastasi craniche sono presenti in circa il 10% dei pazienti al momento
della diagnosi di carcinoma polmonare non a piccole cellule. I pazienti con
secondarismo cranico possono presentare cefalea, sincopi, astenia, attacchi
epilettici, variazioni dello stato mentale. Le indagini utilizzate per indagare la
presenza di una lesione cranica sono la TC cranio e la RM encefalo.
Le metastasi ossee sono presenti in circa il 35% dei pazienti e possono essere
sintomatiche o causare un aumento dei livelli ematici di calcio o di fosfatasi
alcalina. Le indagini utili per studiare l’eventuale presenza di lesioni ossee sono
la scintigrafia ossea, la PET, caratterizzata da maggiore sensibilità e specificità
rispetto alla scintigrafia, e Rx/TC mirata sul tratto osseo interessato.
I carcinomi non a piccole cellule possono inoltre associarsi a metastasi
surrenaliche ed epatiche, per tale motivo lo studio dell’addome superiore è di
fondamentale importanza nella stadiazione di questi pazienti.
Secondo la classificazione corrente la diffusione delle neoplasie polmonari non a
piccole cellule sulla base dei fattori T, N ed M può essere ricondotta ad otto
stadi: IA, IB, IIA, IIB, IIIA, IIIB, IV e 0, attribuibile ai pazienti con carcinoma
in situ.
1.5. TRATTAMENTO dei NSCLC
Il trattamento di scelta delle neoplasie polmonari è chirurgico, infatti la
resezione chirurgica riesce a garantire i migliori risultati in termini di
sopravvivenza a 5 anni. Tale trattamento però essere attuato solo in meno del
40% dei casi, in quanto la maggior parte dei pazienti al momento della diagnosi
presentano una malattia in stadio avanzato. Alla luce di questo dato la terapia
delle neoplasie polmonari è rappresentata da un trattamento combinato, con la
12
possibilità di integrare resezione chirurgica, chemioterapia , radioterapia,
immunoterapia.
La scelta della terapia da attuare nel paziente con NSCLC deve essere effettuata
sulla base dell’estensione della malattia al momento della diagnosi, quindi dello
stadio secondo la settima edizione del sistema TNM. Diverse variabili, tra le
quali lo stadio, l’istotipo e l’estensione della resezione chirurgica influenzano la
sopravvivenza a 5 anni. Un trattamento chirurgico non radicale, con residuo
macroscopico di malattia, potrebbe non apportare alcun beneficio in termini di
prognosi, ritardando l’eventuale trattamento chemioterapico o radioterapico.
Pertanto un’accurata diagnosi e stadiazione, che consente di stratificare i
pazienti in gruppi omogenei sulla base della prognosi, si rende necessaria per
stabilire il più corretto iter terapeutico.
Stadio I-II.
Il trattamento di scelta che garantisce i migliori risultati è rappresentato dalla
resezione chirurgica, associato alla linfoadenectomia. La sopravvivenza globale
a 5 anni nei pazienti trattati chirurgicamente è correlata allo stadio, essendo di
circa il 75% nello stadio IA e di circa il 53% nello stadio IB22. La sopravvivenza
è inoltre migliore in caso di neoplasia di diametro inferiore a 2 cm, senza
invasione vascolare e ben differenziata dal punto di vista istologico23, 24. Fattori
prognostici negativi sembrano essere l’infiltrazione della pleura viscerale e
l’interessamento dei linfonodi ilari (N1)25 .
Nei pazienti che presentano controindicazioni all’intervento chirurgico è
possibile effettuare la termoablazione a radiofrequenza o il trattamento
radioterapico della lesione polmonare.
13
L’indicazione ad effettuare il trattamento chemioterapico adiuvante negli stadi
iniziali di tumore polmonare è ad oggi un argomento controverso, anche in
considerazione della tossicità cui esso sia associa. I diversi studi effettuati negli
ultimi anni, nei quali è stata effettuata la chemioterapia dopo la resezione
chirurgica, non hanno evidenziato un netto beneficio derivante dal trattamento
citostatico26-27. Nuove prospettive terapeutiche sembrano essere rappresentate da
farmaci di recente utilizzo, come ad esempio gli inibitori dell’angiogenesi o dei
fattori di crescita.
Stadio IIIA.
Lo stadio IIIA è abbastanza disomogeneo, con situazioni cliniche differenti tra
loro, appartengono infatti ad esso neoplasie anche con interessamento
linfonodale mediastinico (N2). La valutazione della possibilità di effettuare
l’intervento chirurgico deve basarsi sull’estensione della neoplasia primaria,
sull’interessamento dei linfonodi mediastinici e sull’eventuale risposta di questi
alla terapia neo-adiuvante. Per quel che riguarda l’interessamento linfonodale, la
prognosi è peggiore in presenza di interessamento linfonodale mediastinico,in
particolare se è interessato più di un linfonodo o più stazioni linfonodali. In caso
di interessamento di un singolo linfonodo mediastinico e di lesione polmonare
resecabile, l’intervento chirurgico è indicato. Nei pazienti con neoplasia N2
resecabile in cui viene confermata la presenza di diffusione della neoplasia ai
linfonodi mediastinici deve essere effettuato un trattamento chemioterapico o
chemio-radioterapico induttivo, col fine di ottenere una riduzione della malattia
e poter procedere all’intervento chirurgico. La chirurgia non trova indicazione
invece nei pazienti con coinvolgimento di più stazioni linfonodali ad
14
interessamento extracapsulare, in tal caso il trattamento di scelta è rappresentato
dall’associazione chemioterapia-radioterapia.
Stadio IIIB.
Raramente le neoplasie appartenenti a questo gruppo vengono trattate
chirurgicamente. Solitamente le lesioni in cui la resezione chirurgica garantisce
buoni risultati sono quelle che interessano la carena, il coinvolgimento del cuore
o dei grossi vasi è associato ad elevata morbilità e mortalità28,30
Stadio IV.
L’intervento chirurgico è indicato nei pazienti con neoplasia polmonare
resecabile, che presentano una singola metastasi cerebrale o surrenalica. Diversi
studi hanno infatti evidenziato che la resezione della neoplasia polmonare,
associata al trattamento della lesione secondaria, garantisce un tasso di
sopravvivenza maggiore31,32. Tale trattamento deve però essere riservato a casi
selezionati di pazienti, nei quali la lesione secondaria è resecabile e non
comporta conseguenze, come ad esempio un deficit neurologico nel caso di
metastasi cerebrali. Negli ultimi anni si preferisce ricorrere alla radioterapia,
soprassedendo all’intervento neurochirurgico, per il trattamento delle lesioni
cerebrali secondarie, in considerazione della minore invasività e degli ottimi
risultati ottenibili con il trattamento Gamma Knife.
15
Chirurgia.
Nelle neoplasie polmonari il ruolo della chirurgia radicale è fondamentale, in
quanto rappresenta l’unico trattamento che permette di migliorare nettamente la
prognosi. Sulla base di quanto detto la resezione chirurgica rappresenta Il gold
standard terapeutico degli stadi iniziali (I e II) del carcinoma polmonare non a
piccole, garantendo la resezione radicale della neoplasia. Attualmente, in
assenza di un programma di screening efficace per il tumore polmonare, solo il
15-25% dei pazienti al momento della diagnosi presentano uno stadio iniziale33.
Nei pazienti con malattia loco-regionale avanzata, nei quali la resezione
chirurgica non riesce a garantire la radicalità, vengono spesso effettuati
trattamenti combinati neoadiuvanti e/o adiuvanti.
Nei pazienti a cui viene proposto il trattamento chirurgico, oltre alla valutazione
della possibilità di ottenere un intervento radicale sulla base dello stadio, deve
essere garantita una buona funzionalità respiratoria in seguito all’intervento di
resezione polmonare. Per tale motivo i pazienti, candidati all’intervento
chirurgico, devono essere valutati nel pre-operatorio dal punto di vista
cardiologico e pneumologico. Le prove di funzionalità respiratoria (PFR),
associate alla DLCO (diffusione alveolo-capillare del monossido di carbonio),
rappresentano uno strumento importante nel predire la capacità del paziente a
tollerare la resezione polmonare.
L’intervento di resezione polmonare deve essere associato alla linfoadenectomia
ilo-mediastinica.
In caso di carcinoma polmonare il paziente può essere sottoposto sulla base
dell’estensione della lesione a lobectomia, bilobectomia, pneumonectomia ed, in
casi selezionati, a segmentectomia. La resezione atipica, non anatomica, deve
essere riservata ai pazienti in cui la presenza di comorbidità cardiache o una
16
ridotta funzionalità respiratoria pre-operatoria rendono necessario il risparmio di
parenchima polmonare oppure ai pazienti con neoplasie sincrone o metacrone.
Lobectomia. Rappresenta l’intervento di scelta nei casi di neoplasie confinate
in un solo lobo, nei pazienti con adeguata riserva funzionale polmonare. La
sopravvivenza a 5 anni dei pazienti sottoposti a lobectomia associata a
linfoadenectomia ilo-mediastinica è stimata essere di circa 69-89% per NSCLC
stadio pIA, 50-75 % per lo stadio pIB, 45-50% per lo stadio pIIA e circa il 30%
nello stadio pIIB34. La lobectomia è solitamente ben tollerata, essendo associata
a una bassa percentuale di complicanze post-operatorie ed a una mortalità post-
operatoria stimata intorno al 2%35. In caso di lesione polmonare o di
linfoadenopatie che coinvolgono la vie aerea principale, può essere effettuata
una “sleeve lobectomy”, cioè una lobectomia con una resezione circonferenziale
della porzione di bronco interessata, con conseguente anastomosi tra la via aerea
distale e la porzione prossimale del bronco principale. Le complicanze della
sleeve lobectomy sono maggiori rispetto alla lobectomia standard, ma minori
rispetto a quelle riportate nella pneumonectomia.
Pneumonectomia. Consiste nell’escissione completa di un polmone ed è
necessaria quando il tumore interessa l’arteria polmonare, il bronco principale o
in caso di voluminose lesioni che interessano gran parte del parenchima
polmonare. La pneumonectomia, in particolare quella destra, è correlata d un
elevato rischio di complicanze e di mortalità peri-operatoria36.
Bilobectomia. La bilobectomia viene effettuata nel polmone destro e consiste
nell’asportazione del lobo medio con il lobo superiore o inferiore. Essa è
indicata in caso di neoplasie che infiltrano la scissura portandosi ad interessare il
17
parenchima del lobo adiacente o in caso di interessamento del bronco intermedio
da parte del tumore o dei linfonodi.
Segmentectomia. A causa dell’alto rischio di recidive locali riscontrato in
diversi studi, tale resezione è riservata alle neoplasie periferiche di piccolo
diametro confinate in un solo segmento nei pazienti con ridotta funzionalità
respiratoria o in casi di neoplasie con istologia favorevole, come per esempio
l’adenocarcinoma minimamente invasivo37.
Resezione atipica. Consiste nella resezione non anatomica, solitamente
effettuata mediante l’uso di suturatrici meccaniche, del parenchima polmonare
circostante una lesione tumorale periferica. Viene riservato a pazienti in cui una
resezione parenchimale più ampia è controindicata. I pazienti sottoposti a
resezione atipica presentano un maggior tasso di recidive locali e uno minore di
sopravvivenza a 5 anni rispetto a quelli trattati con lobectomia.
Chemioterapia.
Il trattamento chemioterapico può essere effettuato in previsione di un intervento
loco-regionale col fine di ottenere un controllo sistemico della malattia
(Chemioterapia neoadiuvante) o in seguito al trattamento locale (Chemioterapia
adiuvante)
La chemioterapia neoadiuvante consente di migliorare la prognosi negli stadi
avanzati, presenta il vantaggio di poter controllare la presenza di eventuali
micrometastasi e di essere comunemente ben tollerata dal paziente. In
conseguenza ad essa però si può osservare tossicità sistemica con ritardo
dell’intervento chirurgico o progressione della malattia neoplastica, che in alcuni
18
casi comporta una conseguente inoperabilità. A causa della progressiva
reazione fibrotica causata dalla chemioterapia a livello dei linfonodi ilo-
mediastinici, che può rendere difficoltoso l’isolamento dei vasi, l’intervento
chirurgico dovrebbe essere effettuato tra la terza e la quinta settimana dal
termine del trattamento di induzione. Nei pazienti sottoposti ad intervento
chirurgico dopo trattamento chemioterapico è documentata una maggiore
incidenza di complicanze post-operatorie38.
Per quanto riguarda gli stadi iniziali (I-II-IIIaN0-1) sono stati condotti diversi
trial, seppur con campione limitato, nei quali non è stato osservato un netto
vantaggio in termini di sopravvivenza nei pazienti in cui è stata effettuata la
chemioterapia neoadiuvante39.
La chemioterapia adiuvante ha lo scopo di migliorare il controllo sistemico della
malattia e la sopravvivenza dei pazienti che sono stati sottoposti ad intervento
chirurgico. La chemioterapia post-operatoria ha lo scopo di controllare la
diffusione della malattia, agendo a livello di micrometastasi presenti al momento
dell’’intervento chirurgico, anche in pazienti in stadio precoce40. L’indicazione
ad effettuare la chemioterapia adiuvante negli stadi II e III è indubbia, mentre
per lo stadio I i dati riguardanti un eventuale beneficio sono contrastanti41,42
Radioterapia.
Il trattamento radioterapico adiuvante sui linfonodi mediastinici consente di
ottenere il controllo locale della malattia, sebbene ciò non sia correlato ad un
beneficio in termini di sopravvivenza a causa della progressione sistemica della
malattia43. Essa è pertanto raccomandata nei pazienti con alto rischio di recidiva
19
locale, per esempio con margini di resezione positivi o con interessamento
linfonodale diffuso.
La radioterapia neoadiuvante, associata o meno alla chemioterapia, trova
indicazione nei pazienti con lesione polmonare difficilmente resecabile, ad
esempio nei tumori di Pancoast, o con interessamento linfonodale
mediastinico44,45
20
2. SCOPO DEL LAVORO
Secondo la classificazione TNM le neoplasie polmonari infiltranti la pleura
viscerale sono considerate tumori T2. Tra i tumori infiltranti la pleura viscerale
vengono annoverate anche le lesioni che infiltrano la scissura interlobare
infiltrando il parenchima polmonare del lobo adiacente, non essendo stata
prevista una classificazione differente nel sistema di classificazione TNM.
Diversi studi hanno però evidenziato una peggior prognosi di queste neoplasie
rispetto ai tumori in stadio I46—48 (Figura 8). Alla luce di tali risultati è stato
proposto di considerare le neoplasie infiltranti il parenchima del lobo adiacente
come T3 e non più T2.
In assenza di un inquadramento dei tumori interessanti la scissura nella settima
edizione del sistema TNM, non sono presenti neanche specifiche indicazioni su
quale trattamento adottare in presenza di tali condizioni.
In letteratura sono presenti dati contrastanti riguardanti il trattamento chirurgico
più adeguato da riservare alle neoplasie infiltranti la scissura. Ad esempio in uno
studio di Yang et al del 2009 è stato dimostrato che la pneumonectomia
solitamente è associata ad un maggiore sopravvivenza, dato non concorde con
degli studi riportati in diversi lavori in precedenza46--49.
Scopo del nostro studio è valutare la prognosi del carcinoma non a piccole
cellule invadente la scissura interlobare in relazione al trattamento chirurgico e
all’eventuale chemioterapia adiuvante.
21
3. MATERIALI E METODI
Abbiamo analizzato retrospettivamente i dati dei pazienti, sottoposti dal
Febbraio 2006 al dicembre 2010, ad intervento per Carcinoma non a piccole
cellule presso la UO di Chirurgia Toracica di Pisa. Dei quasi 1700 pazienti
sottoposti a chirurgia resettiva polmonare per NSCLC, 105 (circa il 6%)
presentavano un tumore polmonare con diffusione extra-scissurale ed
infiltrazione del parenchima polmonare del lobo adiacente. Sono stati
successivamente esclusi i pazienti con interessamento linfonodale extra-ilare
(N2-N3), con secondo tumore nello stesso o in un lobo differente, con invasione
dei grossi vasi, del bronco principale, del pericardio e i pazienti sottoposti a
terapia neoadiuvante, a resezione atipica o segmentectomia con resezione atipica
del lobo adiacente. Abbiamo inoltre escluso i pazienti con metastasi, casi
selezionati con metastasi singola trattati chirurgicamente in previsione del
trattamento della lesione secondaria. 34 dei 105 pazienti con interessamento
della scissura rispettavano i nostri criteri di inclusione ed esclusione. In
previsione dell’intervento chirurgico tutti i pazienti sono stati sottoposti ad
esami ematici, radiografia del torace, valutazione della funzionalità respiratoria
(emogasanalisi e prove di funzionalità respiratoria) e cardiaca (ECG, visita
cardiologica con ecocardiografia). I pazienti sono stati suddivisi in due gruppi
sulla base del tipo di intervento effettuato: quelli sottoposti a lobectomia con
resezione allargata al lobo adiacente (Gruppo A) e quelli trattati con
bilobectomia e pneumonectomia (Gruppo B), considerato come gruppo di
controllo. Il tipo di resezione polmonare è stato stabilito in considerazione delle
caratteristiche macroscopiche della neoplasia e delle condizioni cliniche generali
del paziente. In tutti i pazienti l’intervento è stato effettuato per via toracotomica
ed è stata effettuata la linfoadenectomia ilo-mediastinica. Per la stadiazione
22
abbiamo utilizzato la settima edizione della classificazione TNM dell’
International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) e per la
caratterizzazione anatomopatologica la classificazione della Word Health
Organization (WHO). Sulla base dello stadio e delle condizioni cliniche generali
del paziente, in seguito alla resezione della neoplasia, è stata effettuata la
chemioterapia adiuvante. Durante il periodo di follow-up i pazienti sono stati
sottoposti a TC torace con mezzo di contrasto, esami ematici, ecografia addome
o TC addome ed eventuale PET, broncoscopia, TC cranio quando necessario. Il
periodo di follow-up è stato in media 68,5 mesi (range 38-96). Abbiamo valutato
nei pazienti il Disease specific survival (DSS) e il Disease free-survival (DFS),
il periodo di tempo libero da malattia dopo l’intervento, senza riscontro di
recidive locali o metastasi a distanza. Per effettuare le analisi statistiche è stato
usato il software Statistica (StatSoft). La DSS e il DFS sono stati valutati
utilizzando il metodo di Kaplan-Mayer e le differenze tra i gruppi con il log-
rank test.
23
4. RISULTATI
Dei 34 pazienti, che soddisfacevano i criteri di inclusione ed esclusione, 19 sono
stati sottoposti a lobectomia con resezione atipica del lobo adiacente (Gruppo
A), 8 a bilobectomia e 7 a pneumonectomia (Gruppo B). In particolare nei
pazienti appartenenti al primo gruppo sono state eseguite 2 lobectomie superiori
destre (LSDx) allargate al lobo medio (LM) e 3 all’inferiore (LIDx), 3
lobectomie del medio con resezione del LIdx, 2 lobectomie inferiori destre con
resezione del LSDx, 4 lobectomie superiori sinistre (LSSx) con resezione atipica
del lobo superiore e 5 lobectomie inferiori sinistre (LISx) con resezione del lobo
superiore. Nei pazienti del secondo gruppo l’intervento effettuato è stato in 2
pazienti la bilobectomia superiore, in 6 la bilobectomia inferiore, in 6 casi la
pneumonectomia destra ed in un paziente una pneumonectomia sinistra. In 21
(62%) casi l’esame istologico ha posto diagnosi di carcinoma squamoso, in 10
(29%) adenocarcinoma, in 2 carcinoma sarcomatoide ed in un caso adeno-
squamoso. Per quanto riguarda l’estensione locale della malattia, nel gruppo A
12 lesioni sono state classificate come T2 e 7 come T3. Nel gruppo dei pazienti
trattati con bilobectomia o pneumonectomia sono state diagnosticate 8 neoplasie
T2 e 7 T3. Il diametro medio della neoplasia è stato di 6,87 cm ± 3,66 (Tabella
3). È stato riscontrato un interessamento dei linfonodi ilari da parte del tumore in
6 pazienti sottoposti a lobectomia con resezione del lobo adiacente ed in 11 dei
pazienti trattati con bilobectomia o pneumonectomia. La chemioterapia
adiuvante è stata somministrata in 9 pazienti del primo gruppo ed in 7 del
secondo. Non sono state rilevate differenze statisticamente significative per
quanto riguarda le caratteristiche cliniche dei due gruppi.
24
Nel corso del follow-up è stata riscontrata una recidiva locale in 3 (15,8%)
pazienti sottoposti a lobectomia polmonare con resezione parenchimale allargata
al lobo adiacente ed in 1 (6,6%) sottoposto a bilobectomia. È stata osservata una
progressione sistemica di malattia in 9 (47,4%) pazienti appartenenti al primo
gruppo ed in 7 (46,6%) del secondo gruppo. Durante il follow-up sono deceduti
a causa della neoplasia polmonare 7 pazienti, dei quali 4 erano stati sottoposti a
lobectomia con resezione del lobo adiacente, 2 a bilobectomia ed uno a
pneumonectomia destra. Per quanto riguarda la terapia sistemica adiuvante, essa
era stata somministrata a 16 pazienti, 9 precedentemente sottoposti a lobectomia,
5 a pneumonectomia e 2 a bilobectomia. In 2 pazienti (12,5%) sottoposti a
chemioterapia, tutti precedentemente trattati con intervento chirurgico di
lobectomia con resezione del lobo adiacente, hanno presentano recidiva locale
nel corso del follow-up. Tra i pazienti trattati con chemioterapia è stata osservata
progressione sistemica della malattia in 4 casi dopo lobectomia polmonare ed in
3 dopo pneumonectomia(Tabella 4).
Il 43% dei pazienti trattati non presentavano segni di malattia dopo 5 anni
dall’intervento, senza alcuna differenza statisticamente significativa
riconducibile al tipo di intervento effettuato(Figura 9). La sopravvivenza
correlata alla malattia a 5 anni è risultata essere del 66%, senza differenze
statisticamente significative tra i due gruppi relativi al tipo di intervento
chirurgico effettuato (Figura 10). Abbiamo però osservato una percentuale di
sopravvivenza cancro-correlata a 5 anni maggiore nei pazienti affetti da
carcinoma squamoso, piuttosto che da adenocarcinoma. Per quanto riguarda i
pazienti trattati con chemioterapia adiuvante, anche se in assenza di differenze
statisticamente significative, hanno presentano una curva di sopravvivenza
migliore rispetto ai pazienti trattati con la sola resezione chirurgica (Figura 11a-
d).
25
5. CONCLUSIONI e DISCUSSIONE
La settima edizione della classificazione TNM non prende in considerazione il
caso specifico delle neoplasie infiltranti la scissura interlobare. Pertanto questa
categoria di neoplasie viene classificata tra le neoplasie con infiltrazione della
pleura viscerale, quindi T2. Rispetto ai tumori con semplice invasione della
pleura viscerale, le neoplasie che interessano il parenchima del lobo adicente
attaverso la scissura più facilmente possono infiltrare le strutture vascolari e
linfatiche periferiche50. I pazienti con neoplasie infiltranti la scissura interlobare
presentano una sopravvivenza a 5 anni simile ai pazienti con carcinoma non a
piccole cellule T3, suggerendo l’appropriatezza di un upstaging per tali tumori.
La sopravvivenza a 5 anni dei carcinomi infiltranti la scissura è di 34-67%49-53.
La maggior parte degli studi effettuati appaiono però limitati dallo scarso
numero di pazienti e dell’eterogeneità della diffusione locale e linfonodale delle
lesioni prese in considerazione.
Nella nostra casistica il 62% delle lesioni è stato rappresentato da carcinomi
squamosi. Nonostante anche in un lavoro del 2005 Nonaka abbia riscontrato una
maggior incidenza di tale istotipo tra le neoplasie infiltranti la scissura
interlobare, tale dato non sembra essere confermato da studi effettuati
successivamente da altri autori49,54,55. Sembra però che i carcinomi squamosi
siano associati ad una maggiore percentuale di sopravvivenza a 5 anni, tale dato
giustificherebbe la variabilità del tasso di sopravvivenza a 5 anni riportata in
letteratura.
Anche l’opinione riguardante il trattamento più adeguato da riservare a tali
neoplasie è a tutt’oggi controverso. In passato diversi autori hanno riportato un
maggior tasso di recidiva locale, associato ad un minor tasso di sopravvivenza a
5 anni, nei pazienti sottoposti a lobectomia associata a resezione atipica del lobo
adiacente rispetto ai pazienti trattati con resezione maggiore. Tuttavia studi più
recenti, in accordo con i nostri dati, non hanno dimostrato differenze
26
statisticamente significative nella sopravvivenza tra il gruppo dei pazienti
sottoposti a lobectomia allargata al lobo adiacente rispetto a quelli trattati con
bilobectomia o pneumonectomia.
La sopravvivenza dei pazienti risulta essere influenzata positivamente dal
trattamento chemioterapico adiuvante, infatti abbiamo osservato una consistente
differenza tra il gruppo sottoposto a chemioterapia e i pazienti trattati con la sola
resezione chirurgica, indipendentemente dal tipo di resezione. Tali dati
necessitano però di essere confutati con un campione maggiore di pazienti, che
permetta di stabilire la presenza o meno di una validità statistica.
La scelta dell’intervento da effettuare per questo tipo di neoplasie dovrebbe
sempre essere valutata sulla base della localizzazione della lesione,
dell’estensione locale della malattia e delle condizioni cliniche del paziente.
Sulla base della nostra esperienza, in considerazione della maggiore morbilità e
mortalità post-operatoria degli interventi di resezione maggiore, la lobectomia
con resezione atipica del lobo infiltrato sembra rappresentare un ottima opzione
terapeutica, in particolare quando ad essa si associa il trattamento
chemioterapico adiuvante.
27
FIGURE e TABELLE
Figura 1. Tasso di incidenza e mortalità delle principali neoplasie solide
Figura 2. Incidenza dei carcinomi polmonari
28
Figura 3. Diffusione del carcinoma polmonare nel mondo
29
Figura 4. Carcinoma squamoso
Figura 5. Adenocarcinoma acinare
Figura 6. Carcinoma a grandi cellule
Figura 7. Carcinoma a piccole cellule
30
Figura 8. Curva di sopravvivenza delle neoplasie infiltranti e non infiltrasti la scissura
interlobare (Joshi V et al Clinical upstaging of non-small cell lung cancer that extends across the
fissure: implications for non-small cell lung cancer staging. Ann Thorac Surg. 2011 Feb;91(2):350-3)
31
DFSComplete Censored
0 12 24 36 48 60 72 84 96
Survival Time
0,00
0,25
0,50
0,75
1,00C
umul
ativ
e P
ropo
rtio
n S
urvi
ving
Figura 10. Disease free serviva
32
Survival FunctionComplete Censored
0 12 24 36 48 60 72 84 96
Survival Time
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0C
umul
ativ
e P
ropo
rtio
n S
urvi
ving
Figura 10. Sopravvivenza cancro-correlata
33
DSS chirurgia-correlata
Complete Censored
atipica tipica
0 12 24 36 48 60 72 84 96
Time
0,00
0,25
0,50
0,75
1,00
Cum
ulat
ive
Pro
port
ion
Sur
vivi
ng
Figura 11a. Sopravvivenza cancro-correlata nei due gruppi di resezione chirurgica (atipica: lobectomia con resezione del lobo adiacente; tipica: bilobectomia, pneumonectomia)
DDS CT-correlataComplete Censored
no CT CT0 12 24 36 48 60 72 84 96
Time
0,00
0,25
0,50
0,75
1,00
Cum
ulat
ive
Pro
port
ion
Sur
vivi
ng
Figura 11b. Sopravvivenza cancro-correlata in relazione al trattamento chemioterapico
34
DSS istologia-correlataComplete Censored
adenok squamoso0 12 24 36 48 60 72 84 96
Time
0,00
0,25
0,50
0,75
1,00C
umul
ativ
e P
ropo
rtio
n S
urvi
ving
Figura 11c. Sopravvivenza cancro-correlata in relazione all’istotipo della lesione
35
DSS stadio- correlatoComplete Censored
Ib IIa IIb IIIa0 12 24 36 48 60 72 84 96
Time
0,00
0,25
0,50
0,75
1,00C
umul
ativ
e P
ropo
rtio
n S
urvi
ving
Figura 11d. Sopravvivenza cancro-correlata in relazione allo stasio della malattia
36
Preinvasive lesions • Squamous dysplasia/carcinoma in situ
(CIS) • Atypical adenomatous hyperplasia
(AAH) • Adenocarcinoma in situ (AIS)
(nonmucinous, mucinous, or mixed nonmucinous/mucinous)
• Diffuse idiopathic pulmonary neuroendocrine cell hyperplasia (DIPNECH)
Adenocarcinoma • Minimally invasive adenocarcinoma
(MIA) nonmucinous, mucinous,mixed mucinous/nonmucinous
• Invasive adenocarcinoma - Lepidic predominant (formerly nonmucinous bronchioloalveolar carcinoma (BAC) - Acinar predominant - Papillary predominant - Micropapillary predominant - Solid predominant with mucin
• Variants of invasive adenocarcinoma - Invasive mucinous adenocarcinoma (formerly mucinous BAC) - Colloid - Fetal (low and high grade) - Enteric
Squamous cell carcinoma - Papillary - Clear cell - Small cell - Basaloid
Large cell carcinoma • Large cell neuroendocrine carcinoma • Basaloid carcinoma • Lymphoepithelioma-like carcinoma • Clear cell carcinoma • Large cell carcinoma with rhabdoid
phenotype
Sarcomatoid carcinomas • Pleomorphic carcinoma • Spindle cell carcinoma • Giant cell carcinoma • Carcinosarcoma • Pulmonary blastoma • Other
Small cell carcinoma Combined small cell carcinoma
Adenosquamous carcinoma
Carcinoid tumor • Typical carcinoid (TC) • Atypical carcinoid (AC)
Carcinomas of salivary gland type • Mucoepidermoid carcinoma • Adenoid cystic carcinoma • Epimyoepithelial carcinoma
Tabella 1. Classificazione istopatologia della World Health Organization (WHO) 2004
37
FATTORE T
Tx Il tumore può non essere localizzabile
T0 Nessuna evidenza del tumore
Tis Carcinoma in situ
T1 Tumore con diametro < 3 cm, circondato da parenchima o dalla pleura viscerale, il cui
interessamento bronchiale non si estende prossimalmente oltre un bronco
T1a: tumore con diametro < 2cm T1b: tumore >2 cm e < 3 cm
T2 Tumore con una delle seguenti caratteristiche di diametro compreso tra 3 cm e 7 cm,
coinvolgente il bronco principale ad una distanza > 2 cm dalla carena, infiltrante la pleura
viscerale, associato ad atelettasia/polmonite ostruttiva che si estende dall’ilo alla pleura,
ma non coinvolge l’intero polmone
T2a: tumore > 3 e < 5cm T2b: tumore >5cm e < 7 cm
T3 Tumore di diametro > 7 cm o con invasione di parete toracica, diaframma, pleura
mediastinica, n.frenico, pericardio parietale; o tumore coinvolgente il bronco principale ad
una distanza < 2 cm dalla carena (senza il suo interessamento); o tumore associato ad
atelettasia o polmonite ostruttiva di un intero polmone; o altra lesione tumorale nello
stesso lobo
T4 Tumore di ogni dimensione con invasione di una delle seguenti strutture: mediastino,
n.ricorrente, cuore, grossi vasi, carena, trachea, esofago, corpi vertebrali; o altra lesione
tumorale in lobo diverso dello stesso polmone
Tabella 2a. Classificazione del carcinoma polmonare secondo il sistema TNM (settima
edizione, 2009)
38
FATTORE N
Nx Il coinvolgimento dei linfonodi regionali non può essere stabiito
N0 Nessuna metastasi nei linfonodi regionali
N1 Metastasi nei linfonodi peribronchiali e/o ilari ipsilaterali, e linfonodi intraparenchimali
coinvolti direttamente dall’estensione del tumore primitivo
N2 Metastasi ai linfonodi mediastinici ipsilaterali e/o subcarenali
N3 Metastasi ai linfonodi mediastinici e/o ilari controlaterali, ai linfonodi prescalenici ipsi e/o
controlaterali, o ai linfonodi sopraclaveari
FATTORE M
Mx La presenza di metastasi a distanza non può essere dimostrata
M0 Nessuna metastasi a distanza
M1a Nodulo in un lobo controlaterale; noduli pleurici/versamento pleurico o pericardico
M1b Metastasi a distanza
Tabella 2b. Classificazione del carcinoma polmonare secondo il sistema TNM (settima
edizione, 2009)
39
Gruppo A (19 pazienti) Gruppo B (15 pazienti)
Sesso 1 ♀, 18 ♂ 1 ♀, 14 ♂
Età (anni) 67 (range 54-82) 65 (range 57-83)
Fumatori 15 (79%) 11 (73%)
Diametro medio (cm) 6,4 ± 3,4 7,4 ± 4,1
Istotipo 10 carcinoma squamoso
8 adenocarcinoma
1 altro
11 carcinoma squamoso
2 adenocarcinoma
2 altro
Stadio 7 Ib
4 IIa
4 IIb
4 IIIa
5 IIa
6 IIb
4 IIIa
Tabella 3. Caratteristiche dei pazienti
40
Gruppo A Gruppo B
Recidiva locale 2 Ib
1 IIb
1 IIa
Metastasi 3 Ib
1 IIa
2 IIb
3 IIIa
5 IIb
2 IIIa
Decesso 1 Ib
2 IIa
1 IIb
2 IIb
1 IIIa
Tabella 4. Recidiva locale e a distanza dei pazienti trattati
41
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