Unità didattica: Le patologie da ipofunzione della tiroide · Diagnostica dell’ipotiroidismo Dà...
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Unità didattica: Le patologie da ipofunzione
della tiroide• L’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide• Definizione di ipotiroidismo e mixedema• Ipotiroidismo autoimmune, da carenza iodica, distruttivo• Effetti sistemici dell’ipotiroidismo e quadro clinico• L’ipotiroidismo subclinico• Diagnosi biochimica dell’ipotiroidismo• Inquadramento nosografico generale• Principi di terapia medica
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Definizione di ipotiroidismo e mixedema
• MIXEDEMACondizione clinica(segni/sintomi) dovutacarenza/mancanza deglieffetti biologici delleiodotironine a livello dei variorgani e tessuti.
• IPOTIROIDISMOCondizione caratterizzata dauna diminuzione dell’attivitàsecretoria della tiroideprimitiva (associata ad unastimolazione compensatoriadella secrezione del TSH) osecondaria (associata ad unaridotta attività funzionaleipofisaria)
The hypothalamic-pitu itary-thyroid axis and extrathyroidal pathways of thyroid hormone
metabolism
Fisiopatologia dell’ipotiroidismo
Principali cause di ipotiroidismo
Generalizzata ipofisariaPanipopituitarimoDeficit isolato di TSHDeficit ipotalamico TRH
CongenitoAgenesia/disginesiaDifetti ormonogenesiCarenza iodicaPassaggio transplacentare farmaci o anticorpi
Acquisito Tiroidite cronica autoimmune
IatrogenaTiroidectomiaTerapia con radioiodio
Processi infiamm./degenerativiTiroidite subacuta, di Riedel
Da ridotta funzioneCarenza iodicaFarmaciGozzigeni naturaliInterferenti ambientali
Forme da resistenza alle iodotironine
Forme centrali (secondarie/terziarie)
Forme periferiche (primarie)
Quadro clinico del mixedema
Quadro clinico delmixedema
Quadro clinico dell’ipotiroidism
o congenito
Ontogenesi della funzione ipotalamo-ipofisi-tiroide
L’ipotiroidismo subclinico
DefinizioneIpotiroidismo caratterizzato da bassa espressione clinica e, dal punto di vista biochimico, da un aumento del TSH e normali concentrazioni di iodotiroinine.
Prevalenza- popolazione generale 1-10%- Oltre 60 anni: 20 %, nei quali , inoltre la prevalenza del gozzo è doppia rispetto alla media della popolazione di riferimento)
L’ipotiroidismo subclinicoFattori di rischio- malattie autoimmuni, in particolare diabete tipo 1- Ipertiroidismo trattato- Storia di irradiazione in regione del collo- Trattamento cronico con amiodarone, litio, IFN-alfa- eccDiagnosi differenziale:- Malattie sistemiche, nella fase di recupero- Non adeguata compliance alla terapia di un ipotiroidismo- Insufficienza renale cronica- Insufficienza surrenalica primitiva- Artefatto dovuto ad anticorpi eterofili contro il TSH- Mutazioni del TSHr
Valutazione funzionale tiroidea:
dalla fisiologia
alla clinica
Quadro laboratoristicodell’ipotiroidismo
↓N↓↓↓SHBG
↑N↑ ↑N ↑CPK
NN↑ ↑↑Colesterolo
NN↑ ↑↑ ↑A-TPO
↓↓N↓↓NFT3
↓↓↓↓↓↓FT4
↓N ↓↑↑TSH
ClinicoSubclinicoClinicoSubclinico
SecondarioPrimario
Diagnostica dell’ipotiroidismo
Dà informazioni sulle dimensioni del gozzo e l’anatomia topografica del collo/mediastino sup.
Altre indagini:TC
Esprimono una tiroidite acuta o subacuta(distruttiva)
Esami di laboratorio: indici di flogosi
Disomogeneità strutturaleRiduzione del volumeGozzo nodulareAltre alterazioni aspecifiche
Ecografia tiroidea
Ridotta captazione dello I-131 e del Tc-99indica la riduzione del processo di ormonogenesio la presenza di processi distruttivi
Scintigrafia tiroidea
CARATTERISTICHE ED INDICAZIONIESAME
La tiroidite cronica autoimmune-1
Tiroidite cronica autoimmune- forma con gozzo (T.Hashimoto classica)- forma atrofica (T.Atrofica)
Classificazione
E’ una patologia molto comune (dati autoptici fanno pensare che il 20-45% dei soggetti di entrambi i sessi presenti qualche grado di tiroidite focale; il 5-15 % degli uomini avrebbe forme più severe).La patologia autoimmune è frequente nei soggetti con altre tireopatie, quali il GMN ed il K tiroideo.La presenza di titoli anticorpali aumenta con l’età.
Prevalenza:
- nel 1912 Hashimoto descrisse 4 donne con gozzo e infiltrazione linfocitaria “struma linfomatosa”- negli anni 50 vennero descritti gli Ab antitiroide
Storia:
La tiroidite cronica autoimmune-21)Attivazione dei linfociti CD4 (helper)a) virus o batterio (?) contenente una proteina simile a quelle del tireocitipotrebbe indurre una attivazione dei T linfociti-b) I tireociti presenterebbero proteine endocellulari ai T linfociti (le cellule dei pazienti con tiroidite autoimmune esprimono le proteine HLA-DR, HLA-DP, HLA-DQ del sistema maggiore di istocompatibilità (MHC), le quali vengono presentate ai T linfociti CD). A sua volta la citochiona IFN-gamma prodotta dai T linfociti attivati, indurrebbe l’espressione delle proteine MHC classe II da parte dei tireociti, perpetuando il processo autoimmune.2) Generazione della risposta anticorpale- Una volta stimolate, le cellule CD4T stimolerebbero le B cellule autoreattive perché vengano reclutate nella tiroide per secernere anticorpi vsla tireoglobulina, le perossidasi e gli TSHr3) Meccanismi che portano all’ipotiroidismo- I T CD4 recluterebbero linfociti T citotossici (CD8) e linfociti B nella tiroide. I primi agirebbero come killer per i tireociti (meccanismo principale). Anche gli autoanticorpi avrebbero un uolo ( Ab antiTPO: inibizione della perossidasi, Ab citotossici: lisi dei tireociti attraverso attivazione del complemento, AbTSHr: blocco azione del TSH.
Patogenesi
La tiroidite cronica autoimmune-3
- elevato introito di iodio (spontaneo o da supplementi nutrizionali)- farmaci ( amiodarone, litio)- cancro, sindromi mieloproliferative, epatite cronica HCV correlata in terapia con IFNα(no IFNγ, nonostante sia implicato nella patogenesi)
B) Fattori ambientali
Fattori predisponenti- La tiroidite autoimmune è familiare. Più del 50 % dei parenti di 2 grado ha anticorpi (tratto ereditario dominante). Sia il m. di Graves che la tiroidite cronica autoimmune possono svilupparsi (o essersi sviluppati) nei parenti delle persone affette.- aplotipo HLA-B8 e DR3 associato con tiroidite atrofica- aplotipo HLA-DR5 associato con tiroidite +gozzo- possibile coinvolgimento del cromosoma 21 (associazione con s. di Down e Alzheimer)- > 50% delle pazienti con S.di Turner ha tiroidite cronica autoimmune
A)Fattori genetici
La tiroidite cronica autoimmune-4Tipi di presentazione clinica:- eutiroidismo/ipotiroidismo- Gozzo (semplice o multinodulare)/atrofia tiroidea- (raramente oftalmopatia)-Possibile associazione con altre malattie autoimmuni (vitiligine, DMT1, m. di Addison, ipoparatiroidismo, insufficienza ovaricaprecoce,..)
NB: la prevalenza della TCA è del 70 % nei pz con MEN 2, del 50% nella POEMS (polineutrpatia + organomegalia + M proteine + alterazioni cutaneee) , del 50% nel Turner, del 20% nell’Addison e del 20 % nel Down.
Diagnostica:Laboratorio: test di funzione tiroidea, test di autoimmunità (anche
per valutare associazione con altre pat. autoimmuniEcografia tiroidea
La terapia iodometabolica: la complicanza IPOTIROIDISMO
Drugs that influence thyroid function
Drugs that decrease TSH secretion Dopamine, Glucocorticoids, OctreotideDrugs that alter thyroid hormone secretionDecreased thyroid hormone secretion Lithium, Iodine, Amiodarone,
AminoglutethimideIncreased thyroid hormone secretion Iodide, AmiodaroneDrugs that decrease T4 absorption Colestipol, Cholestyramine, Sucralfate
Aluminum hydroxide, Ferrous sulfateDrugs that alter T4 and T3 transport in serumIncreased serum TBG concentration Estrogens, Tamoxifen, Heroin,
Methadone, Mitotane, FluorouracilDecreased serum TBG concentration Androgens, Anabolic steroids (e.g. danazol),
GlucocorticoidsDisplacement from protein-binding sites Furosemide, Fenclofenac, Mefenamic acid,
SalicylatesDrugs that alter T4 and T3 metabolismIncreased hepatic metabolism Phenobarbital, Rifampin, Phenytoin,
CarbamazepineDecreased T4 5’-deiodinase activity Propylthiouracil, Amiodarone, β-adrenergic,
blockers, GlucocorticoidsCytokines Interferon alfa, Interleukin-2
Ricordare che:
• Nella maggior parte dei Pz. l’ipotiroidismo èpermanente
• Il goal della terapia è ripristinare lo stato eutiroideo
•Un’ appropriata terapia annulla tutte le manifestazioni cliniche e biologiche dell’ipotiroidismo
Terapia sostitutiva standard
• Terapia di scelta: L-tiroxina• Circa 80% della L-T4 somministrata per os viene assorbita• Emivita: circa 7 giorni• Solo l’assunzione giornaliera garantisce livelli costanti di T3• La desiodazione periferica di T4 è fonte della produzione di T3• T3 ha un’affinità recettoriale 10 volte < a T4 (forma attiva)• Rispetto alle altre preparazioni di ormoni tiroidei, la natura di proormone di T4 offre il vantaggio che il Pz. regola da sé, fisiologicamente, la produzione di T3 (via deiodinasi) • Disponibilità di prodotti commerciali standardizzati• Gli effetti collaterali sono rarissimi (eccipienti)• Possibile eccesso di dose: tireotossicosi factitia
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Come si attua la terapia:
• Dose terapeutica: negli adulti: 1.0-1.6 μg/kg (intervallo 50-200 μg/die) nei bambini. Possono essere opportune dosi più elevate
• La dose iniziale può essere inferiore alla dose teorica, aggiustando poi ad intervalli regolari la stessa, fino a raggiungere la doseefficace
• Nelle persone anziane, la dose iniziale deve essere bassa ed aggiustata, ad intervalli variabili (generalmente settimane), fino a raggiungere la dose teorica. Spesso è opportuno essere prudenti, specialmente in presenza di patologie croniche. Ad esempio, nei Pz. con patologie cardiache o vascolari, i tempi di ripristino dell’eutiroidismo debbono essere lunghi, ed adeguatamente sottoposti a controllo
• Il miglioramento clinico si può apprezzare in poche settimani, oppure anche in mesi in quelli con mixedema
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Relazione fra dose giornaliera di LT4, espressa in termini di massa corporea magra oppure di peso corporeo e Free-T4 in pazienti ipotiroidei con
tiroidite di Hashimoto.
Come si misura l’efficacia della terapia
• Misurazione degli ormoni tiroidei nel sangue: TSH, FT4, FT3– Il TSH rappresenta il marcatore ideale dell’efficacia della terapia. – I valori “normali”, con gli attuali metodi, sono 0.35-4.5 υU/mL– L’obiettivo della terapia sostitutiva è quello di ripristinare valori “normali”– Misurazione di parametri biologici dell’azione ormonale: colesterolo totale
ed HDL, CPK, SHBG, osteocalcina, ecc.• Valutazione funzionali d’organo: ECG, RX torace, ecc.• Valutazione clinica:
– Correzione dei segni e sintomi del mixedema– Utilità di punteggi e questionari, specialmente nelle forme subcliniche– Riduzione del volume del gozzo (es. T. Hashimoto) (valutazione clinica e/o
ecografica)• Nei pazienti con ipotiroidismo centrale (secondario) la dose è generalmente inferoiore
a quella necessaria nell’ipotiroidismo primario• Necessità di aggiustamento delle dosi:
– Gravidanza (>), allattamento(>), malattie intercorrenti(<), interferenza di farmaci(><), patologie gastrointestinali(>), sindrome nefrosica(>)
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Caratteristiche delle preparazioni commerciali disponibili in Italia
40-60 μg TITRE GlaxoT3Liotironina
T4: 19.5μg + T3: 5.7μgT4: 74μg + T3: 21,4μg
Tiroide Amsa33125
T4+T3Levotiroxina + T3
1.0-1.6 μg/kg (range50-200 μg/die)
Eutirox 25-150Tirosint50/100
T4Levotiroxina
DoseNome commerciale
ComposizioneNome generico
L’ipotiroidismo subclinicoScreening di popolazione?
Screening della popolazione adulta ingiustificatoRoyal College Physician
Insufficiente evidenza pro/contro lo screeningUS Preventive Task Force
Donne >50 anni con segni suggestivi per patologia tiroidea sintomatica
Am Coll Physicians
Donne > 19 anni ad alto rischio (con patologie autoimmuni o familiarità per tireopatie)
Am Coll Obstet Gynacol
Pz > 60 anniAm Acad Family Physician
Donne > 50, se richiedono una prestazione medicaAnziano all’ammissione in ospedale poi ogni 5 anni
College Am Pathologists
Anziani, specialmente donneAm ASS Clin Invest
Donne e uomini ogni 5 anniATA
Raccomandazioni per lo screeningOrganizzazione