TUMORI E LAVORO BENZENE · FUMO DI SIGARETTE-nel fumo “mainstream” di una singola sigaretta è...

XIII GIORNATE LIGURI DI MEDICINA DEL LAVORO

TUMORI E LAVORO

BENZENE

Genova, 03 maggio 2017

Piero Lovreglio

Dipartimento Interdisciplinare di Medicina, Sezione di Medicina delLavoro “E.C. Vigliani”, Università degli Studi di Bari Aldo Moro

ESPOSIZIONE OCCUPAZIONALE

- industria della gomma- industria calzaturiera- industria tipografica

Esposizione ad alte concentrazioni di benzene, con insorgenza nei lavoratoridi effetti mielotossici e leucemia mieloide acuta.

NEL PASSATO: largamente utilizzatocome solvente industriale

ATTUALMENTE, nei Paesi occidentali:numerosi provvedimenti e misure tecniche ed organizzative per ridurrel’esposizione occupazionale a concentrazioni sempre più basse, generalmentemolto inferiori ai valori limite di legge e di consenso.


VALORI LIMITE DI LEGGE E DI CONSENSO

3250 µg/m3

1600 µg/m3

1900 µg/m3 : rischio tollerabile*

200 μg/m3: rischio accettabile** (20 μg/m3 dal 2018)

Valore limite (TLV-TWA) D Lgs. 81/08 e s.m.i.

(Allegato XLIII)

TLV-TWA ACGIH

Valori proposti dall’AGS Committee in Germania

*Rischio tollerabileConcentrazione di una sostanza che determina unrischio di 4:1000 (4 casi aggiuntivi di tumore ogni1000 esposti) per esposizioni 8 ore/die per 40 anni divita lavorativa. Il rischio, stimato sulla base di datisull'uomo e/o sull'animale da esperimento, corrispondeal rischio di tumore polmonare di un soggetto nonfumatore, non esposto a sostanze pericolosenell'ambiente di lavoro. I lavoratori non dovrebberoessere esposti per nulla a concentrazioni superiori alvalore di rischio tollerabileRischio Tollerabile = Soglia di pericolo

**Rischio accettabileConcentrazione di una sostanza che determina unrischio pari a 4:10000 (4 casi aggiuntivi di tumoreogni 10000 esposti) fino al 2013 (periodo ditransizione necessario poichè in molti casiun'ulteriore riduzione non appariva possibile); dal2018 sarà ridotto a 4:100000. Corrisponde al rischiogenerico di insorgenza di neoplasia per esposizioni aldi fuori dell'ambiente di lavoro (“rischio ambientaleresiduo generico ”).Rischio Accettabile = Soglia di attenzione(‘preoccupazione’)


VALORI LIMITE DI LEGGE E DI CONSENSO

3250 µg/m3

325 µg/m3

6000 µg/m3

US OSHA (PEL)

US NIOSH (REL)

Ministry of Health - China

Valore limite occupazionale

olandese

700 µg/m3

Lavoratori (N.)

Livelli di benzene (µg/m3)Mediana Range

Nazione Autori

Industriaproduzione(upstream)

12 136.5* <3.2-2236.0 Norvegia Bratveit et al. 2007

Industriapetrolchimica(downstream)

1453371792833158

9.7 <3.2-91027.8 1.7-593.5190.0 60.0-2310.093.0* 0.22-81034.0 2.0-895.025.0 6.0-929.0

1495.0 39.0-77675.0

ItaliaItaliaPoloniaItaliaItaliaItalia

Bulgaria

Carrieri et al. 2010Fracasso et al. 2010Fustinoni et al. 2011Basso et al. 2011Carrieri et al. 2012Fustinoni et al. 2012Seow et al. 2012

Livelli di esposizione occupazionale a benzene nell’industria petrolchimica inEuropa negli ultimi 10 anni.

*Valori medi.

ADDETTI INDUSTRIA PETROLCHIMCA

Interventi tecnici ed organizzativi: tecnologie a ciclo chiuso e controllo a distanzadegli impianti con esposizioni generalmente occasionali e di breve durata.


Lavoratori (N.)

Livelli di benzene (µg/m3)

Mediana Range

Nazione Autori

Autisti trasportocarburanti 18 246.6 7.4-1017.1 Italia (Bari) Lovreglio et al. 2010

Benzinai 33282310289

37.0 11.0-187.040.0 8.0-260.020.9 4.5-66.338.3 12.1-107.559.0 5.0-284.0*

Italia (Padova)Italia (Padova)Italia (Bari)Italia (Parma)Italia (Milano)

Carrieri et al. 2006Fracasso et al. 2010Lovreglio et al. 2010De Palma et al. 2012Campo et al. 2016

Livelli di esposizione occupazionale a benzene nelle attività di distribuzione deicarburanti in Europa negli ultimi 10 anni.

ADDETTI DISTRIBUZIONE CARBURANTI

- Riduzione contenuto di benzene nella benzina a concentrazioni <1% della quota totale in volume(Legge 413/97, Direttiva 70/98); considerando le variazioni stagionali, la composizione media dellabenzina venduta in Italia è 30.7% aromatici, 5% eteri e 0.8% benzene (Hill et al., 2008);- adozione di sistemi a ciclo chiuso per il carico/scarico dei carburanti dalle autocisterne;- presenza obbligatoria di sistemi di recupero dei vapori sulle pompe di benzina con riduzione delleemissioni di benzene fino al 75% (Duarte-Davidson et al. 2001);- diffusione modalità self-service per la vendita dei carburanti.


*5°-95° percentile

Lavoratori

(N.)

Livelli di benzene

(µg/m3)

Mediana Range

Nazione Autori

- Pompe di benzina

- Navi petroliere

21

13

24.2 4.6-514.9

747.5* 45.5-1998.8

Italia (Padova)

Norvegia

Fracasso et al. 2010

Kirkeleit et al. 2006

MANUTENTORI

*Valori medi.

Rischio di esposizione per i lavoratori che effettuano manutenzione su impianti o siti dideposito contenenti carburanti (livelli molto variabili in relazione alla tipologia diattività svolta)


- Benzene come materia prima per la produzione tra l'altro di etilbenzene, cumene ecicloesano, può essere presente anche come prodotto intermedio; dati recenti suilivelli di esposizione per questi lavoratori non disponibili.- Utilizzo nei laboratori attualmente molto limitato (principalmente in alcune attivitàdi ricerca).

ADDETTI INDUSTRIA CHIMICA DI SINTESI

Benzene come sottoprodotto della combustione incompleta, sopratutto di combustibilifossili (carbone, ma anche legno).

Lavoratori (N.) Livelli di benzene (µg/m3)

Mediana Range

Nazione Autori

Lavoratoricokerie

10Circa 250

67 sottoprodotti26 add. bariletti

666.3 227.5-910.0- 10.0-2710.0

13.7 3.9-85.328.0 10.5-105.5

Gran BretagnaPoloniaItalia (Taranto)Italia (Taranto)

Coleman et al. 2006Bienik e Lusiak 2012Lovreglio et al. (nonpubblicati) 2016

ADDETTI COKERIE


He et al. 2015

Esposizione possibile durante le operazioni di manutenzione su motori a benzina,serbatoi, ecc.; dati recenti sui livelli di esposizione non disponibili, ma presumibilmenteridotti rispetto al passato (es. valore mediano 140 µg/m3, Javelaud et al. 1998) inseguito alla riduzione del contenuto di benzene nei carburanti. Probabilmente picchi diesposizione limitati alle fasi in cui vengono effettuati compiti che determinanocontatto con carburanti (anche superiori a 3250 µg/m3).

ADDETTI RIPARAZIONE AUTOVEICOLI

Un’esposizione a benzene è riportata occasionalmente anche in altre specifichesituazioni: per esempio lo scavo di gallerie in terreni contaminati da benzene, nei vigilidel fuoco, ecc.

ALTRE ATTIVITA’ LAVORATIVE

Lavoratori

(N.)


Mediana Range

Nazione Autori

Operatori scavi

gallerie72 - 1950.0-58500.0

Gran Bretagna

(Belfast)Jones e Mc Callum, 2006


Lavoratori (N.)


Mediana Range

Nazione Autori

Vigiliurbani

1261912848

18.0 2.0-76.05.9 0.3-12.89.6 5.4-22.513.5 3.4-40.7

Italia (Bologna)Italia (Parma)Italia (Milano)Italia (Roma)

Violante et al. 2006Manini et al. 2008Campo et al. 2011Ciarrocca et al. 2012

Autisti busurbani

50 7.9 2.6-110.0 Rep. Ceca (Praga) Bagryantseva et al 2010

Taxisti 37 5.9 - Italia (Parma) Manini et al. 2006

Livelli di esposizione occupazionale a benzene in lavoratori con esposizione secondariaa benzene in Europa negli ultimi 10 anni.

Lavoratori che svolgono la loro mansione in ambienti di vita con concentrazioni dibenzene relativamente alte (es. aree urbane ad alta densità di traffico)

LAVORATORI CON ESPOSIZIONE OCCUPAZIONALE “SECONDARIA”


Il benzene è un inquinante pressoché ubiquitario degli ambienti di vita.

- fumo di sigarette attivo e passivo- emissioni scarichi autoveicolari- operazioni di rifornimento dei carburanti,- perdite serbatoi benzina- emissioni industrie ove è presente benzenenel ciclo produttivo- emissioni discariche di rifiuti pericolosi- emissioni combustione domestica del legno

FONTI NON OCCUPAZIONALI

Le emissioni dai prodotti di consumo non sembranocontribuire significativamente all’inquinamento dabenzene negli ambienti indoor europei(Dimitroulopoulou et al., 2015).

ESPOSIZIONE NEGLI AMBIENTI DI VITA

Attualmente la principale fonte di esposizione non occupazionale abenzene per i fumatori.

- Wallace (1989) ha stimato che il consumo di 32 sigarette/die comportaun intake di 1800 μg/die di benzene, pari almeno a 10 volte l’intake di unnon-fumatore;- Duarte-Davidson et al. (2001) hanno stimato un intake di 400 μg/die dibenzene per un fumatore di 20 sigarette/die.

Il fumo di sigarette può determinare un intake di benzene:- simile o più alto rispetto a quello che interessa la maggior parte deilavoratori esposti nelle nazioni occidentali;- certamente più alto rispetto a quello causato dall’esposizione ambientalea concentrazioni di benzene prossime al valore obiettivo per la qualitàdell’aria.

FUMO DI SIGARETTE

- nel fumo “mainstream” di una singola sigaretta ècontenuta una quantità di benzene di 28.0-105.9 μg

- nel fumo “sidestream” di una singola sigaretta ècontenuta una quantità di benzene di 70.7–134.3 μgcon variazioni dipendenti dalla marca

Città Tipo campionamento AnniLivelli di esposizione (µg/m3)

Media±DS Mediana RangeAutori

Milano ITA

Personal (72 h)*

Ambient Indoor lavoro(1 w)*

Ambient Outdoor lavoro (1 w)*

2003

8.5±3.0

3.0±1.5

1.9±1.4 Bruinen de Bruin et

al. (2008)

Catania ITA

Personal (72 h)*

Ambient Indoor lavoro(1 w)*

Ambient Outdoor lavoro (1 w)*

5.2±1.6

5.0±3.4

4.2±1.8

Bari ITA Ambientale Indoor (24h)* 2005

5.2±1.6

5.0±3.4

4.2±1.8

Bruno et al. (2008)

Bari ITA Personale (8 h)* 2006 4.6±2.6 4.3 <3.0-11.5 Lovreglio et al.(2010)

Firenze ITAPersonale (96h) inverno

Personale (96h) primavera2008

6.9±2.1 6.9 2.7-12.8

2.3±0.7 2.2 1.0-4.2Fondelli et al. (2008)

Napoli ITA Ambient Outdoor (24h)* 2006 9.8±4.4 4.4-17.2 Iovino et al. (2008)

* Campionamento passivo con Radiello; (…)= tempo campionamento; h= ore; d= giorno; w= settimana.

EMISSIONI DI BENZENE NEGLI SCARICHI AUTOVEICOLARI:- ridotte principalmente per riduzione del contenuto di benzene nella benzina;- attualmente concentrazioni ambientali nella maggior parte delle aree urbaneeuropee generalmente contenute entro il valore obiettivo per la qualità dell'ariaambiente di 5 µg/m3 come media annuale (Direttiva Europea 69/2000, recepita inItalia dal DM n. 60/2002, confermato dal D. Lgs 155/2010);- concentrazioni più elevate ancora possibili, in particolare in aree urbane conparticolare intensità di traffico o in associazione a variabili metereologiche chepossono determinare variazioni giornaliere o stagionali.

Per poter effettuare un monitoraggio biologico devono essere

disponibili:

(a) matrici biologiche idonee;

(b) indicatori biologici idonei, in grado di riflettere la dose interna

(o un effetto o la suscettibilità);

(c) metodiche analitiche idonee e valide su cui è possibile effettuare

controlli di qualità;

(d) valori limite e di riferimento che consentano l’interpretazione dei

risultati.

Angerer et al, Int J Hyg Environ Health, 2010

Il monitoraggio biologico rappresenta uno strumento indispensabile

per la valutazione dell’effettiva esposizione individuale e di gruppo a

benzene, complementare ma non alternativo al monitoraggio

ambientale.

- cancerogeno genotossico per il quale, considerando le attualiconoscenze scientifiche, non è possibile al momento individuare unvalore limite di soglia;- valori limite di esposizione che tendono progressivamente a ridursi(es. AGS Committee tedesca: 20 μg/m3 dal 2018, come rischioaccettabile);- inquinante ubiquitario degli ambienti di vita;- attuale esposizione occupazionale a concentrazioni basse o moltobasse, prossime ai valori presenti negli ambienti di vita

Quale indicatore biologico di dose interna deve essere utilizzato permonitorare l’esposizione occupazionale o ambientale a benzene?

➢Fenolo urinario

➢Catecolo urinario

➢Idrochinone urinario

➢Acido t,t-muconico (t,t-MA) urinario

➢Acido S-fenilmercapturico (SPMA) urinario

➢Benzene tal quale nelle urine o nel sangue

INDICATORI BIOLOGICI DI DOSE INTERNA

FENOLO URINARIO:

- Rappresenta il 70-88% del benzene eliminato nelle urine;

- t1/2 16 ore;

- poco specifico (dieta e fonti endogene come la flora microbica)

con elevati livelli di fondo nelle urine di provenienza diversa dalla

metabolizzazione del benzene ambientale;

- largamente utilizzato in passato;

- indicatore di dose interna raccomandato dall’ACGIH fino al 1997;

- attualmente ha perso completamente interesse in quanto ritenuto

poco utile per esposizioni a concentrazioni inferiori a 16250 µg/m3

(5 ppm) (Boogard and van Sittert 1995; Ong et al. 1995).

BENZENE EMATICO:

- indicatore di esposizione recente a benzene (t1/2= 30 minuti) per cui ilcampione di sangue va raccolto a fine esposizione;

- affidabile e specifico, ma non utilizzato di routine perché invasivo;

- in passato raccomandato dalla DFG tedesca;

- il sangue rappresenta la matrice standard nel programma NHANES negliUS (programma biomonitoraggio).

CATECOLO E IDROCHINONE URINARI:

- derivano dalla idrossilazione del fenolo;

- t1/2 rispettivamente 13 e 15 ore;

- poco specifici perché assunti con la dieta e prodotti del metabolismo degli

aminoacidi;

- indicatori poco utili per gli attuali livelli di esposizione.

- piccola quota della dose di benzene assorbita (0.6 – 20.0%);

- t1/2: 5.1±2.3 ore;

- diverse metodiche analitiche (HPLC-UV, GC-MS, LC-MS);

- non specifico per il benzene (acido sorbico);

- influenza del fumo di sigaretta.

RACCOMANDATO DA:

DFG (2015)

- EKA (equivalente esposizione per

sostanze cancerogene) = 2000 µg/L

per un’esposizione di 3250 µg/m3;

- urine fine turno o fine esposizione;

- nota H: pericolo per assorbimento

cutaneo.

ACIDO t,t-MUCONICO

ACGIH

- BEI = 500 µg/g creatinina;

- Urine fine turno;

- Nota B (background): indicatore

solitamente presente in quantità

significative in campioni raccolti in

soggetti non esposti occupazionalmente.

Solo circa lo 0.2% di acido sorbico ingerito viene metabolizzato a t,t-MA, ma ….

- l’assunzione di 6-30 mg/die di acido sorbico, intake medio calcolato sulla basedi una comune dieta europea, può spiegare il 10-50% dei livelli urinaribackground di t,t-MA nei non fumatori, il 5-25% nei fumatori (Rupert et al.,1997).

- Pezzagno et al. (1999) hanno stimato che solo il 25% del t,t-MA urinario puòessere attribuito alla biotrasformazione del benzene.

- Hoet at al. (2009) hanno mostrato, in lavoratori esposti prevalentemente aconcentrazioni di benzene inferiori a 325 μg/m3, come la concentrazione di acidosorbico urinario spieghi ben il 37% della variabilità del t,t-MA.

Il t,t-MA non è specifico poichéderiva anche dall’acido sorbico(sorbitolo), conservante presentein molti alimenti e in alcunicosmetici.

- Formaggi,- yogurt- margarina ed altri grassi o oli,- maionese,- dolci confezionati,- frutta secca,- preparati a base di frutta,- ecc.

Campione totale (μg/g

creatinina)

Fumatori (μg/g creatinina) Non fumatori (μg/g

creatinina)

5°- 95°

percentile

Range 5°- 95°

percentile

Range 5°- 95°

percentile

Range

15.2 - 163.1 7.4-774.4 18.0-236.9 11.8-600.4 14.4-143.1 7.4-774.4

Valori di riferimento per la popolazione italiana (dati SIVR, pubblicati da Aprea et al. 2008)

La ridotta specificità del t,t-MA può determinare la presenza diconcentrazioni superiori al BEI anche in soggetti non occupazionalmenteesposti a benzene.

Concentrazioni ambientali di benzene e di t,t-MA urinario in esposti e controlli.

AUTISTI (N 18)

Media±DS Mediana Range

BENZINAI (N 23)


CONTROLLI (N 31)


Benzene

ambientale

(μg/m3)b306.7±266.7 246.6 7.4-1017.1 23.5±17.4 20.9 4.5-66.3 4.6±2.6 4.3 3.0-11.5

Acido t,t-

muconico

(μg/g creat)a134±94 109 16-400 86±34 89 11-157 93±132 59 13-734

ap<0.05; bp<0.001Lovreglio et al, Int Arch Occup Environ Health, 2010

N Min 5° 25° 50° 75° 95° Max

t,t-MA (μg/g creat) 137 <20* <20* 28.1 52.0 89.9 188.8 734.0

Lovreglio et al., JEM 2011*valore in μg/L

Eliminazione urinaria di t,t-MA in 137 soggetti della popolazione generale.

- quota della dose assorbita pari allo 0.01-0.9%;

- specifico per il benzene, non ci sono altre fonti endogene o esogene;

- fortemente influenzato dal fumo di sigaretta;

- t1/2 medio 9-13 ore (con una seconda fase di eliminazione lenta con

t1/2 stimato di circa 45 ore);

- metodiche analitiche piuttosto complesse (ad esempio separazione con

SPE ed LC e determinazione con HPLC–ESI–MS/MS).

ACGIH:- BEI = 25 µg/g creatinina;- urine fine turno;- Nota B (background).

DFG:- EKA = 45 µg/g creatinina (per unesposizione a 3250 µg/m3);- urine fine turno o fine esposizione;- nota H

ACIDO S-FENIMERCAPTURICO

RACCOMANDATO DA:

Campione totale (μg/g

creatinina)

Fumatori (μg/g creatinina) Non fumatori (μg/g

creatinina)

Range Range Range

<0.05-35 0.1-35 <0.05-14

Valori di riferimento per la popolazione italiana per l’SPMA(SIVR, 2011*)

*Range di valori ricavati attraverso una valutazione di dati pubblicati nellaletteratura di merito, ottenuti con metodi validati.

Nei prossimi mesi uscirà nuova lista SIVR con 95° percentile molto più bassorispetto a quello della lista precedente e per questo molto più utile perl'interpretazione dei risultati.

Influenza dei polimorfismi genetici

- genotipo GSTT1 nullo: eliminazione urinaria di SPMA lievementepiù bassa rispetto ai soggetti con genotipo positivo (meno evidenteper GSTM1 nullo);- può spiegare parte della variabilità dei livelli di SPMA nei diversigruppi etnici (es. concentrazioni più basse nei giapponesi americanie più alte negli afro-americani).

Il rapporto t,t-MA/SPMA non è costante e potrebbe essereutilizzato come indicatore delle differenze genetiche,indipendentemente dai livelli di esposizione a benzene.

Questo rapporto, quindi, diventerebbe un indicatore disuscettibilità in quanto livelli più alti del rapporto sarebberoassociati con il genotipo nullo per GSTT1 (e/o GSTM1), consideraticome fattori di suscettibilità per malattia neoplastica.

Mansi et al, Tox Lett 2012

Haiman et al, PLOS 2016

Concentrazioni ambientali di benzene aerodisperso edi SPMA urinario in esposti e controlli.

AUTISTI (N 18)


BENZINAI (N 23)


CONTROLLI (N 31)


Benzene

aereodisperso

(μg/m3)a

306.7±266.7 246.6 7.4-1017.1 23.5±17.4 20.9 4.5-66.3 4.6±2.6 4.3 3.0-11.5

SPMA (μg/g

creat)a2.94±3.24 1.67 0.25–12.13 0.79±0.77 0.56 0.05–3.33 0.65±1.00 0.22 0.03–4.48

ap<0.001 Lovreglio et al, Int Arch Occup Environ Health, 2010

Lovreglio et al., JEM 2011

Fumo di sigarette Esposizione a traffico autoveicolare

Sì No Sì No

N N>LOD/N% N N>LOD/N% N N>LOD/N% N N>LOD/N%

SPMA (µg/g

creatinina)61a 83.6% 72 2.8% 31 41.9% 102 39.2%

Eliminazione urinaria di SPMA in 133 soggetti della popolazione generale non espostioccupazionalmente a benzene, suddivisi per abitudine al fumo di sigaretta ed esposizione atraffico urbano durante il campionamento.

ap<0.001

- quota inferiore allo 0.1% della dose assorbita;

- biomarcatore specifico e sensibile, proposto come nuovo indicatoreper esposizione a concentrazioni molto basse di benzene, nell’ordinedi quelle osservate nella popolazione generale;

- attualmente non ancora inserito nella lista dell’ACGIH o di altriorganismi internazionali.

BENZENE URINARIO

ACGIH:

NO !!!!

DFG:

NO !!!

RACCOMANDATO DA:

PROBLEMATICHE METODOLOGICHEFase pre-analitica: possibile fonte di errore per fattori connessi allagestione del campione:- procedure di raccolta delle urine per evitare volatilizzazione delbenzene o contaminazione (provette specifiche);- tempi e temperature di conservazione (noi conserviamo a +4°C).

Fase analitica: solitamente viene usata la “solid phase micro-extraction (SPME)” nello spazio di testa con successiva gascromatografia e rilevazione in spettrometria di massa (GC/MS);tecnica molto sensibile, anche se non completamente standardizzata.

BENZENE URINARIO

La raccolta del campione deve essereeffettuata solo da personale esperto equalificato.

Campo et al. (Ann Occup Hyg, 2016) hanno provato a stimare un valorebiologico equivalente per esposizioni a varie concentrazioni di benzene,partendo dai dati relativi a 89 benzinai e 90 controlli:

Valori limite per l’interpretazione dei risultati del benzene urinario

- nei non fumatori, su urine raccolte a fine turno:

Campo et al. (Ann Occup Hyg, 2016)

- nei fumatori: il benzeneurinario non è affidabile comebiomarcatore dell’esposizionea concentrazioni di benzeneaerodisperso inferiori a 3250μg/m3.

Valori limite per l’interpretazione dei risultati del benzene urinario

Totale (ng/L) Fumatori (ng/L) Non fumatori (ng/L)

Range Range Range

<15-4615 42-4615 <15-515

Valori di riferimento per la popolazione italiana per ilbenzene urinario (SIVR, 2011*)

*Range di valori ricavati attraverso una valutazione di dati pubblicati nellaletteratura di merito, ottenuti con metodi validati.

Concentrazioni ambientali di benzene aerodisperso e di benzene urinario in lavoratoriesposti e controlli.

AUTISTI (N 18)


BENZINAI (N 23)


CONTROLLI (N 31)


Benzene

ambientale

(μg/m3)a306.7±266.7 246.6 7.4-1017.1 23.5±17.4 20.9 4.5-66.3 4.6±2.6 4.3 3.0-11.5

Benzene

urinario

(μg/L)a2.96±3.01 1.49 0.16–10.42 0.62±0.74 0.21 0.04–2.87 1.23±2.63 0.12 <0.02–11.40

ap<0.001Lovreglio et al., Int Arch Occup Environ Health 2010

Lovreglio et al., JEM 2011ap<0.001

Eliminazione urinaria di benzene urinario in 133 soggetti della popolazione generale nonesposti occupazionalmente a benzene, suddivisi per abitudine al fumo di sigaretta edesposizione a traffico autoveicolare.

Fumo di sigarette Esposizione a traffico autoveicolare

Sì No Sì No

N N>LOD/N% N N>LOD/N% N N>LOD/N% N N>LOD/N%

Benzene

urinario (µg/L)62a 98.4% 71 35.2% 31a 93.6% 102 55.9%

COTININA URINARIA:- principale metabolita della nicotina (12-15% della quota assorbita);- emivita relativamente lunga (6-22 ore);- metodiche analitiche diverse (immunoassay, GC-MS, HPLC-UV, LC-MS/MS) da cui dipende la sensibilità: per immunoassay LOD=200 μg/L; perLC-MS/MS LOD=0.2 μg/L- alcuni Autori esprimono il dato corretto per creatinina

Quale cut-off per distinguere fumatori da non fumatori?In letteratura non ci sono dati univoci, anche a causa di numerosi fattoriche possono influenzare l'intake di nicotina e dalla metodica utilizzata:Campo et al. (Environ Res, 2016) propongono come cut-off 30 μg/L.

PER INTERPRETARE I RISULTATI DEL MONITORAGGIO BIOLOGICO NEGLIESPOSTI A BENZENE È INDISPENSABILE CONOSCERE L'ABITUDINE AL FUMODI SIGARETTA

1) questionari anamnestici: raccogliere informazioni anche sul numero disigarette fumate durante il turno di lavoro; le risposte possono esserecondizionate da bias (volontari o involontari: es. pipa, sigaretta elettronica,ecc.);2) determinazione della cotinina urinaria: indicatore biologico per valutarel’esposizione attiva e passiva a fumo di sigaretta.

Questionari

(turno)

Cotinina immunoassay

(cut-off 200 μg/L)

Cotinina LC-MS/MS

(cut-off 30 μg/L)

Fumatori 35 37 41

Non fumatori 58 56 52

Classificazione in fumatori e non fumatori utilizzando i questionari o lacotinina urinaria di fine turno determinata con due differentimetodiche in 93 lavoratori esposti a basse concentrazioni di benzene.

Dati non pubblicati

Confronto tra benzene urinario e SPMA basato sulle modalità di campionamento e sulle tecnicheanalitiche dei due indicatori.

Benzene urinario SPMA urinario

Invasività No No

Tempo del campionamento Entro 20 minuti dalla fine del turno

di lavoro

Alla fine del turno di lavoro

Provette per la raccolta Specifiche a tenuta Normali

Conservazione del campione Stabile a -20° per almeno 2 mesi Stabile

Contaminazione / perdita di

analiti durante la manipolazionePrecauzioni Nessun problema

Metodica Semplice e facile da replicare Necessità di attrezzature costose

Strumentazione GC/MS LC/MS/MS

Specificità della metodica

analiticaMolto alta Molto alta

Limite di quantificazione (LOQ) 15 ng/L, 100% dei campioni risultati

superiori al LOQ nei soggetti della

popolazione generale

0.1 µg/L, 50% dei campioni risultati

superiori al LOQ nei soggetti della


Precisione 13.4% 22.9%

Velocità della metodica Circa 50 campioni/die Circa 30 campioni/die

Fustinoni et al, Biomarkers, 2011

Confronto tra benzene urinario e SPMA basato sulle caratteristiche intrinseche dei due indicatori.

Benzene urinario SPMA

Background nella popolazione generale (95°percentile)*

Totale 1600 ng/LNon fumatori 180 ng/LFumatori 2700 ng/L

Totale 1,41 µg/LNon fumatori 0.21 µg/L

Fumatori 1.83 µg/L

Specificità (capacità di classificare correttamente i soggetti senza esposizione occupazionale come ‘controlli’)

Totale 0.64 Non fumatori 0.86

Fumatori 0.56

Totale 0.69Non fumatori 0.91

Fumatori 0.61

Sensibilità (capacità di classificare correttamente i soggetti con esposizione occupazionale come ‘esposti’)

Totale 0.74 Non fumatori 0.88

Fumatori 0.75

Totale 0.83Non fumatori 0.90

Fumatori 0.80

Correlazione con il benzene aerodisperso (r Pearson)**

Totale 0.456 Non fumatori 0.627 Fumatori 0.266

Totale 0.636Non fumatori 0.759 Fumatori 0.519

Variabilità intra-individuale come CV% (tre misure per ciascun soggetto della popolazione generale)*

Totale 150% Non fumatori 151%

Fumatori 130%

Totale >158%Non fumatori >143%

Fumatori >183%

Variabilità inter-individuale come rapporto tra 95° e 5° percentile della distribuzione della popolazione generale.*

Totale 27 Non fumatori 3 Fumatori 32

Totale >14Non fumatori >2

Fumatori >18

Fattori di confondimento rilevanti Fumo di sigaretta Fumo di sigaretta

*Dati ottenuti su 108 soggetti della popolazione generale (3 misurazioni per ciascun soggetto): esposizione mediana abenzene 4 µg/m3.**Correlazione ottenuta considerando i soggetti della popolazione generale e 71 operai di raffineria (esposizionemediana a benzene 190 µg/m3).

Indicatore Metodologia analitica

Problematiche campionamento

Specificità per il

benzene

Fonti endogene

Fonti esogene

Applicabilità in ambito

occupazionale

Applicabilità per


t,t-MA SPE-HPLC, GC-MS

Nessuna No Nessuna Dieta (sorbitolo)

Sì No

SPMA LC-MS-MS,GC-MS, HPLC-fluorescenza, immunoassay,

necessita GC-MS sofisticata

Instabilità in urine alcaline (necessario

congelamento o acidificazione)

Sì Nessuna Nessuna Sì Sì

Benzene urinario

GC in spazio di testa,

SPE-GC-MS,

Potenziale volatilizzazione

benzene dal campione e

contaminazione da fumo, benzina, ecc.

Sì Nessuna Nessuna Sì Sì

Applicabilità degli indicatori di esposizione a benzene

Arnold et al, CRT, 2013

BENZENE

EFFETTI LESIVI DA ESPOSIZIONE CRONICA

EFFETTI LESIVI DA ESPOSIZIONE ACUTA

Alte concentrazioni

EFFETTI MIELOTOSSICI

Presenza di dose soglia

EFFETTI CANCEROGENI

Genotossico clastogeno

Il midollo osseorappresenta il principaleorgano bersaglio delbenzene.

De Palma, 2012

EFFETTI NON CANCEROGENI DEL BENZENE

EFFETTI MIELOTOSSICI

➢ Leucopenia, trombocitopenia, anemia, variamente combinate, reversibili;➢ Linfopenia (T CD4+, CD8+, B), indicatore più sensibile;➢ Riduzione dei CD34+ (cellula progenitrice emopoietica);➢ Effetto immunotossico: riduzione immunoglobuline➢ Anemia aplastica (midollo ipocellulare e pancitopenia); reversibile?➢ In Cina il Ministero della Salute ha definito un'entità nosologica definita

come “chronic benzene poisoning”.

Effetti possibili anche per esposizioni inferiori a 3250 µg/m3?

Dose esterna Effetti

243750 μg/m3 LOAEL Anemia e leucopenia grave

3250 μg/m3 (1 ppm) Valori limite D.Lgs 81/08 e s.m.i.–TWA, PEL–OSHA, SCOEL

2240 μg/m3 LOAEL Leucopenia lieve

1850 μg/m3 LOAEL alterazioni ematologiche non patologiche (riduzione globuli

bianchi, piastrine)

1790 μg/m3 NOAEL alterazioni ematologiche

1600 μg/m3 (0.5 ppm) TLV-TWA ACGIH

ATSDR 2007

EFFETTI NON CANCEROGENI DEL BENZENEStudi in vitro (cellule umane e murine) hanno indicato nella ‘hematopoieticprogenitor cell’ (CD34+) il vero possibile target dell'azione mielotossica eleucemogena del benzene, attraverso l'azione dei suoi metaboliti 1,4-benzochinone/idrochinone (Abernethy et al. 2000; Smith et al. 2000).

Lan et al. (Science, 2004) hanno osservato un'evidente ematotossicità inlavoratori esposti a concentrazioni di benzene inferiori a 3250 µg/m3, cheriguardava globuli bianchi, granulociti, linfociti (CD4+ e rapportoCD4+/CD8+), cellule B e piastrine, senza la presenza di una soglia,ipotizzando che questi effetti fossero determinati proprio da uninteressamento delle cellule progenitrici CD34+. Risultati non confermatida altri studi: lavoratori cinesi più suscettibili dei caucasici?

EFFETTI CANCEROGENI DEL BENZENE

Meccanismo di cancerogenesi: forte evidenza per genotossicità.I metaboliti del benzene producono effetti genotossici a livello delle cellulestaminali pluripotenti con modificazioni cromosomiche.

ACGIH: Classe A1 (cancerogeno accertato per l’uomo)

DFG: Categoria 1 (cancerogeno per l’uomo)

US National Toxicology Program: dal 1980 nella lista dei cancerogeni umani

SCOEL: cancerogeno

Classificazione CLP: cancerogeno classe 1A (effetti cancerogeni certi - H350) e

mutageno 1B (H350)

IARC (1985, 1987, 2012, upcoming meeting 10-17 october 2017)

- altre leucemie (linfocitica acuta e cronica);

- mieloma multiplo;- linfoma non-Hodgkin.

Limitata evidenza nell’uomo

Leucemia mieloide acuta (LMA) / Leucemia non linfocitica acuta (LNLA)

Sufficiente evidenza di cancerogenicità nell'uomo

Leucemia mieloide acuta • Primo caso di leucemia da benzene descritto nel 1928; negli anni ‘60 e ‘70

numerose evidenze di associazione (Vigliani, Aksoy);• tumore raro: prevalenza in Italia 16 casi per 100000 (dati AIRTUM 2010);• il benzene è considerato responsabile di una bassa percentuale di leucemie

non linfocitiche (0.19% nell'uomo e 0.34% nelle donne) (Rushton et al. 2010)• latenza media circa 10 anni;• può essere preceduta da alterazioni ematologiche persistenti e da una

sindrome mielodisplasica;• poco responsiva alla terapia, scarsa prognosi;• storicamente insorgenza per esposizioni cumulative ad alte concentrazioni

(>40 ppm-anni) (coorte Pliofilm degli anni '50, Rinsky et al. 2002);• più recentemente evidenze di cancerogenicità anche per esposizioni a

concentrazioni molto più basse: studio Health Watch effetti per esposizionicumulative superiori a 2 ppm-anni (Glass et al. 2003, 2006, 2014); Petroleumworkers con effetti (sindrome mielodisplastica) per esposizioni inferiori a 10ppm-anno (Schnatter et al. 2012).

Meccanismo diretto di danno al DNA

➢ reazione dei metaboliti reattivi elettrofili (benzene ossido,

idrochinone, 1,2-, 1,4- e 1,2,4-semichinoni e benzochinoni, t,t-

muconaldeide, ecc.) con il DNA e conseguente formazione di addotti o

legami crociati;

➢ danno ossidativo del DNA determinato dalla formazione di specie

reattive dell'ossigeno (ROS) da parte dei suoi metaboliti chinonici e

del catecolo;

Meccanismo indiretto di danno cromosomico

➢ danno dei componenti dell’apparato mitotico;

➢ inibizione di enzimi quali la topoisomerasi II

(idrochinone e benzochinone).

Genotossico clastogeno e aneuploidogeno, ma meccanismo d’azioneancora non noto:

MECCANISMO D’AZIONE CANCEROGENA

MECCANISMO D’AZIONE CANCEROGENA

Il benzene presenta il medesimo pattern digenotossicità dell’etoposide, sostanza che agisceinibendo la topoisomerasi II, con formazione diaberrazioni cromosomiche.

Il meccanismo di inibizione della topoisomerasi II potrebbe essere quello

principale nell’induzione del danno genotossico e del conseguente effetto

cancerogeno del benzene

L'andamento della curva dose-risposta per esposizioni a basseconcentrazioni (in particolare inferiore a 3250 µg/m3) rimanecontroverso. Esiste una dose soglia?

Il benzene è inserito nel gruppo B della classificazione SCOELper gli agenti cancerogeni: cancerogeno genotossico per il qualel’esistenza di una soglia non può essere sufficientementesupportata; per tale motivo il modello di relazione dose – effettodi tipo lineare senza soglia è assunto sulla base del principio diprecauzione.

Bolt, Arch Toxicol 2008

Rappaport et al. Carcinogenesis 2013

Kim et al. (2006) hanno evidenziato che il metabolismo del benzene è dose-dipendente e tende ad incrementare proporzionalmente per esposizioniinferiori a 3250 µg/m3 (1 ppm), raggiungendo il massimo per il più bassolivello di esposizione indagato (0.975 µg/m3 – 0.3 ppm). Questo perchè ilmetabolismo ossidativo tende ad essere saturabile.

Tuttavia Smith (2010) conclude che non c'è evidenza di una sogliaper l'effetto del benzene e non può essere individuato attualmenteun ‘safe level of exposure’, anche per la presenza di una relazioneesposizione – metabolismo.

Poiché la tossicità del benzenedipende dalla formazione dei suoimetaboliti, gli effetti tossici peresposizioni a basse concentrazionidel tossico potrebbero essereproporzionalmente maggioririspetto a quanto atteso sullabase di una relazione lineare.

Indicatori di effetto- Frequenza Aberrazioni Cromosomiche: indicatore predittivo del rischiocancerogeno, ma aspecifico, costoso e di incerto significato per le basseesposizioni.

- Frequenza Aberrazioni cromosomiche specifiche (tecnica FISH):potrebbero essere indicatori specifici dell’esposizione a benzene: es. del(5,5q),del(7,7q), t(3;21), inv(16). Ancora allo studio per le basse esposizioni e moltocostosi.

- Frequenza Micronuclei: indicatore predittivo del rischio cancerogeno,sensibile ma sempre aspecifico; minore costo e di più semplice esecuzionerispetto alla frequenza di aberrazioni cromosomiche, rimangono di incertosignificato per le basse esposizioni.

- Parametri Comet assay: indicatori aspecifici di danno al DNA, con minorepredittività del rischio cancerogeno; minore costo rispetto agli indicatoricitogenetici, problema di quale parametro utilizzare (TI?).

- Livelli urinari delle basi ossidate (indicatori di danno ossidativo degli acidinucleici): 8-OH-2deossiGuanosina (basi ossidate DNA) e 8-oxo-Guanosina (basiossidate RNA), ecc.; indicatori sensibili, ma bassa specificità.

Autori Soggetti Concentrazioni benzene Risultati

Carere et al. 1995

23 benzinai vs 24 controlli

Esposti: Media 1580 µg/m3

(range 100-13100 µg/m3)No aumento CA negli esposti, ma correlazione con i livelli di benzene.

Kim YJ et al. 2004

178 lavoratori raffineria vs 36 controlli

Stima con matrice job-exposure:range 13 - 14690 µg/m3

Aumento CA negli esposti (delezioni cromatidiche e dicentrici), significativamente associate con i livelli di esposizione a benzene.

Kim SY et al. 2004

82 lavoratori cokeria vs 76 controlli

Esposti: media geom. 1810 µg/m3

(range 45 - 2415 µg/m3)

CA e aneuploidie più alte negli esposti con dipendenza dai livelli di benzene.

Tompa et al. 2005

10 lavoratori raffineria nel periodo 1990-2003; 87 controlli interni e 26 esterni

Range: valore medio 43800 µg/m3 (1994) - valore minimo 1800 µg/m3 (1995); dal 2000 esposizione 0.

Aumento CA negli esposti nei primi anni; riduzione al ridursi delle concentrazioni di benzene.

Celik et al. 2005

30 benzinai e 30 controlli

- Aumento CA negli esposti

Roma-Torres et al. 2006


- Aumento CA negli esposti

Kim YJ et al. 2008


Esposti: media 1657 µg/m3

(range 13 - 13812 µg/m3)Aumento CA negli esposti

Fracasso et al. 2010

19 benzinai vs 16 controlli

Esposti: mediana 40 µg/m3

(Range 8–260 µg/m3)No aumento CA negli esposti

Lovreglio et al. 2014

19 autisti vs 24 benzinai vs 31 controlli

Esposti: mediana 246.6 µg/m3

vs 19.9 µg/m3 vs 4.3 No aumento CA negli esposti

Frequenza di aberrazioni cromosomiche (CA) in lavoratori esposti a benzene.

Autori Soggetti Concentrazioni benzene RisultatiCarere et al. 1995

23 benzinai vs 24 controlli Esposti: Media 1500 µg/m3 (range 100-13100 µg/m3)

No aumento MN negli espostiva.

Pitarque et al. 1996

50 benzinai vs 43 controlli Esposti (ambientale): Media 910 µg/m3

(range 300-1830 µg/m3)No aumento MN negli esposti

Surrales et al. 1997

35 lavoratori petrolchimico vs 10 controlli

Esposti: 1600 - 3250 µg/m3

Controlli: 29 µg/m3No aumento MN negli esposti

Bukvic et al. 22 benzinai vs 19 controlli Esposti: 229 µg/m3 (media) Aumento MN negli espostiViolante et al. 2003

47 lavoratori laboratorio vs 15 vigili urbani

Media 14.0 µg/m3

(range 0-47.7 µg/m3)No aumento MN negli esposti

Maffei et al. 2005

49 vigili urbani vs 36 impiegati

Vigili: 24.32 µg/m3

Controlli: 4.39 µg/m3Aumento MN negli esposti con associazione con anzianità lavorativa

Roma-Torres et al. 2006


Media T,t-MA: Esposti 228 vs 133 controlli µg/g creat

Aumento MN negli esposti

Kim YJ et al. 2008


Esposti: media 1657 µg/m3

(range 13 - 13812 µg/m3)Aumento MN negli esposti

Pandey et al. 2008

39 benzinai e 18 controlli Benzinai: range 325-812.5 µg/m3

Controlli: range 16.3-32.5 µg/m3

Aumento MN negli esposti

Rekhadevi et al. 2010 - 2011

200 benzinai e 200 controlli

Benzinai: 1500 (1180-1920) µg/m3

Controlli: 175.4 (131-199) µg/m3Aumento MN negli esposti con dipendenza da livelli benzene e anzianità lavorativa

Basso et al. 2011


Esposti: 93 (0.2-810) µg/m3 Aumento MN negli esposti, associazione con l'anzianità lavorativa, ma non con i livelli di benzene

Angelini et al. 2011 - 2012

70 vigili urbani vs 40 impiegati

Vigili urbani: 19.33 µg/m3 (13.46-31.41)Controlli: 2.95 (1.43-7.55) µg/m3

Aumento MN negli esposti, ma non associazione con livelli benzene

Goethel et al. 2014

43 benzinai, 34 autisti taxi e 28 controlli

Media T,t-MA: benzinai 439.8 vs 117.6 controlli µg/g creat

No aumento MN negli esposti

Lovreglio et al. 2014

19 autisti vs 24 benzinai vs 31 controlli

Esposti: mediana 246.6 µg/m3 vs 19.9 µg/m3 vs 4.3 µg/m3

MN dipendenti da livelli benzene, ma no aumento negli esposti

Frequenza di micronuclei (MN) in lavoratori esposti a benzene.

Indicatori epigenetici e genomici

- miRNA: sono piccole sequenze di RNA, non codificanti proteine, cheregolano l’espressione genica a livello post-trascrizionale, inibendo latraduzione dell’mRNA o facilitandone la degradazione (implicati nellacancerogenesi); sono indicatori molto promettenti perché molto stabilie specifici dell’organo bersaglio.Es. mir-221 (oncogene associato con diversi tumori, tra cui leucemie)risultato aumentato nei benzinai esposti a livelli ambientali di benzenedi 37-125 µg/m3 (Hu et al. 2016).

- Trascrittomica: espressione differenziale di alcuni geni (es. 16 gene-expression signature) in relazione con l’esposizione ad un ampio rangedi livelli di esposizione a benzene; alle basse dosi sembra esserci uneffetto superiore all’atteso (Mc Hale et al., 2009, 2011).

- Pattern di mutazioni: potrebbero rappresentare degli specifici‘carcinogen fingerprints’ dell'esposizione occupazionale ad un tossico(es. spettri mutazionali della p53).

- Metilazione del DNA: meccanismo epigenetico che gioca un ruolonell'espressione genica e nell'integrità del genoma; in lavoratoriesposti a basse concentrazioni di benzene ipometilazione (LINE-1) oipermetilazione (p15 e MAGE 1) di differenti sequenze specifiche delDNA associato con i livelli di esposizione a benzene (Bollati et al.2007);

- Proteomica: riduzione espressione chemochine di derivazionepiastrinica (PF4 e CTAPIII) come evidenza dell’effettoimmunosoppressivo (Vermeulen et al. 2005).

- Danno e disfunzione DNA mitocondriale: aumento del numero dicopie di DNA mitocondriale in tre diversi gruppi di lavoratori esposti abasse concentrazioni di benzene, associato ai livelli di benzeneambientale (Carugno et al. 2012).

Indicatori epigenetici e genomici

Sorveglianza sanitariaArticolo 242 D. Lgs 81/08 e s.m.i. -Accertamenti sanitari e norme preventive e protettive specifiche

1. I lavoratori per i quali la valutazione di cui all’articolo 236 ha evidenziato un rischio per la salute sono sottoposti a sorveglianza sanitaria.

Articolo 236 - Valutazione del rischio

Fatto salvo quanto previsto all’articolo 235, il datore di lavoro effettua una valutazionedell’esposizione a agenti cancerogeni o mutageni, i risultati della quale sonoriportati nel documento di cui all’articolo 17.

Per il benzene esiste anche un valore limite occupazionale, che tuttavia non appare unelemento essenziale per individuare la necessità della sorveglianza sanitariaconsiderando che esso è molto alto e la letteratura scientifica non ha individuato unadose soglia per l'effetto cancerogeno.

Criteri per l’interpretazione dei risultati del monitoraggio ambientale e biologico

Verificare se l’entità dell’esposizione è contenuta entro i limiti previsti per

la popolazione generale, ove definiti per quella determinata sostanza.

All'uopo si ritiene indispensabile l'utilizzo di un criterio di tipo statistico

secondo il tradizionale approccio dell'Igiene Industriale. Si propone, in linea

di principio, l'esecuzione di determinazioni ambientali e biologiche,

integrate secondo la natura dell'agente e della disponibilità di valori di

riferimento, ripetute nel tempo (ad esempio a cadenza trimestrale). Se il

rispetto dei limiti della popolazione generale sarà stato costantemente

osservato potrà essere esclusa un'esposizione occupazionale. I monitoraggi

dovranno essere condotti regolarmente a verifica del mantenimento delle

condizioni operative /tecnologiche.

Linee guida SIMLII per gli agenti cancerogeni.

Schema di Sorveglianza Sanitaria

ACCERTAMENTI

ASSUNZIONEVisita medica

Emocromo con formula

CONTROLLO

PERIODICO

Visita medica ogni 12 mesi

Emocromo con formula ogni 12 mesi

Benzene ematico e urinario FT*

t,t-MA urinario FT*

Acido S-fenilmercapturico FT*

FOLLOW-UPVisita medica ogni 12 mesi

Emocromo con formula ogni 12 mesi

*A giudizio del Medico Competente, in quanto la scelta dell'indicatore è funzionedelle concentrazioni ambientali rilevate

Linee guida SIMLII 2003

Emocromo

Emocromo con formula:

• effetti del benzene possibili anche per esposizioniinferiori a 3250 µg/m3, anche se gli studi alle basseesposizioni sono ancora limitati;

• effetti precoci e duraturi;

• utile il monitoraggio longitudinale nello stesso individuo.

Per il futuro, indicatori di effetto particolarmentepromettenti per la loro sensibilità:

- linfociti T CD4+ e B;

- progenitori mieloidi circolanti (CD34+).

Fattori interferenti-confondenti sui valori dell’emocromo

➢Dieta / alcolismo;

➢Malassorbimenti, perdite;

➢Patologie croniche, mielopatie, tumori;

➢Patologie midollari;

➢Co-esposizioni;

➢Farmaci, chemioterapia, radioterapia;

➢Infezioni virali;

➢AIDS, malattie autoimmuni.

CONCLUSIONI

Monitoraggio ambientale: dovrebbe essere in grado di misurare i bassi livelli di

esposizione attesi e di distinguere l’eventuale esposizione occupazionale rispetto a

quella presente negli ambienti di vita.

L’esposizione occupazionale a benzene nei paesi occidentali tra cui l’Italia è oggi

ancora possibile in numerose attività lavorative, ma generalmente con livelli di

esposizione molto inferiori al valore limite previsto dal D. Lgs 81/08 e s.m.i. (3250

µg/m3).

Monitoraggio biologico: il t,t-MA conserva la sua validità solo per esposizioni fino a

concentrazioni un ordine di grandezza inferiori al valore limite di legge a causa della

sua bassa specificità; l'SPMA risulta essere valido anche per esposizioni a

concentrazioni basse o molto basse del tossico e sembra essere attualmente

l’indicatore di scelta per il monitoraggio biologico in ambito occupazionale; il benzene

urinario, nonostante una maggiore sensibilità per esposizioni a concentrazioni molto

basse di benzene, non sembra presentare particolari vantaggi rispetto all’SPMA, a

causa delle difficoltà nella raccolta del campione e del forte effetto confondente del

fumo di sigaretta, e in parte del traffico autoveicolare.

Gli studi più recenti sembrano indicare la possibilità di insorgenza dipatologie ed effetti biologici anche per esposizioni inferiori a 3250 µg/m3,valore limite che sarà certamente ridotto nei prossimi anni, mentre continuaad essere dibattuta la possibilità dell’esistenza di una dose soglia anche perl’insorgenza dell’effetto cancerogeno.

La sorveglianza sanitaria: va attivata da parte del medico competente emodulata considerando i livelli di esposizione; l’unico indicatore di effettoconsigliato è il monitoraggio longitudinale nello stesso individuo dell’emocromocompleto con formula leucocitaria, la variabilità intra-individuale di questoindicatore più che le differenze inter-individuali potrebbe essere unindicatore di effetto precoce.

Altri indicatori di effetto: quelli classici non hanno mostrato una validitàsufficiente per giustificare un loro utilizzo routinario nella sorveglianzasanitaria; per i nuovi indicatori, invece, nonostante alcuni di essi sianoparticolarmente promettenti nessuno è ancora trasferibile alla sorveglianzasanitaria; tra i più interessanti ricordiamo i livelli circolanti di CD34+ e ladeterminazione delle sottopopolazioni linfocitarie (es. CD4+)

CONCLUSIONI

GRAZIE PER L’ATTENZIONE

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TUMORI E LAVORO BENZENE · FUMO DI SIGARETTE-nel fumo “mainstream” di una singola sigaretta è...

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