Tumori stromaligastrointestinali (GIST)

GIST - epidemiologia

• Neoplasie mesenchimali che originano dalle cellule interstiziali di Cajal (cellule pacemaker)

• Sono i tumori connettivali più frequenti del tratto GI• Positività IHC per KIT (CD 117)• Mutazioni attivanti di KIT o di PDGFRA• Stomaco sede più frequente (> 60% dei casi), segue il

tenue prossimale, ma possono originare in ogni parte del tratto GI (compresi omento, mesentere e peritoneo)

• M = F, età media 60-65 anni• Incidenza annuale (studi di popolazione in Islanda e

Svezia): 11 - 14,5 casi x 100.000 abitanti

GIST - patogenesi

• Storicamente, i GIST erano classificati come tumori muscolari (leiomiomi, leiomiosarcomi) o nervosi (schwannomi)

• 1995: key role di KIT nello sviluppo delle cellule di Cajal• 1998: dimostrazione della espressione di KIT nei GIST• Evidenza di mutazioni di KIT nel 80% dei casi

(attivazione costitutiva); il 7,5% dei GIST presenta mutazioni di PDGFRA; 12-15% sono KIT e PDGFRA wt

• Piccoli GIST silenti sono presenti in una % significativa degli adulti e presentano la stessa frequenza di mutazioni di KIT e PDGFRA– Le mutazioni hanno un ruolo nello sviluppo iniziale dei GIST– Altre alterazioni intervengono nella progressione

GIST - patogenesi

• La grande maggioranza sono sporadici

• Associazione con neurofibromatosi tipo 1– Intestino tenue– Comportamento benigno– CD117 positivi– KIT e PDGFRA wt

GIST - diagnosi

• Istologia: tre categorie– a cellule fusate (70%)– a cellule epitelioidi (20%)– misti (10%)

• Immunoistochimica– espressione di KIT (CD117) (95%)– espressione di DOG1 (> 90%)– CD34+ (a cellule fusate), negativi con altri

markers

Stomaco GIST

StomacoGIST

CD 117

CD 117

DOG1

Terapia oncologica mirata

• Per diverse decadi la pietra angolare della terapia del cancro è stata l’applicazione di regimi standardizzati, determinati dal tipo di tumore e dallo stadio

• Negli ultimi anni si è verificato un drastico spostamento verso una terapia personalizzata, basata sulle caratteristiche del singolo tumore

• La terapia personalizzata si basa principalmente sulla identificazione di oncogeni o altri specifici prodotti necessari alle cellule tumorali per la rapida crescita (“oncogene addiction”) e sulla somministrazione di specifici inibitori di quel target molecolare (targeted therapy)

• La “oncogene addiction” è quindi una lama a doppio taglio: guida la crescita tumorale, ma la sua inibizione comporta un blocco della crescita

GIST - terapia

• Malattia localizzata resecabile• terapia chirurgica• adiuvante per le forme ad alto rischio

• Malattia metastatica o non resecabile• chemioterapia inefficacie (risposta < 10%)• notevole efficacia della terapia con TKI (Imatinib)

• Malattia refrattaria– TTP mediana 2-2,5 anni– dose escalation– trattamento di IIa linea con Sunitinib (TKI di seconda

generazione mutitargeted)

Mutazione D842V esone 18 del gene PDGFRA

GIST

• Mutazioni attivanti di KIT (85% dei casi)– 21 esoni (hotspots: esoni 9, 11, 13 e 17)

• Mutazioni attivanti di PDGFRA (10%)– 23 esoni (hotspots: esoni 12, 14 e 18)

• Mutazioni secondarie si associano allo sviluppo di resistenza in corso di trattamento con imatinib– Mutazioni esoni 13, 14 e 17 del gene KIT

• Due farmaci TKI approvati: imatinib e sunitinib

Locations and frequency of activating KIT and PDGFRA mutations in GIST

GIST

• Migliore risposta a imatinib per i tumori con mutazione di KIT nell’esone 11

• I pazienti con mutazione di KIT nell’esone 9 beneficiano di un trattamento con dose doppia (800 vs 400 mg/die)

• Tumori con mutazione di PDGFRA in esone 18 (D842V) presentano resistenza a Imatinib

GIST

• Resistenza primaria: progressione entro 6 mesi dall’inizio della terapia con imatinib– Prevalgono mutazioni esone 9 di KIT e KIT-wt

• Resistenza secondaria: sviluppo di progressione di 1 o più lesioni dopo risposta al trattamento (a 12-36 mesi)– Mutazioni secondarie di KIT (esoni 13, 14, 17, 18) presenti nel

44-67% dei casi• Sunitinib (TKI di 2a linea) è efficace nelle mutazioni degli

esoni 13 e 14 ma non in quelle degli esoni 17 e 18• Eterogeneità inter e intra-lesionale delle mutazioni

secondarie• Vi è evidenza che il sunitinib potrebbe essere un efficace

trattamento di 1a linea nei GIST con mutazione di KIT esone 9 e KIT/PDGFRA-wt