Testo tesi 26-10
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A mamma, papà e Ale, per 10 anni di pazienza e sacrifici
A Gigi, perché “tu mi completi…”
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UNIVERSITÀ POLITECNICA DELLE MARCHE
Facolta’ di Medicina e Chirurgia
SCUOLA DI SPECIALIZZAZIONE IN EMATOLOGIA
DIRETTORE: Prof. Pietro Leoni
Tesi di Specializzazione
Un nuovo trattamento di induzionenei pazienti anziani
con Leucemia Acuta Mieloide
SPECIALIZZANDA: RELATORE:
Dr.ssa Emanuela Troiani Chiar.mo Prof. Pietro Leoni
CO-RELATORE:
Prof. Attilio Olivieri __________________________________________________
Anno Accademico 2005-2006
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INDICE
INTRODUZIONE…………………………………………..…………5
La Leucemia Acuta Mieloide dell’anziano…………………….…….6
Caratteristiche del paziente anziano……………………………..6
Caratteristiche biologiche delle LAM dell’anziano….………….8
Sindromi Mielodisplastiche ad alto rischio……………..………10
Prognosi………………………………………………………….11
Opzioni terapeutiche…………………………………………………11
Terapia di induzione…………………………………………….12
Fattori di crescita emopoietici…………………………………..15
Terapia post-remissionale………………………………………17
Il trapianto autologo ed allogenico…………………………..…19
Citoprotettori e Amifostina………………………………...……20
Nuovi approcci terapeutici………………………………………26
SCOPO DELLA TESI……………………………………………….31
PAZIENTI E METODI……………………………………...………34
Caratteristiche dei pazienti…………………………………...……..35
Schema di trattamento……………………………………………….39
Induzione……………………………...…………………………39
Consolidamento, raccolta di PBSC e trapianto autologo.….…..39
Terapia di supporto……………………………………….………….41
Definizione della risposta…………………………………………….42
Metodi statistici………………………………………..…………43
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RISULTATI……………………………………………..……………45
Recupero ematologico e tossicita’…………………………….……..46
Ripresa ematologica.……………………………………..……...46
Tossicità durante l’induzione…………………………...……….46
Tossicità durante il consolidamento……………….……...….....48
Risposta alla chemioterapia di induzione….…………………….48
Outcome e sopravvivenza globale……………………………..…….49
Outcome dopo terapia d’induzione…………………...…………49
OS, LFS e DFS………………………………………….………..50
DISCUSSIONE……………………………………………………….51
BIBLIOGRAFIA……………………………………………………..56
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INTRODUZIONE
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LA LEUCEMIA ACUTA MIELOIDE NELL’ANZIANO
La leucemia acuta mieloide (LAM) è una patologia che colpisce soprattutto i
soggetti adulti, e la sua incidenza aumenta con l’età. I dati epidemiologici
indicano che l’età mediana dei pazienti affetti da LAM è circa tra i 65 ed i 70
anni [1, 2, 3]. Il trattamento della LAM negli anziani non è stato
significativamente migliorato negli ultimi anni ed i protocolli chemioterapici
attualmente utilizzati sono caratterizzati, oltre che da un’elevata incidenza di
tossicità ematologica ed extraematologica, e quindi da una cattiva “qualità di
vita”, anche da una bassa percentuale di remissioni complete (RC), se
confrontati con la controparte più giovane [4, 5]. Molti studi hanno dimostrato,
infatti, che in questo setting di pazienti le percentuali di RC dopo trattamento di
induzione variano dal 45 al 55%, mentre il rischio di recidiva per i pazienti in
remissione è intorno all’80-85% [6, 7].
La causa di questi risultati deludenti è dovuta sia alla maggiore fragilitàdel paziente anziano (fattori “host-related”) che alle caratteristiche biologiche
intrinseche sfavorevoli di questo gruppo di LA (“disease-related”).
Caratteristiche del paziente anziano
Il paziente anziano, indipendentemente dalla malattia ematologica da cui è
affetto, presenta delle caratteristiche fisiologiche legate all’invecchiamento.E’ stata dimostrata con l’età (soprattutto dopo i 70 anni) una progressiva
riduzione dell’attività clonogenica delle cellule staminali normali, con passaggio
dall’emopoiesi policlonale dei giovani ad un’emopoiesi oligoclonale: questo
reperto, senza conseguenze in condizioni normali, può spiegare la prolungata
citopenia post-chemioterapia che si osserva negli anziani [8]. La progressiva
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perdita con l’età di DNA telomerico dai progenitori emopoietici implica poi sia
una ridotta risposta ai fattori di crescita emopoietici che una minore capacità di
mobilizzazione delle cellule staminali periferiche [9], con una minore fattibilità
di un eventuale autotrapianto rispetto ai pazienti giovani.
Inoltre molte funzioni organiche, in particolare l’emuntorio renale e la
reattività immunologia, subiscono dai 70 anni in poi un calo fisiologico che si
manifesta clinicamente solo in condizioni di stress per l’organismo (ad esempio
in corso di aplasia post chemioterapia) [10].
Negli anziani con problemi ematologici spesso coesistono altre
patologie d’organo che condizionano la scelta terapeutica: più di un terzo dei
pazienti con sindrome mielodisplastica (SMD) o LAM di età > 60 anni è affetto
da cardiopatie, da problemi respiratori cronici o da epatopatie più o meno gravi
[11].
Considerando questi dati, sembra opportuno mantenere il limite dei 60
anni utilizzato in letteratura per definire il paziente “anziano”. Tuttavia,un’ulteriore suddivisione fra i pazienti di età superiore o inferiore ai 70 anni
potrebbe risultare utile, poiché in questi ultimi il peso dei fattori legati
all’invecchiamento è molto più evidente e condiziona notevolmente la scelta del
programma terapeutica.
E’ altresì importante, anche se spesso non facile, valutare il paziente
anziano tenendo conto dell’età biologica piuttosto che di quella anagrafica oltreche delle sue performances abituali nella vita di relazione (grado di autonomia,
compliance terapeutica, ecc).
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Caratteristiche biologiche delle LAM dell’anziano
Le LAM dell’anziano non presentano aspetti morfologici peculiari
rispetto ai giovani, ma se ne discostano per alcune caratteristiche cliniche e
biologiche.
Dal punto di vista clinico, infatti, è maggiore l’incidenza di LAM
secondarie a sindrome mielodisplastica (SMD) ed è presente una quota di
pazienti (10% circa) con LAM “oligoblastiche” o “smouldering”; queste ultime
sono caratterizzate da una blastosi midollare <40%, da una citopenia con pochi
blasti nel sangue periferico e da un decorso clinico relativamente meno
aggressivo [12].
Per quanto concerne le caratteristiche cariotipiche, le traslocazioni
bilanciate quali l’inversione del cromosoma 16 e l’anomalia del “core binding
factor”, la traslocazione (8;21), associate ad una buona prognosi, sono
estremamente rare (< 2-3 %) nel paziente anziano, mentre sono più frequenti le
alterazioni cariotipiche caratterizzate da perdita del materiale genetico, come ladelezione del 5q-/monosomia 5, la delezione del 7 o anomalie complesse del
cariotipo che appartengono al gruppo a cattiva prognosi [13].
L’espressione di geni che mediano la resistenza ai farmaci si presenta
con maggior frequenza in questo gruppo d’età. In uno studio SWOG la MRD1,
la cosiddetta glicoproteina-P (gp170), la pompa di efflusso dei chemioterapici, è
stata trovata nel 71% dei blasti leucemici dei soggetti affetti da LAM di età >55anni, rispetto al 35% nei soggetti più giovani [14]. Tale reperto è associato ad
una più bassa percentuale di RC e ad una malattia più chemioresistente.
Altri fattori che possono influenzare l’outcome sono la mutazione o
l’over-espressione di geni specifici, come WT1, C/EBPα, BAX e rapporto
Bcl2/BAX, BAALC, EVI1, KIT e FLT3, che possono essere presenti nei
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pazienti con cariotipo normale ed essere utili nel determinare la prognosi e
possono spiegare l’outcome peggiore di alcuni gruppi di pazienti.
In una percentuale variabile tra il 24 ed il 56% a seconda delle casistiche
queste malattie risultano poi evolute da preesistenti disordini mielodisplastici o
vengono diagnosticate dopo chemio e radioterapia per un precedente tumore
[15] con una maggior predisposizione ad avere anomalie citogenetiche
coinvolgenti i cromosomi 5 e 7. I pazienti con un disordine ematologico
documentato da più di 10 mesi prima dell’insorgenza dell’emopatia acuta sono
meno responsivi alla chemioterapia, con una sopravvivenza libera da malattia ed
una percentuale di RC inferiori ed una prognosi globalmente peggiore [16]. La patogenesi molecolare delle LAM secondarie a chemioterapia rimane
incerta. Anche dopo trapianto allogenico per altre emopatie è stato documentato
lo sviluppo di una emopoiesi clonale con un’accelerazione del processo di
accorciamento dei telomeri, dovuto al danno ossidativo ed allo stress replicativo,
ed una conseguente instabilità genomica che spesso precede l’insorgenza di unaLAM o di una SMD secondaria [17].
Alcuni dati suggeriscono che la LAM nel paziente anziano potrebbe
originare da un progenitore più precoce, rispetto alla LAM nei più giovani, e che
potrebbe coinvolgere più di una linea differenziativa. Questo potrebbe spiegare
il differente comportamento clinico e biologico della malattia, il fatto che spesso
gli eritrociti e le piastrine del paziente appartengono al clone leucemico e quindil’alta incidenza di “remissioni clonali” con elevato rischio di recidiva, in cui le
cellule ematiche, apparentemente normali, derivano dal clone leucemico [18].
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Le Sindromi Mielodisplastiche ad alto rischio
Le Sindromi Mielodisplastiche (SMD) sono un gruppo di disordini clonali
caratterizzati da un difetto trilineare nell’emopoiesi; sebbene clonale, la SMD è
a volte considerata una condizione pre-tumorale che spesso però progredisce
verso una LAM vera e propria.
La SMD colpisce approssimativamente 1 persona su 500 nella
popolazione al di sopra dei 60 anni d’età ed è l’emopatia più frequente nel
paziente anziano [19], spesso secondaria a trattamenti aggressivi per altre
neoplasie, con una correlazione in particolare con l’esposizione a radiazioni,
agenti alchilanti o inibitori delle topoisomerasi [20].
La prognosi per i pazienti con SMD primaria o secondaria rimane
comunque cattiva e l’unico trattamento potenzialmente curativo è il trapianto
allogenico, alternativa spesso non realizzabile per un paziente anziano. In uno
studio su pazienti adulti con SMD primaria solo il 6% era vivo ed in RC 7 anni
dopo la diagnosi [21] L’International Prognostic Scoring System (IPSS), un indice prognostico
per le SMD basato sul numero delle citopenie, la percentuale di blasti midollari
e le anomalie citogenetiche, è uno strumento fondamentale per predire la
prognosi e conseguentemente decidere l’eventuale strategia terapeutica [22]. In
genere, l’obiettivo della terapia nei pazienti a rischio Intermedio-1 sec. IPSS è il
miglioramento della qualità della vita, mentre per i pazienti a rischio Int-2 èimportante garantire un prolungamento della sopravvivenza.
Le SMD così definite ad alto rischio condividono le principali
caratteristiche clinico-biologiche con le LAM dell’anziano ed hanno una
prognosi sovrapponibile [23, 24].
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Prognosi
Gli anziani non sono così tolleranti e responsivi alla terapia di induzione
e consolidamento come la controparte più giovane. L’elevata mortalità in questo
setting deriva sì da fattori biologici e clinici, ma anche da una diversa capacità di
metabolizzazione dei farmaci, in particolare la Citarabina (ARA-C), che risulta
in questi pazienti con livelli circolanti ben al di sopra del range terapeutico [25].
Il dubbio sulla potenziale mortalità legata al trattamento spesso ha come
risultato un “undertreatment” della patologia: ad esempio, paradossalmente,
l’impiego della Daunorubicina (DNR) a dosaggio pieno nonostante la potenziale
cardiotossicità, può portare ad una riduzione dei decessi precoci legata ad una
maggiore rapidità nel raggiungimento della RC.
L’outcome di questi pazienti è decisamente peggiore: Gli adulti di età <
60 anni trattati con regime di induzione basato sull’associazione di antracicline e
ARA-C hanno il 65-73% di possibilità di ottenere una RC, mentre quelli di età >
60 anni hanno una possibilità di RC che varia dal 38 al 62% [26, 27]. Lasopravvivenza globale (overall survival, OS) si aggira comunque intorno al 30%
per i giovani (il 45% di coloro che ottengono una RC), ma soltanto intorno al 5-
15% nei pazienti > 60 anni.
OPZIONI TERAPEUTICHE
Le percentuali di inclusione in schemi di terapia intensiva dei pazienti
anziani affetti da LAM variano notevolmente nei diversi centri ed in genere
risultano essere basse; in più l’età mediana dei pazienti inclusi in queste
casistiche è di circa 15 anni più bassa di quella d’insorgenza della malattia
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effettivamente osservata ed i pazienti sopra i 60 anni in genere rappresentano
solo un terzo del totale della popolazione studiata.
Questo fenomeno può essere spiegato in parte dalla elevata comorbidità
con le conseguenti controindicazioni mediche alla terapia, ma potrebbe anche
riflettere una riluttanza da parte sia dei medici che dei pazienti ad esporre il
paziente anziano alla tossicità della terapia antileucemica.
Sono stati comunque tentati diversi approcci: la monochemioterapi, la
polichemioterapia, la terapia ad alte dosi seguita da reinfusione di progenitori
emopoietici circolanti (PEC) autologi ed il “Mini-allotrapianto”.
Terapia di induzione
La monochemioterapia ha dato risultati insoddisfacenti con un range di
risposte che va dal 3% [28] al 54% [29]. Nessuno degli studi condotti con
farmaci in monochemioterapia ha dimostrato un prolungamento della
sopravvivenza.La polichemioterapia permette di curare una certa quota di pazienti.
L’associazione di antracicline (DNR o idarubicina, IDA) o antracenedione
(mitoxantrone) con ARA-C rappresenta da quasi tre decadi la terapia standard
delle Leucemie Acute in generale.
Con l’associazione standard ARA-C + DNR è stato possibile ottenere
negli anni ’80 una RC nel 30-52% dei pazienti, a fronte di percentuali diresistenza e di decessi in induzione variabili rispettivamente dal 15 al 41% e dal
22 al 54% [30-33].
Per migliorare questi risultati sono stati compiuti numerosi tentativi, che
si possono riassumere schematicamente nelle variazioni del dosaggio dei
farmaci, nell’impiego di nuovi agenti intercalanti, IDA o mitoxantrone,
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nell’aggiunta di un terzo farmaco all’associazione standard e nell’impiego di
fattori di crescita.
E’ stato dimostrato un effetto dose-dipendente per l’ARA-C nelle LAM:
le alte dosi di ARA-C prolungano la durata della RC e la sopravvivenza libera
da malattia, quando usate nella terapia di induzione nei pazienti con LAM non
secondarie [34].
Il dosaggio della DNR è stato studiato con particolare attenzione: due
studi randomizzati degli anni ’80 mettevano in evidenza una superiorità
significativa della dose ridotta (30 mg) verso la dose standard (45 mg) di DNR
[35], mentre due studi successivi del british Medical Research Council e del
German AML Cooperative Group (AMLCG) hanno riportato percentuali di RC
significativamente migliori usando il dosaggio pieno di DNR [36, 37]. La
possibile spiegazione di queste osservazioni apparentemente contraddittorie è
nel miglioramento della terapia di supporto osservato negli ultimi 15 anni, con
conseguente riduzione dei decessi in induzione.Per quanto concerne le altre antracicicline, studi in vitro hanno
dimostrato come l’incubazione con IDA di cellule leucemiche chemioresistenti
inibisca la loro crescita in misura maggiore rispetto alla DNR [38].
L’IDA risulta avere inoltre delle caratteristiche farmacologiche e
farmacocinetiche che ne fanno un possibile candidato a by-passare la resistenza
alla DNR.L’IDA sembra poi essere dotata di una maggiore lipofilia rispetto alla
DNR e venire così captata ed accumulata più facilmente all’interno della cellula;
un’emivita prolungata permette inoltre un potenziamento ed una maggiore
durata dell’azione antitumorale del farmaco.
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Alcuni studi di fase III confrontanti l’IDA alla DNR a dosi standard
hanno poi confermato questa ipotesi dimostrando un aumento delle RC ottenute
[39, 40], mentre lo studio di Weiss et al del 1998 ha provato l’efficacia, nel
trattamento delle LAM refrattarie, dell’impiego di IDA ad alte dosi [41]. Gli
autori dimostrano come la percentuale massima di risposte (54%) si ottenga
infondendo l’IDA a 40 mg/mq; ciò suggerisce l’esistenza di un effetto dose-
risposta dell’IDA e la necessità di somministrarla possibilmente a questi dosaggi
al fine di eliminare i cloni chemioresistenti.
Altri studi, invece, di cui 3 randomizzati di gruppi cooperatori, Wiernik
et al, Reiffers et al e l’AML Collaborative Group, non hanno messo in evidenza
differenze significative in termini di RC, sopravvivenza libera da malattia (DFS)
e sopravvivenza globale (OS), determinando l’IDA una minore percentuale di
resistenza della malattia ma una maggiore percentuale di decessi in induzione
[42, 43, 44]
Anche il Mitoxantrone è stato confrontato alla DNR e due studirandomizzati di Arlin et al e di Lowenberg et al [45, 26], non hanno messo in
evidenza differenze significative.
Lo studio di Archimbaud et al ha invece confrontato il mitoxantrone con
l’IDA, senza dimostrare alcuna differenza in termini di mielosoppressione o
percentuali di morti tossiche. Questo studio cooperativo dell’EORTC ha
dimostrato inoltre come l’impiego dell’etoposide (VP-16) come terzo farmacoda un lato porta ad una percentuale interessante di RC (61%), senza tuttavia
miglioramenti in termini di DFS eOS [46].
Anche la 6-Thioguanina usata come terzo farmaco (schema DAT o
TAD) non ha dimostrato evidenti miglioramenti nell’ottenimento della RC
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rispetto all’associazione classica, ma sembra lievemente migliorare la
sopravvivenza a lungo termine [36].
L’associazione di un altro farmaco, la Fludarabina, con ARA-C e fattore
di crescita (G-CSF), il cosiddetto schema FLAG, si è dimostrata efficace, anche
in associazione all’IDA, migliorando ulteriormente i risultati in termini di RC e
sopravvivenza, ma con una tossicità rilevante [47].
Altri agenti chemioterapici, come il Topotecan, un inibitore della
Topoisomerasi I, che agisce legandosi e rompendo il DNA in più punti e passa
la barriera emato-encefalica, sono stati testati nelle LAM e nelle SMD; le
associazioni polichemioterapiche includenti Topotecan hanno mostrato una
attività selettiva potenziale verso le LAM con caratteristiche citogenetiche
sfavorevoli [48]. La tossicità gastrointestinale è l’effetto collaterale che limita la
dose di Topotecan impiegata in vivo.
Fattori di crescita emopoietici
La causa di morte principale per i pazienti leucemici è rappresentata da
infezioni o emorragie, in particolare nel il setting di pazienti più anziani.
L’avvento in terapia dei fattori di crescita (GF) alla fine degli anni ’80 ha creato
nuove speranze di poter migliorare la mortalità non legata alla progressione di
malattia.
I meccanismi d’azione che si intendevano sfruttare erano essenzialmentel’accorciamento della durata della neutropenia post-chemioterapia con riduzione
delle complicanze infettive correlate (somministrazione dei GF dopo la
chemioterapia) e l’aumento della sensibilità delle cellule leucemiche alla
chemioterapia mediante il “reclutamento” nel ciclo cellulare delle
sottopopolazioni blastiche quiescenti (somministrazione dei GF precedente e
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contemporanea alla chemioterapia) prima della somministrazioni di farmaci
attivi selettivamente nella fase S del ciclo cellulare come l’ARA-C [49]. Inoltre
bisognava escludere un possibile effetto di stimolazione sulla proliferazione
leucemica e di induzione della resistenza da parte di queste molecole.
Sono stati effettuati numerosi studi randomizzati utilizzando sia il G-CSF
(fattore di crescita per le colonie granulocitarie) che il GM-CSF (fattore di
crescita granulocitario-megacariocitario), in tutti gli studi i GF si sono dimostrati
sicuri e maneggevoli, riducono la durata mediana della neutropenia e non
favoriscono la proliferazione leucemica, ma, nella maggioranza dei lavori, il
numero di infezioni e la percentuale di morti in induzione, la durata
dell’ospedalizzazione e la sopravvivenza libera da malattia e la sopravvivenza
globale sono risultati identici [50, 51].
Solo uno studio ECOG (Rowe et al) ha dimostrato un beneficio in termini
di ottenimento della RC e allungamento della sopravvivenza nei pazienti
randomizzati nel braccio GM-CSF se paragonati a quelli che non ricevevanosupporto con GF [52].
Due studi randomizzati hanno valutato il ruolo del G-CSF come agente di
supporto nel trattamento di induzione di pazienti anziani ed hanno dimostrato
che l’utilizzo del G-CSF, iniziato il giorno dopo la fine della chemioterapia, fino
alla completa ripresa dei neutrofili, era associato ad una riduzione di 5 giorni
della durata della neutropenia ma non c’era riduzione della percentuale dellemorti tossiche [53, 54]. Nello studio francese in particolare c’era un aumento
nella percentuale di RC ed una riduzione statisticamente significativa dei tempi
di ospedalizzazione, ma la sopravvivenza non era aumentata [53].
Sono stati pubblicati due lavori in cui si è studiato il ruolo del
megakaryocyte growth and development factor (MGDF) come fattore di crescita
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dopo la terapia di induzione. In uno di questi studi un terzo dei pazienti aveva
più di 60 anni di età. Il MGDF è stato molto ben tollerato e non c’è stata
evidenza di una significativa trombocitemia associata agli anticorpi anti-
trombopoietina, come nel caso dei volontari normali, me nei risultati non c’è
stato un significativo cambiamento nel numero delle unità di piastrine trasfuse
né nella durata della trombocitopenia severa [55, 56].
Attualmente ha suscitato nuovo interesse l’uso del fattore di crescita
granulocitario peghilato (Pegfilgrastim), formato da una molecola di G-CSF
ricombinante legato ad una singola molecola di polietilenglicole. Il
polietilenglicole ne riduce l’escrezione renale, per cui l’eliminazione del
farmaco è prevalentemente mediata dai granulociti neutrofili, e la permanenza in
circolo risulta maggiore. Infatti il meccanismo di clearance neutrofilo-mediata è
saturabile, determinando una self-regolazione dei livelli di pegfilgrastim in
funzione della conta neutrofila [57]: l’eliminazione è lenta quando la conta
neutrofila è bassa, permettendo concentrazioni sieriche più elevate, mentreavviene molto più velocemente alla ripresa dei valori ematologici [58].
Terapia post-remissionale
Nessuno studio randomizzato ha ancora dimostrato che una qualsiasi
intensificazione della terapia post-remissionale nei pazienti anziani con LAM
possa migliorarne l’outcome rispetto a quelli che non vengono sottoposti adalcuna terapia dopo l’induzione. Detto questo, gli unici studi che hanno
dimostrato una possibile sopravvivenza libera da malattia di lunga durata per
questi pazienti hanno incluso nello schema di trattamento una terapia di
induzione ed una di consolidamento. E’ ragionevole dunque pensare di
somministrare una terapia post remissionale che sia uguale o simile a quella di
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induzione, con ARA-C ed antracicline, oppure con l’ARA-C come agente
singolo a dosi intermedio-alte.
Non sembra invece esserci alcun vantaggio in termini di sopravvivenza
somministrando più di un ciclo di consolidamento o continuando il trattamento
con una terapia di mantenimento. Nello studio AML11 del Medical Research
Council (MRC) 371 pazienti in RC dopo terapia di induzione con ARA-C ed
antracicline sono stati randomizzati per ricever o un solo ciclo di
consolidamento secondo schema DAT oppure un ciclo DAT seguito da tre cicli
di ARA-C, per un totale di quattro consolidamenti [59]. Solo il 61% dei pazienti
randomizzati nel braccio “lungo” è riuscito a completare i 4 cicli previsti e la
sopravvivenza a 5 anni è risultata simile nei due gruppi.
Anche l’immunoterapia è stata presa in considerazione come strategia
post-remissionale: la somministrazione sistemica di interleuchina-2 (IL-2) può
attivare le cellule T, far proliferare le cellule NK, mediatori importanti della
“graft-versus-leukemia” (GVL), effetto noto dopo trapianto allogenico dimidollo osseo, ed infine generare cellule LAK.
Alcuni studi hanno documentato la fattibilità e l’efficacia biologica di dosi
relativamente basse di IL-2 quando somministrata dopo CHT di intensificazione
o dopo trapianto di midollo osseo [60, 61].
Nello studio CALGB 9420 i pazienti in RC dopo chemioterapia di
induzione e di consolidamento ricevevano IL-2 al dosaggio di 1 x 106
Unità/m2/die sotto cute per un totale di 90 giorni e boli sottocutanei di IL-2 a
intervalli regolari, nello stesso periodo, per stimolare ulteriormente l’attività
delle cellule NK.
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Il trapianto autologo ed allogenico
L’autotrapianto è stato identificato come l’unica terapia, a parte il
trapianto allogenico, in grado di consolidare ulteriormente i risultati ottenuti
dopo chemioterapia e prolungare la sopravvivenza nei casi di LAM ad alto
rischio. Studi di fase III ne hanno infatti dimostrato la superiorità in termini di
risposte e sopravvivenza, rispetto al consolidamento con chemioterapia a dosi
standard [62, 63]
Alcuni studi hanno poi confermato la fattibilità e l’efficacia anche nei
pazienti più anziani [64, 65]. In 171 pazienti sottoposti ad autotrapianto, con età
mediana di 63 anni (range 60-77), la sopravvivenza libera da malattia a 2 anni è
stata del 38%, seppur con una TRM piuttosto elevata (17%). Purtroppo un
limite importante sembra essere legato alla ridotta capacità mobilizzante del
patrimonio emopoietico nel paziente anziano, per cui anche negli studi più
recenti solo il 25% dei candidati ha portato a termine la procedura trapiantologia
[66].Le terapie di condizionamento più usate sono al momento Busulfano-
Endoxan, dove l’Endoxan può essere sostituito con il Melphalan ad alte dosi,
che non ha tossicità cardiaca, renale ed epatica, ma è più aggressivo sulle
mucose, specialmente in associazione con il Busulfano, oppure dal cosiddetto
ciclo “BEAM” (Carmustina, VP-16, ARA-C e Melphalan), che è lo standard per
i pazienti anziani con LAM nel nostro Centro.Un approccio ancor più aggressivo prevede il trapianto allogenico con
condizionamento a ridotta intensità (non mieloablativo o “Mini-allo”). Il
trapianto non mieloablativo deve la sua efficacia terapeutica all’effetto
immunologico mediato dalle cellule del donatore contro le cellule leucemiche
dell’ospite (l’effetto GVL) e non necessita quindi di un regime di
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condizionamento intensivo, con una riduzione della mortalità precoce e la
possibilità di essere affrontato anche da pazienti non più giovanissimi ma con un
adeguato performance status (PS) e senza comorbidità importanti.
Studi preliminari includenti pazienti anziani hanno dimostrato che si
possono ottenere RC durature, seppure con un follow up ancora limitato. Uno
studio su 19 pazienti con neoplasie mieloidi (17 dei quali con LAM in fase
avanzata o SMD) ed un’età mediana di 64 anni (range 60-70 anni) ha dimostrato
una sopravvivenza del 68% con un follow up mediano di 825 giorni dopo
trapianto allogenico non mieloablativo [67].
Citoprotettori e Amifostina
L’incapacità degli agenti chemioterapici a riconoscere ed eliminare
selettivamente le cellule tumorali piuttosto che quelle sane rimane ancora un
problema irrisolto che spesso limita l’intensità della dose somministrata altre ad
essere la causa di effetti collaterali a volte severi, che influenzano la qualità dellavita ed incrementano i costi della terapia di supporto.
Con il termine citoprotettori s’intendono molecole in grado di esercitare
un’azione protettiva nei confronti di cellule normali, generalmente esposte ad un
danno da parte di radiazioni ionizzanti e/o farmaci chemioterapici senza
interferire con la loro efficacia anti tumorale [87-90]
Il 2-mercaptoetansulfonato sodico (Mesna) [91, 92], il Dexrazozane el’Amifostina sono i citoprotettori attualmente più studiati ed utilizzati. Il primo
farmaco è efficace nel prevenire la tossicità vescicale causata dall’Ifosfamide e
dalla Ciclofosfamide ad alte dosi [93]. Il Dexrazoxane è stato utilizzato come
cardioprotettore nei pazienti a rischio di cardiotossicità dopo infusione di elevate
dosi cumulative di antracicline, in particolare Adriamicina.
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L’Amifostina è un aminotiolo fosforilato le cui capacità radioprotettive,
studiate dal 1959, durante la Guerra Fredda, dall’Esercito Americano, sono state
poi sfruttate nella pratica clinica per ridurre e prevenire i danni da radio e
chemioterapia. La sua azione è ad ampio spettro (Figura 1), a differenza degli
altri due farmaci descritti, dotati di un’azione selettiva per un organo specifico:
il cuore per il dexrazone e la vescica per il Mesna. Il profarmaco WR-2721
viene defosforilato a livello della membrana cellulare da una fosfatasi alcalina di
membrana. Il metabolita attivo è un tiolo libero (WR-1065) che viene
rapidamente captato all’interno della cellula dove può essere ossidato e dare
origine ad un disulfide simile alle poliamone naturali (WR-33278) (Figura 2)
[94].
Una volta entrato nella cellula, WR-1065 agisce attraverso vari
meccanismi: riduce la formazione dei cross-links tra i filamenti di DNA prodotti
dagli agenti alchilanti [95] o dal platino [96]; agisce come antiossidante,
proteggendo la cellula dai radicali liberi quali gli anioni superossido implicatinel danno cardiotossico da Doxorubicina [97, 98]; incrementa l’attività della
topoisomerasi, aumentando la distensione delle supereliche del DNA e
prevenendo il danno del DNA indotto da diversi tossici; inoltre è stata
dimostrata una riduzione dell’apoptosi indotta da diverse molecole, soprattutto
mediata da un effetto anti-TNF [99]; infine, è stato dimostrato, in un modello
murino, un effetto anti mutageno dell’amifostina [100].La selettività dell’azione dell’Amifostina risiede fondamentalmente nella
differente permeabilità di membrana e quindi di concentrazione intracellulare
del farmaco, nella differente concentrazione dell’enzima fosfatasi alcalina,
necessario per l’attivazione intracellulare del farmaco, la cui concentrazione è
difatti notevolmente più bassa all’interno della cellula neoplastica, ed al diverso
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pH, neutro nei tessuti normali, dove l’attività della fosfatasi alcalina è ottimale,
acido nel tessuto tumorale che è ipovascolarizzato [101].
L’ipotesi che l’Amifostina non protegga le cellule neoplastiche da un
largo spettro di agenti chemioterapici, inclusa la DNR, il Cisplatino, la
Ciclofosfamide, la Mostarda Azotata, il melphalan, Il BCNU, l’ARA-C e le
radiazioni ionizzanti, è stata inoltre confermata sia da numerosi studi in vitro che
da studi clinici [102, 103, 104, 105, 106].
I nostri dati precedentemente pubblicati suggeriscono una selettiva azione
protettiva da parte di questo farmaco in un modello ex-vivo, dove la
preincubazione con Amifostina di cellule staminali periferiche prima
dell’esposizione a Mostarde Azotate protegge significativamente i progenitori
ematologici, senza ridurre l’effetto anti-leucemico della Mostarde Azotate
contro sia le linee leucemiche che i blasti dei pazienti con LAM [107.]. Nel
nostro studio le cellule mononucleate ottenute dalle leucaferesi sono state
incubate 15 minuti con Amifostina e poi sono state esposte a dosi crescenti dimostarda azotata, quindi è stata valutata la crescita dei progenitori in mezzo
semisolido con differenti associazioni di fattori di crescita ed in colture stremali
a lungo termine, per valutare la protezione nei differenti progenitori emopoietici,
più maturi e più precoci: l’effetto citoprotettivo è risultato evidente su tutti i
progenitori valutati.
Successivamente, abbiamo testato con successo l’efficaciadell’Amifostina nel ridurre la tossicità extra-ematologica della terapia ad alte
dosi nei pazienti sottoposti ad autotrapianto per neoplasie ematologiche [108].
Lo studio prevedeva 2 gruppi di pazienti, equilibrati per età, caratteristiche
cliniche, performance status e tipo di condizionamento, randomizzati per
ricevere o meno pretrattamento con Amifostina al dosaggio di 750 mg/mq prima
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della somministrazione del Melphalan ad alte dosi. Il gruppo pretrattato con
Amifostina ha mostrato un drammatico miglioramento della tossicità acuta
extra-ematologica, soprattutto in termini di danno alle mucose; non sono state
invece riscontrate differenze per quel che riguarda la durata della fase aplastica e
l’incidenza di ricadute da malattia neoplastica, a conferma della selettività di
azione dell’amifostina.
Per quanto concerne infine un possibile ruolo dell’amifostina
nell’aumentare l’attività anti-tumorale, è stato dimostrato che l’amifostina riduce
l’attività telomerasica nelle cellule leucemiche [109] e può indurre apoptosi in
cellule mielodisplastiche clonogeniche [110].
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Kidney (1.33*)Auditory (?*)Peripheral nerves (?*)
Bone marrow (2.3*)Salivary glands (1.6-2.9*)Oral mucosa (?*)Heart (?*) Lung (1.5*)
Esophagus (1.2-1.8*)Small intestine (1.2-1.8*)Colon (1.4-1.6*)Immune system (?*)Testes (1.3-2.4*)
Genome (2.4*)
Figura 1: Fattori di protezione dei tessuti normali
da parte dell’Amifostina
* Protection factor determined in in-vitro studies
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N H N H 2 2 - - ( C H ( C H 2 2 ) ) 3 3 - - N H N H - - ( C H ( C H 2 2 ) ) 2 2 - - S H S H
( W R
1 0 6 5 )
( W R
1 0 6 5 )
N H N H 2 2 - - ( C H ( C H 2 2 ) ) 3 3 - - N H N H - -
( C H ( C H 2 2 ) ) 2 2 - - S S - - P O P O 3 3 H H 2 2
( W R 2 7 2 1 )
( W R 2 7 2 1 )
C e l l u l a N
o r m a l e
C e l l u l a T u m o r a l e
O s s i d
a z i o n e
W R - 3 3 2 7 8
C y s t e a m i n e , L - G
l u t a t h i o n e
F o s f a t a s i A
l c a l i n a
W R 1 0 6 5
1 0 0 %
W R 1 0 6 5
1 %
F i g u r a 2 :
M e c c a n i s m o d ’ a z i o n e d e l l ’ A m i f o s t i n a
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Nuovi approcci terapeutici
Nonostante le buone percentuali di RC la sopravvivenza globale a 5
anni dei pazienti anziani con LAM è tuttora deludente, con numeri che si
avvicinano a quelli dei pazienti con carcinoma del polmone. E’ quindi
ragionevole prendere in considerazione farmaci sperimentali e di nuova
concezione, in contemporanea con le nuove scoperte sulla patogenesi
molecolare della malattia.
Il Gemtuzumab-ozogamicin (GO) è un immunoconiugato di un
anticorpo anti-CD33 legato chimicamente ad un potente agente citotossico, la
Calicheamicina. Sono state riportate RC pari al 15% dei pazienti con LAM in
prima recidiva, ma è stato occasionalmente segnalata l’insorgenza di una
sindrome tipo VOD (veno-occlusive disease), approssimativamente nell’1% dei
casi [68]. In particolare il rischio sembra aumentato quando i pazienti vengono
sottoposti a trapianto allogenico entro 3 o 4 mesi dalla somministrazione di GO
[69]. I risultati con GO usato come singolo agente in terapia di induzione nei pazienti anziani sono stati poco incoraggianti (RC + RP tra l’8 ed il 23%) [70],
mentre 2 studi recenti nei pazienti più giovani, suggeriscono che il GO possa
essre associato con una più alta percentuale di RC (circa 85%) quando
somministrato come parte di un ciclo di chemioterapia intensiva [71-72]. Da
segnalare tra i diversi trials in corso da parte di gruppi cooperativi lo studio
EORTC-AML17 riservato a pazienti di età >60 anni randomizzati in due braccia, terapia di induzione con o senza l’aggiunta di GO e consolidamento con
o senza GO.
Una strategia terapeutica che appare affascinante è quella che tenta di
bloccare la pompa di efflusso dei chemioterapici, la glicoproteina P (Pgp 170),
codificata dal gene MRD1, che media la multigdrug resistance. Numerosi agenti
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inibiscono la Pgp 170 in vitro, ma solo uno studio SWOG che ha testato la
ciclosporina in associazione con la chemioterapia su pazienti con LAM in
recidiva o refrattari ha dimostrato un lieve miglioramento nella sopravvivenza
[73]. La ciclosporina ha però l’inconveniente di essere immunosoppressiva e di
bloccare il catabolismo delle antracicline e delle epipodofillotossine, per cui
sono iniziati studi con un altro inibitore, suo analogo non immunosoppressivo, il
PSC 833, ma non hanno mostrato particolari benefici ed in alcuni, c’è stata
eccessiva tossicità: nello studio CALGB di fase III con PSC 833 in aggiunta
all’associazione DNR/ARA-C +VP-16 c’è stato un eccesso di mortalità e lo
studio è stato interrotto [74]. Un altro potente inibitore in corso di studio è il
Zosuquidar (LY335979), in apparenza più maneggevole del PSC 833 [75].
Anche le mutazioni del gene RAS sono state associate allo sviluppo di
leucemie mieloidi. Gli inibitori della farnesiltransferasi (FTI) interferiscono con
la trasmissione del segnale del gene RAS impedendo la farnesilazione di RAS
ed il suo trasferimento sulla membrana plasmatica. Altre proteine farnesilatesono bersagli degli FTI: la proteina GTP-asi Rho B, le proteine centromeriche
CENP-E e CENP-F, alcune proteine strutturali della membrana nucleare, come
la lamina A e la lamina B. La risposta al trattamento non è condizionata dalla
presenza o meno della mutazione RAS, né risulta necessariamente correlata con
il grado di inibizione della farnesilazione, suggerendo quindi che ci siano in
gioco altri meccanismi bersaglio del farmaco meno conosciuti. Gli FTI sonorisultati efficaci sia nelle LAM refrattarie [76] sia nei pazienti con nuova
diagnosi. Dati preliminari riportano una percentuale di RC + RP pari al 34% e di
RC pari al 18% con l’agente orale Tipifarnib (Zarnestra) in 148 pazienti anziani
(età mediana 73 anni) con LAM di nuova diagnosi [77]. Questi risultati hanno
portato l’US Intergroup all’attivazione dello studio S0432, un randomizzato di
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fase II che valuta l’efficacia del Tipifarnib negli anziani che non sono eleggibili
per la chemioterapia intensiva. Un update recente (Maggio 2005) riporta però
una percentuale di RC inferiore a quanto riportato inizialmente. Un altro trial
randomizzato in corso dello stesso gruppo sta testando gli effetti del Tipifarnib
come terapia di mantenimento dopo consolidamento in pazienti in seconda o
terza RC non eleggibili per trapianto allogenico (studio E2902).
Il rimodellamento della cromatina ed il consegunte silenziamento di
fattori di trascrizione nella cellula normale promuove la differenziazione e
blocca la replicazione attraverso le modificazioni post-trascrizionali degli istoni,
in particolare con l’acetilazione indotta dall’istone-acetil-trasferasi.. Il
reclutamento di fattori repressori indotto dalle proteine di fusione aberranti
implicate nella leucemogenesi induce invece l’effetto opposto: l’istone-
deacetilasi (HDAC) induce la ricostituzione dell’assetto originale della
cromatina, impedendo quindi la differenziazione delle cellule maligne. Diversi
nuovi farmaci inibitori della HDAC come la suberoilanilide-acido idrossamico(SAHA), l’acido valproico, il depsipeptide e il MS-275 sono attualmente in
studio da soli o in combinazione con altri farmaci.
L’inibitore del proteosoma, il Bortezomib, sembra avere effetto nelle
LAM sia da solo che in associazione in vitro con gli inibitori della HDAC o con
la chemioterapia convenzionale. E’ in corso uno studio “dose-escalating” di fase
I con il Bortezomib somministrato al giorno 1, 4, 8 e 11 in combinazione condosi convenzionali di IDA ed ARA-C [78].
Un’altra strategia attualmente in fase di studio prevede l’utilizzo di
farmaci anti-angiogenetici. Dati preliminari suggeriscono che il SU5416, una
piccola molecola inibitore della fosforilazione dei recettori per il fattore di
crescita vasculo-endoteliale (VEGF) 1 e 2, del C-KIT, del recettore per lo stem
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cell factor (SCF) e del FLT3, possa avere una qualche attività nelle LAM [79].
In uno studio di fase II il Bevacizumab, un anticorpo anti-VEGF, è stato
somministrato al giorno 8 dopo chemioterapia con alte dosi di ARA-C e
mitoxantrone in pazienti con LAM recidivate o refrattarie, con una percentuale
di RC pari al 33% [80]. Nel 30% circa delle LAM è presente una mutazione genica che porta
all’attivazione costitutiva del recettore delle tirosin-chinasi FLT3 e comporta
una prognosi peggiore. Quattro inibitori del FLT3 sono attualmente utilizzati in
studi clinici: PKC-412, CEP-701, MLN518 e SU11248, ma in generale sono
state osservate risposte cliniche modeste e transitorie; in uno studio recente è stat
dimostrata una riduzione del 50% dei blasti circolanti in 40 dei 57 pazienti
(70%), mentre una riduzione del 50% dei blasti midollari è stat osservata solo in
6 pazienti [81]. Uno studio preliminare suggerisce che un’altro inibitore delle
tirosin-chinasi, lo STI-571, possa avere una qualche attività nei pazienti con
LAM C-KIT positive [82].L’overespressione della proteina inibitore dell’apoptosi BCL-2 rende
resistenti le cellule tumorali ed è associata ad una prognosi peggiore. Uno studio
di fase I con oligonucleotidi antisenso che inducono una down-regulation del
BCL-2 (Geneasense, GNS) ha documentato una risposta in 8 pazienti su 20 con
LAM recidivata o refrattaria [83]; in uno studio successivo di fase I per
determinare la fattibilità del trattamento l’oligonucleotide è stato somministratocon la chemioterapia convenzionale in 26 pazienti anziani con LAM all’esordio:
10 pazienti (45%) hanno raggiunto la RC senza un’eccessiva tossicità [84].
L’analogo dei nucleosidi Clofarabina (2-cloro-2’fluoro-deossi-9-β-D-
arabino-furanosiladenina) è stato sintetizzato per migliorare l’effetto di altri
analoghi nucleosidici come la fludarabina o la cladribina, con la sua maggior
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resistenza al clivaggio da parte delle fosforilasi batteriche ad alla deaminazione
indotta dall’adenosin-deaminasi e la minore incidenza di neurotossicità. Due
studi hanno esplorato la possibilità di impiegare questo farmaco in pazienti con
LAM all’esordio, con risultati promettenti [85, 86]. Nello studio di Burnett et al
con la Clofarabina usata in monoterapia è stata osservata una percentuale di RC
pari al 60% in 26 pazienti anziani affetti da LAM non precedentemente trattata e
non eleggibili per chemioterapia intensiva.
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SCOPO DELLA TESI
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Il trattamento della LAM negli anziani non è stato significativamente
migliorato negli ultimi anni e questi pazienti, se confrontati con la controparte
più giovane, hanno una prognosi nettamente peggiore.
Tutto ciò è legato a diversi fattori, sia biologici intrinseci all’emopatia,
come la presenza di disordini ematologici preesistenti o anomalie citogenetiche
a cattiva prognosi o espressione della multidrug resistance, sia clinici, per la
fragilità, a livello emopoietico e non, costituzionale di questi pazienti. La ridotta
riserva funzionale degli organi rende infatti questi pazienti meno in grado di
sopportare i regimi di chemioterapia intensivi che sarebbero richiesti data
l’elevata aggressività della malattia.
Alcuni dati da studi prospettici suggeriscono però che nei pazienti più
anziani terapie di induzione più efficaci non solo riducono la proporzione di
pazienti con malattia resistente, ma possono anche migliorare la durata della
remissione. E’ stato riportato che esiste una correlazione dose-effetto per la
citarabina nelle LAM, e che alte dosi di citarabina possono prolungare la duratadella remissione e la disease free survival quando usate come terapia di
induzione in pazienti con LAM di nuova diagnosi.
Anche la disponibilità di un citoprotettore efficace può aprire in questo
subset di pazienti la possibilità di utilizzare chemioterapie più intensive, fino
all’autotrapianto.
Per valutare fattibilità ed efficacia di un nuovo trattamento di induzioneintensivo nei pazienti anziani affetti da LAM abbiamo deciso di incorporare
l’Amifostina nel cosiddetto schema “Memorial”, usato principalmente come
terapia di salvataggio nei pazienti con Leucemia Acuta Linfoblastica [111].
Tale schema, che include alte dosi di ARA-C ed una singola dose di
Idarubicina, è stato usato finora quasi esclusivamente come terapia di seconda
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linea nei pazienti giovani con LAL, ma nonostante questi due farmaci siano
entrambi altamente efficaci anche contro i blasti mieloidi, questo tipo di
associazione ad un dosaggio così alto non è mai stato testato nei pazienti
anziani.
Gli “end points” primary del nostro studio erano:
1) Valutare la sicurezza di questo nuovo schema di trattamento in termini di
“treatment related mortality” (TRD) e tossicità ematologica ed extra-
ematologica severa (grado 3-4).
2) Valutare l’efficacia anti-leucemica dell’associazione chemioterapica in
termini di risposte globali (overall response rate, ORR) e percentuale di RC.
Gli “end points” secondary erano:
1) Valutare la durata dell’ospedalizzazione durante il ricovero per la terapia di
induzione
2) Valutare la percentuale di pazienti eleggibili poi per la raccolta di cellule
staminali periferiche (PBSC) ed autotrapianto3) Valutare la sopravvivenza globale (OS), la sopravvivenza libera da eventi
(EFS) e la sopravvivenza libera da malattia (LFS)
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PAZIENTI E METODI
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CARATTERISTICHE DEI PAZIENTI
Dal Giugno 1999 al Marzo 2004 sono stati osservati nel nostro istituto 62
pazienti di 60 anni d’età, o più anziani, con una diagnosi morfologicamente
confermata di LAM non promielocitica. Sono stati inclusi anche i pazienti con
LAM secondarie, ad esempio a chemio e radioterapie, e con una precedente
diagnosi di sindrome mielodisplastica (MDS).
Tutti i pazienti sono stati preliminarmente sottoposti a Valutazione
Geriatrica Multidimensionale semplificata, basata sulla presenza/assenza di > 2
severe comorbidità (valutate con la scala CCRS), sulla presenza/assenza di
sindrome geriatrica e sulla valutazione dell’Activity Daily Living Scale, come
già proposto da Balducci [112].
In accordo con tale approccio multidimensionale e stabilendo un limite
superiore d’età di 80 anni, abbiamo separato i pazienti anziani “fit” da quelli
troppo “fragili”. Mentre i pazienti non eleggibili per chemioterapia ad alte dosivenivano avviati a terapia palliativa, con supporto trasfusionale e chemioterapia
orale (Idrossiurea o Idarubicina) in caso di iperleucocitosi, i pazienti “fit” sono
stati valutati anche per la riserva funzionale extraematologica.
I pazienti con severe disfunzioni d’organo non legate all’emopatia o con
una frazione di eiezione ventricolare inferiore al 5%, misurata con scintigrafia
miocardica ed ecocardiogramma, sono stati anch’essi esclusi.Tra i 62 pazienti inizialmente osservati, 42 hanno soddisfatto tutti i criteri di
inclusione nel protocollo.
Sedici pazienti (38%) erano affetti da LAM secondarie; la valutazione
citogenetica è stata possibile in 35 pazienti (83.3%).
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36
Gli assetti cariotipici considerati associati con una prognosi favorevole
sono t(8;21), t(15;17) o inv(16), indipendentemente dalla presenza o meno di
anomalie aggiuntive. Pazienti con +8, -Y, +6, del (12p) e cariotipo normale sono
stati classificati come a rischio intermeedio. I pazienti con un cariotipo ad alto
rischio sono stati considerati quelli con alterazioni complesse (ovvero almeno 3
anomalie citogenetiche) o con anche solo una delle seguenti mutazioni clonali: -
5/del(5q), -7/del(7q), inv(3q), 20q, 21q, del(9q), t(6;9), t (9;22), alterazioni del
17p o 11q23 [113].
Tutti i pazienti arruolati nel protocollo hanno dato il consenso informato
al programma terapeutico, come previsto dalla dichiarazione di Helsinky,
mentre il Comitato Etico del nostro Centro ha approvato lo studio. Le principali
caratteristiche clinico-biologiche dei pazienti sono riportate nella tabella 1 ed in
figura 3-4.
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37
Tabella 1, Caratteristiche cliniche e biologiche dei 42 pazienti
N° %
Genere:
MaschiFemmine
26
16
62
38
Età
(Mediana: 67 aa, range: 60-78)
≤ 70> 70
28
1466.7
33.3
Citotipo FAB:
M0M1/M2M4/M5M6/M7
6
27
7
2
14
64
17
5
Iperleucocitosi:
WBC > 10000x10e6/LWBC > 50000 x10e6/L
14
8
33.3
19
Cariotipo
SfavorevoleInterm/favorevole
N.V.
14
21
7
33.3
50
16.7
LAM secondarie
(a chemio/radioterapia o SMD)16 38
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38
Fig. 3 Cariotipo in 42 pazienti
Intermedio
50%
Sfavorevole
33%
N.V.
17%
Fig. 4 Citotipo FAB in 42 pazienti
M0
M1/M2
M4/M5M6/M7
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39
SCHEMA DI TRATTAMENTO
Induzione
La flow-chart del protocollo è mostrata nella figura 5. Lo schema di
induzione prevede 3000 mg/m2 di Cytarabina ev/die con un’infusione di 3 ore
per 5 giorni consecutivi e 40 mg/m2 di Idarubicina ev in 20 minuti il giorno 3;
15 minuti prima dell’infusione di Idarubicina tutti i pazienti ricevono un
pretrattamento con Amifostina al dosaggio di 750 mg/m2, infusi in 15 minuti;
l’Amifostina viene somministrata dopo un’adeguata idratazione con soluzione
salina e Desametazone 16 mg ev in due dosi rispettivamente 12 e 6 ore prima
dell’infusione di Amifostina, come già descritto [96].
Nei pazienti di età maggiore di 70 anni la dose di Idarubicina e Citarabina
è stata ridotta del 25%.
La rivalutazione midollare è stata eseguita tra il giorno + 20 e + 28 dal
termine della chemioterapia ed un secondo ciclo di induzione, identico al primo,è stato eseguito in quei pazienti che mostravano inequivocabilmente una
persistenza di malattia (più del 5% di blasti nel midollo osseo) con un midollo
non francamente aplastico.
Il G-CSF (Filgrastim) è stato somministrato sottocute dal giorno +1 dal
termine della chemioterapia alla dose di 5 mcg/kg di peso corporeo, fino al
recupero dei granulociti polimorfonucleati (PMN).
Consolidamento, raccolta di PBSC e trapianto autologo
Per essere sottoposti a terapia post-remissionale erano richiesti un PS tra 0
e 2 (secondo WHO) ed una bilirubina sierica inferiore o uguale a due volte il
valore normale, mentre la valutazione ecocardiografica doveva dimostrare una
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40
frazione di eiezione ventricolare > 45% per quei pazienti che avevano sviluppato
una qualche tossicità cardiaca durante il trattamento di induzione.
Come terapia di consolidamento i 32 pazienti che avevano raggiunto la
RC e che soddisfacevano i criteri di cui sopra sono stati sottoposti a
chemioterapia secondo schema FLAG, con Daunorubicina liposomiale
(Daunoxome).
La mobilizzazione delle cellule staminali periferiche è stata programmata
dopo il consolidamento ed è stato somministrato Filgrastim alla dose di 5
mcg/Kg/die sottocute dal giorno +1 dal termine della chemioterapia fino al
completamento delle leucaferesi. La dose minima di cellule CD34+ raccolte per
poter programmare il trapianto autologo doveva essere almeno 3 x 106/kg ed in
caso di raccolta insufficiente veniva programmato un secondo ciclo breve di
chemioterapia come tentativo di mobilizzazione con ARA-C e VP-16, seguiti
ancora una volta da Filgrastim.
I pazienti che mantenevano la RC dopo una raccolta adeguata di PBSCsono stati sottoposti ad autotrapianto. Abbiamo usato due diversi regimi di
condizionamento basati sulle alte dosi di Melphalan (140 mg/m2) associao a
Busulfano per os (12 mg/m2) in 12 casi e BCNU (300 mg/m2) nei restanti 2 casi.
Per essere eleggibili al trapianto autologo i pazienti dovevano comunque
conservare un PS < 2 (secondo WHO), transaminasi e bilirubina a livelli sierici
inferiori a due volte il valore normale ed una frazione di eiezione ventricolare >50%. I pazienti che sviluppavano una tossicità extraematologica di grado severo
durante la chemioterapia di induzione o di consolidamento sono stati considerati
non eleggibili per il trapianto autologo e sono stati trattati a discrezione del
medico. Anche in caso di recidiva il paziente riceveva una seconda linea di
chemioterapia in base alla decisione del clinico.
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http://slidepdf.com/reader/full/testo-tesi-26-10 41/84
41
Per quanto riguarda il trattamento eseguito dopo il ciclo di
consolidamento tutti i pazienti sono stati comunque valutati, in base al criterio
della ”intention to treat”.
TERAPIA DI SUPPORTO
La profilassi antibiotica ed antifungina è stat attuata con ciprofloxacina
500 mg per os o 400 mg endovena due volte al giorno, più fluconazolo 400 mg
per os o endovena al giorno. Se i pazienti sviluppavano neutropenia febbrile la
ciprofloxacina non veniva sospesa e veniva iniziata terapia antibiotica
parenterale ad ampio spettro. La terapia antibiotica era continuata finchè la conta
assoluta dei granulociti neutrofili non era superiore a 500/µL, e comunque fino
alla completa risoluzione di ogni segno clinico, radiologico o microbiologico di
infezione.
Le linee guida per il supporto trasfusionale includono trasfusioni profilattiche di piastrine quando la conta scende al di sotto di 10,000/µL in
pazienti asintomatici e trasfusioni di emazie concentrate al di sotto di 8 gm/dL di
emoglobina. L’inizio precoce di nutrizione parenterale totale era previsto per
tutti i pazienti al termine dell’induzione, fino al completo recupero dei
polimorfonucleati.
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http://slidepdf.com/reader/full/testo-tesi-26-10 42/84
42
DEFINIZIONE DELLA RISPOSTA
La risposta alla terapia di induzione della remissione è stata valutata in
accordo con i criteri SWOG così come sono stati modificati dal workshop di
linee guida sponsorizzato dal National Cancer Institute [114].
In particolare la definizione di RC richiede una condizione di assenza di
malattia morfologicamente visibile ed una conta assoluta di neutrofili >1,000 x
106/L e > 100,000 x 106/L di piastrine.
I pazienti che hanno fallito il raggiungimento della RC dopo l’induzione
sono stati classificati in base al tipo di failure: malattia resistente o morte in
aplasia.
L’OS è stata misurata dall’inizio del trattamento di induzione fino alla
morte per qualsiasi causa, con l’osservazione censorizzata alla data dell’ultimo
contatto con il paziente. La LFS è stata misurata dalla data della RC fino alla
data di relapse o di morte per qualsiasi causa, con l’osservazione censorizzataalla data dell’ultimo contatto con il paziente in cui non era presente la malattia.
La DFS è stata misurata dalla data della RC fino alla data di relapse.
Il tempo per il recupero dei neutrofili è stato misurato dal giorno
successivo al termine della terapia fino al primo giorno in cui il valore assoluto
dei granulociti neutrofili era maggiore o uguale a 500 x 106/L per due
misurazioni consecutive in due giorni differenti.Il tempo per il recupero piastrinico è stato definito allo stesso modo al
raggiungimento di una conta > 20,000 x 106/L (per almeno 3 giorni consecutivi
senza supporto trasfusionale).
5/11/2018 Testo tesi 26-10 - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/testo-tesi-26-10 43/84
43
La durata dell’ospedalizzazione è stata misurata dall’inizio del protocollo
d’induzione fino alla prima dimissione del paziente dall’ospedale o al decesso,
qualora accada.
Sono stati infine valutati anche la durata della terapia antibiotica
endovenosa ed il numero di giorni con febbre >38° C.
Metodi statistici
Il nostro era uno studio di fase II diviso in due tempi: ci aspettavamo di
arruolare minimo 28 pazienti, massimo 37, 23 pazienti nel primo step ed il resto
nel secondo. Lo studio è stato disegnato per avere errore α 0.05 ed un errore β
0.20 con un potere del 80%. Il sample size è stato calcolato con il Simon
Minimax design [115] considerando una percentuale di RC storica pari al 50%
ed un 20% di miglioramento delle percentuali di RC. Avremmo sospeso lo
studio se la percentuale di RC fosse risultata inferiore a 12 dei 23 arruolati nella
prima parte. La percentuale finale di risposte attese, necessaria per confermare lanostra ipotesi, avrebbe dovuto essere 23 su 37 pazienti.
Abbiamo anche considerato come eventuale motivo di sospensione un
numero di decessi per cause tossiche durante l’induzione maggiore di 3 durante
il primo step dello studio, sulla base del fatto che i migliori dati storici riportano
una TRM mediana pari al 15% in questo setting [116].
L’OS e la LFS sono state stimate con il metodo Kaplan-Meier [117]. Per analizzare tutti i dati è stato usato un software SPSS 12.0.
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44
Figura 5. FLOW CHART
FLAG + DAUNOXOME
RC
AUTOTRAPIANTO
>3 x 106 CD34+ cellule
AMIFOSTINA + IDA + ARA-C
<3 x 106 CD34+ cellule
RC 2° ciclo
SE RCC: MOBILIZZAZIONE PEC
TERAPIA ALTERNATIVA
No RC
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45
RISULTATI
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46
RECUPERO EMATOLOGICO E TOSSICITA’
Ripresa ematologica
Il tempo mediano per il raggiungimento di una conta di polimorfonucleati
> 500 x 106/L è stato complessivamente di 15 giorni (range 9-29) dopo
l'induzione e 13 giorni (range 5-35) dopo la terapia di consolidamento. Il tempo
mediano per la ripresa piastrinica indipendente da trasfusioni è stato 16 giorni
sia dopo l’induzione (range 3-39) che dopo il consolidamento (range 8-45).
Il numero mediano di unità di emazie concentrate trasfuse è stato 10
(range 3-18) in induzione e 6 (range 0-20) durante il consolidamento; il numero
mediano di unità di piastrine trasfuse è stato 5 (range 0-15) per l’induzione e 3
(range 0-15) per la terapia di consolidamento (range 0-13).
Tossicità durante l’induzione
Gli Eventi Avversi Gravi (grado 3 e 4 della classificazione WHO) e latossicità extraematologica osservati durante l’induzione sono riportati nella
tabella 2.
Solo un paziente (2.3%) è deceduto per cause potenzialmente legate al
trattamento, per una sepsi da Pseudomonas Aeruginosa.
Durante la fase aplastica la durata mediana della febbre > 38° C è stata 6
giorni (range 0-17), mentre la durata mediana di terapia antibiotica endovenosa èstata di 17 giorni (range 0-17).
In particolare abbiamo osservato 77 episodi febbrili: 41 casi di FUO
(53.2%), 29 episodi infettivi di grado III-IV (21 sepsi da germi gram + e 1 da
gram-, 1 polmoniti da gram+ e 1 da gram-, 2 polmoniti radiologicamente
documentate, 1 proctite da Pseudomonas Aeruginosa per un totale del 37.7%
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47
degli episodi febbrili), 1 episodio infettivo di grado V (una polmonite da
Pseudomona Aeruginosa, 1.3% degli episodi febbrili) e 6 episodi infettivi di
grado I-II (7.8 % degli episodi febbrili), con infezioni microbiologicamente o
clinicamente documentate.
Mentre la febbre in corso di neutropenia e gli episodi infettivi gravi (grado
3-4) hanno rappresentato la più importante conseguenza della
mielosoppressione, la tossicità extra-ematologica più importante durante
l’induzione è stata la mucosite gastrointestinale di grado 3-4 nel 21.4 % dei
pazienti.
Tossicità epatica severa è stata registrata nel 14.3% dei pazienti, mentre
una tossicità cardiaca di grado 3-4 è stata documentata solo in un paziente, che
ha sviluppato una fibrillazione atriale durante la sepsi.
La durata mediana del ricovero in ospedale è stata di 31 giorni (range 20-
61).
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http://slidepdf.com/reader/full/testo-tesi-26-10 48/84
R e c u p e r o e m a t o l o g i c o :
A N C > 0 . 5 x 1 0
9 / L
A N C > 1 . 5 x 1 0
9 / L
P L T > 2 0 x 1 0
9 / L
P L T > 5 0 x 1 0
9 / L
D
u r a t a d e l l a n e u t r o p e n i a :
A N C < 0 . 1 x 1 0
9 / L
A N C < 0 . 5 x 1 0
9 / L
S u p p o r t o t r a s f u s i o n a l e :
U
n i t à d i g l o b u l i r o s s i
U
n i t à d i p i a s t r i n e
G
i o r n i c o n f e b b r e > 3 8 °
G
i o r n i d i t e r a p i a A T B e . v .
G
i o r n i d i o s p e d a l i z z a z i o n e
T a b e l l a 2 : T o s s i c i t à e R e c
u p e r o E m a t o l o g i c o
d o p o l ’ I n d u z i o n e
M e d i a n a ( r a n g e )
1 5 ( 9 - 2 9 )
1 6 ( 1 2 - 3 6 )
1 6 ( 3 - 3 9 )
1 7 ( 1 1 - 5 2 )
1 2 ( 1 - 3 6 )
1 6 ( 7 - 3 8 )
1 0 ( 3 - 1 8 )
5 ( 0 - 1 5 )
6 ( 0 - 1 7 )
1 7 ( 0 - 3 4 )
3 1 ( 2 0 - 6 1 )
G a s t r o i n t e s t i n a l e
M u c o s i t e
D i a r r e a
E p a t i c a
G e n i t o u r i n a r i a
C u t a n e a
F U O
I n f e t t i v a
N e u r o l o g i c a
C a r d i o v a s c o l a r e
A l t r o
T o t a l e
G r a d o I - I I
3 9 1 0 1 5
2 5 ( 4 1 ) °
6 ( 6 ) °
1 2 1 * 7 9
G r a d o I I I - I V
3 6 6 0 1
2 0 + 1 ( V ) ( 2 9 ) °
0 1 1 * *
4 7
T
o s s i c i t à E m a t o l o g i c a e
R e c u p e r o
P z . c h e h a n n o s v i l u p p
a t o t o s s i c i t à e x t r a - e m a t o l o g i c a ( W H O )
° E p i s o d i * S i n d r o m e e m o r r a g i c a l i e v e * * C I D
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4 9
R e c u p e r o e m a t o l o g i c o :
A N
C > 0 . 5 x 1 0
9 / L
A N
C > 1 . 5 x 1 0
9 / L
P L
T > 2 0 x 1 0 9 / L
P L
T > 5 0 x 1 0 9 / L
D u
r a t a d e l l a n e u t r o p e n i a :
A N
C < 0 . 1 x 1 0
9 / L
A N
C < 0 . 5 x 1 0
9 / L
S u p p o r t o t r a s f u s i o n a l e :
U n
i t à d i g l o b u l i r o s s i
U n
i t à d i p i a s t r i n e
G i o r n i c o n f e b b r e > 3 8 °
G i o r n i d i t e r a p i a A T B e . v .
G i o r n i d i o s p e d a l i z z a z i o n e
T a b e l l a 3 :
T o s s i c i t à e R e c u p e r o E m a t o l o g i c o d o p
o i l C o n s o l i d a m e n t o
M e d i a n a ( r a n g e )
1 3 ( 5 - 3 5 )
1 4 ( 9 - 3 8 )
1 6 ( 8 - 4 5 )
1 9 ( 1 5 - 5 9 )
7 ( 0 - 2 0 )
9 ( 2 - 2 5 )
6 ( 0 - 2 0 )
3 ( 0 - 1 3 )
2 ( 0 - 1 5 )
8 ( 0 - 2 5 )
2 4 ( 1 3 - 4 3 )
G r a d o I - I I
1 4 8 1 2 1 6 ( 3 2 ) °
1 1 1 0 5 1
G r a d
o I I I - I V
0 0 1 0 1
1 6 + 2 ( V ) ( 2 3 ) °
1 2 2 *
3 2
T o
s s i c i t à E m a t o l o g i c a e
R e c u p e r o
P
z . c h e h a n n o s v i l u p p a
t o t o s s i c i t à e x t r a - e m a t o l o g i c a ( W H O )
° E p i s o d i * S i n d r o m e e m o r r a g i c a
G
a s t r o i n t e s t i n a l e
M
u c o s i t e
D
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E
p a t i c a
G
e n i t o u r i n a r i a
C
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F
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N
e u r o l o g i c a
C
a r d i o v a s c o l a r e
A
l t r o
T
o t a l e
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Tossicità durante il consolidamento
Gli Eventi Avversi Gravi (grado 3 e 4 della classificazione WHO) e la
tossicità extraematologica osservati durante il consolidamento sono riportati
nella tabella 3.
Durante la fase aplastica la durata mediana della febbre > 38° C è stata 2
giorni (range 0-15), mentre la durata mediana di terapia antibiotica endovenosa è
stata di 8 giorni (range 0-25).
Abbiamo registrato 58 episodi febbrili, rappresentati da 32 FUO, 1
infezione di grado I-II e 25 di grado severo, microbiologicamente o clinicamente
documentate (43% degli episodi febbrili). Quest’ultime includono 23 episodi di
grado III-IV (3 sepsi da germi gram- e 14 da gram+, 4 polmoniti, di cui 1 da
gram+, 1 da CMV, 1 da candida e 1 radiologicamente documentata, 1 proctite e
1 vaginite da pseudomonas aeruginosa) and 2 eventi di grado V (1 polmonite da
pseudomonas aeruginosa e 1 borreliosi). La borreliosi, una delle due cause di
morte dopo il consolidamento, si è verificata più tardi, dopo il recuperoematologico e la dimissione dall’ospedale.
Abbiamo anche osservato un 3% di tossicità epatica e neurologica di
grado 3-4 (una paziente ha sviluppato uno stato di coma transitorio con
risoluzione spontanea) ed un 6% di tossicità cardiaca di grado 3-4.
Il tempo mediano dall’inizio della chemioterapia alla dimissione è stato di
24 giorni (range 13-43).
Risposta alla chemioterapia di induzione
Dopo il primo ciclo di induzione 29 (71%) dei 42 pazienti hanno
raggiunto la RC e 2 pazienti (3,4%) hanno ottenuto una RP; 13 pazienti hanno
mostrato una malattia resistente, ma 3 di questi hanno ottenuto una significativa
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49
clearance dei blasti midollari dopo un secondo ciclo di induzione identico al
primo; allo stesso modo i 2 pazienti in RP sono andati in RC con il secondo
ciclo. Complessivamente la percentuale di RC è stata quindi dell’83% (34/41).
E’ stata fatta un’analisi univariata per trovare i fattori che influenzano la
RC, ma nessuno di essi (iperleucocitosi, FAB, cariotipo, età, evoluzione da
pregressa SMD o emopatia maligna) influenza la risposta all’induzione.
OUTCOME E SOPRAVVIVENZA GLOBALE
Outcome dopo terapia d’induzione.
Due pazienti sono recidivati prima di iniziare il ciclo di consolidamento,
così 32 dei 34 pazienti che avevano raggiunto la RC sono stati avviati a terapia
di consolidamento.
Abbiamo registrato 2 decessi potenzialmente legati al trattamento duranteil ciclo di consolidamento (6.3%), mentre un solo paziente è recidivato. Quindi i
29 pazienti (90.6%) che hanno mantenuto la RC sono risultati eleggibili per la
raccolta di cellule staminali periferiche; 15 (51.7%) di questi 29 pazienti sono
riusciti a raccogliere > 3 x 106/Kg cellule CD34+. I 14 pazienti che hanno fallito
il primo tentative di raccolta hanno ricevuto un secondo ciclo di chemioterapia a
scopo mobilizzante, ma nessuno di questi è riuscito ad avere un picco di celluleCD34+ circolanti sufficienti per programmare l’aferesi di raccolta; questi 14
pazienti sono stati esclusi dal programma trapiantologico, ma sono stati
comunque valutati per OS e LFS, in accordo con il criterio dell’ intention to
treat.
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50
In breve tra i 29 pazienti eleggibili per il trapianto autologo, 15 hanno
raggiunto una quota sufficiente di cellule staminali da reinfondere, ma uno è
purtroppo recidivato precocemente e 2 pazienti sono stati sottoposti a trapianto
allo genico (1 trapianto singenico e 1 da familiare HLA identico); quindi 12
pazienti in tutto sono stati sottoposti a trapianto autologo. Il tempo mediano
dalla diagnosi al trapianto autologo è stato di 4 mesi.
Abbiamo registrato 3 decessi potenzialmente legati alla procedura
trapiantologica nei 14 pazienti trapiantati, mentre i restanti 11 hanno mostrato un
attecchimento rapido e completo.
OS, LFS e DFS.
Al momento attuale 10 pazienti sono vivi, 3 dei quali dopo trapianto, con
un follow up mediano di 38 mesi (range: 27-83); 8 pazienti sono ancora in RC,
mentre 2 sono recidivati, ma hanno ottenuto una seconda RC dopo terapia di
salvataggio.L’OS a 5 anni è pari al 19%, con una sopravvivenza mediana di 12 mesi
(95% CI: 7-18), l’EFS a 5 anni è 18% con una mediana di 8 mesi (95% CI: 5-
11%) e la LFS a 5 anni è 21%, con una mediana di 10 mesi (95% CI: 4-16)
(Figure: 6-8).
L’analisi statistica ha dimostrato un OS significativamente migliore per i
pazienti con LAM de novo quando paragonati a pazienti con LAM secondarie(29% vs 6%, p=0.02) ed un trend favorevole (25% vs 14%, p=0.06) per i
pazienti con cariotipo a prognosi intermedia, rispetto a quelli con cariotipo a
prognosi negativa (Figure: 9-10).
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5 1
O S a 5 a n n i : 1 9 %
0 , 0
0
2 0 , 0
0
4 0 , 0
0
6 0 , 0
0
8 0 , 0
0
1 0 0 , 0
0
M E S I
0 , 0
0 , 2
0 , 4
0 , 8
1 , 0
F i g . 6 : O S i n 4 2 p a z i e n t i v a
l u t a b i l i
S O P R A V V I V E N Z A C U M
U L A T A
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5 2
T r o n c a t
F u n z i o n e
0 , 0
2 0 , 0
4 0 , 0
6 0 , 0
8 0 , 0
1 0 0 , 0
F i g . 7 : E
F S i n 4 2 p a z i e n t i v a l u t a b
i l i
0 , 0
0 , 2
0 , 4
0 , 6
0 , 8
1 , 0
S O P R A V V I V E N Z A C U M
U L A T A
M E S I
E F S a 5 a n n i : 1 8 %
5/11/2018 Testo tesi 26-10 - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/testo-tesi-26-10 55/84
5 3
0 , 0
2 0 , 0
4 0 , 0
6 0 , 0
8 0 , 0
1 0 0 , 0
0 , 0
0 , 2
0 , 4
0 , 6
0 , 8
1 , 0
S O P R A V V I V E N Z A C U M
U L A T A
F i g .
8 : L F
S i n 3 5 p a z i e n t i v a l u t a b i l
i
M E S I
L F S a 5 a n n i : 2 1 %
5/11/2018 Testo tesi 26-10 - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/testo-tesi-26-10 56/84
5 4
0 , 0
0
2 0 , 0
0
4 0 , 0
0
6 0 , 0
0
8 0 , 0
0
1 0 0 , 0
0
M E S I
0 , 0
0 , 2
0 , 4
0 , 6
0 , 8
1 , 0
L A M n o n s e c o n
d a r i a ( 2 6 p a z )
O S a 5 a n n i : 2 9 %
L A M s e c o n d a r i a ( 1 6 p a z )
O S a 5 a n n i : 6 %
S O P R A V V I V E N Z A C U M
U L A T A
F i g .
9 : O S L A M s e c o n d
a r i e v s L A M d e n o v o i n 4
2 p a z i e n t i
p 0 . 0
2
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1 , 0
C a t t i v a p r o g n o s i
( 1 4 p a z )
O S a 5 a n n i : 1 4 %
P r o g n o s i i n t e r m e d i a ( 2 1 p a z )
O S a 5 a n n i : 2 5 %
S O P R A V V I V E N Z A C U M
U L A T A
F i g .
1 0 : O S i n f u n z i o n e
d e l l ’ a n a l i s i c i t o g e n e t i c a i n 3 5 p a z i e n t i v a l u t a b i l i
M E S I
p 0 . 0
6
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DISCUSSIONE
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In contrasto con il rilevante miglioramento nei risultati terapeutici
osservato nei pazienti più giovani affetti da LAM nell’ultima decade, per più del
90% dei pazienti d’età > 60 anni ogni terapia resta puramente palliativa [118].
In questo setting le opzioni terapeutiche vanno dalla terapia di supporto
alla chemioterapia a basse dosi o con farmaci sperimentali come parte di trials
clinici, fino alla terapia ad alte dosi.
Le ragioni principali di questi risultati discordanti sono legate sia
all’ospite che alla malattia ematologica: infatti gli anziani hanno una ridotta
capacità proliferativa delle cellule emopoietiche normali, che può
compromettere il recupero ematologico dopo chemioterapia intensiva. Inoltre
l’espressione di geni che mediano la resistenza ai farmaci può verificarsi con
maggior frequenza a quest’età.
Le comorbidità ed il PS sono fattori che influenzano la prognosi e le scelte
terapeutiche, legati al paziente, mentre fattori come l’incremento dei livelli
sierici di LDH, l’iperleucocitosi marcata e la piastrinopenia severa sonoindicativi di aggressività clinica della leucemia acuta di per sé [119].
Due studi hanno randomizzato pazienti anziani a ricevere un regime
aggressivo di induzione basato sulle Antracicline versus un approccio meno
aggressivo o palliativo [5, 120]. Solo uno di questi ha dimostrato un vantaggio
di sopravvivenza per i pazienti che ricevono chemioterapia di induzione (21 vs
11 settimane), per un tempo di sopravvivenza mediano di solo 16 giorni piùlungo del tempo di ospedalizzazione.
Uno studio ECOG recente ha randomizzato pazienti anziani con LAM
avviandoli a terapia d’induzione con Daunorubicina, Idarubicina o
Mitoxantrone, in associazione con dosi standard di Citarabina, ma l’outcome
non è stato significativamente differente nei 3 bracci, con una percentuale di RC
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tra il 40% ed il 46% ed una sopravvivenza mediana < 8 mesi ed una TRD del
15% [52].
In un altro studio di fase III pazienti di età superiore a 55 anni con LAM
non precedentemente trattata sono stati randomizzati a ricevere chemioterapia
con Mitoxantrone ed Etoposide o ARA-C e DNR come chemioterapia di
induzione, ma i risultati non hanno dimostrato alcun beneficio nell’uso di
un’associazione chemioterapia piuttosto che l’altra [121].
In realtà i soli studi che dimostrano la possibilità di una DFS lunga negli
anziani con LAM hanno incluso sia terapie di induzione che terapie post-
remissionali. Tuttavia non c’è accordo sulle strategie post-remissionali ottimali e
nel protocollo AML 11 la sopravvivenza globale è risultata simile a 5 anni per i
pazienti randomizzati in entrambi i bracci, ovvero ad un consolidamento più o
meno lungo [27].
Il nostro studio dimostra che tra 62 pazienti di oltre 60 anni di età affetti
da LAM l’approccio aggressivo con HIDAC ed alte dosi di Idarubicina èrisultato fattibile nel 67% dei casi e, nonostante le caratteristiche biologiche
avverse della malattia, la percentuale di RC è stata significativamente più alta
che negli studi precedentemente riportati.
Inoltre la tossicità di questo schema è stata accettabile sia in termini di
recupero ematologico sia in termini di effetti collaterali extra-ematologici severi.
Sulla base dei nostri dati precedenti in vitro ed in vivo, possiamo supporre chel’aggiunta di Amifostina può aver contribuito sia a ridurre la tossicità verso il
comparto dei progenitori emopoietici normali sia il danno alle mucose.
E’ in aggiunta interessante notare che la cardiotossicità di grado 3-4 dopo
l’induzione è stata trascurabile, visto il verificarsi di un solo episodio di
fibrillazione atriale, probabilmente legato alla sepsi; gli altri affetti collaterali
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extra-ematologici sono stati accettabili: pertanto abbiamo registrato una
mortalità legata al trattamento realmente bassa.
Il nostro è stato il terzo studio volto a dimostrare la fattibilità di un
pretrattamento con Amifostina prima della somministrazione di Idarubicina.
Mentre il primo studio di fase I è stato condotto su solo 8 pazienti senza
evidenza di alcun beneficio clinico [122], il secondo studio è stato realizzato da
Grosso et al su 33 pazienti che hanno ricevuto Idarubicina ed ARA-C. [123]; la
tossicità ematologica ed extra-ematologica è stata accettabile, e gli autori
riportano una percentuale di RC pari al 61% of CR; bisogna comunque
sottolineare che 11 pazienti avevano meno di 60 anni d’età e 21 pazienti su 33
avevano un cariotipo normale.
Un altro punto importante è rappresentato dalla buona proporzione di
pazienti che sono stati in grado di mobilizzare le cellule staminali periferiche e
che di conseguenza sono stati trapiantati (circa il 45% di coloro che hanno
raggiunto la RC). La percentuale è più bassa di quanto precedentementeriportato nella controparte più giovane [124], ma sembra essere comunque più
alta di quanto riportato di recente dal gruppo Spagnolo in pazienti anziani dove
meno del 25% dei potenziali candidati hanno potuto essere sottoposti ad
autotrapianto [125].
Tuttavia, dobbiamo sottolineare che la mortalità legata al trapianto in
questi pazienti è ancora rilevante e la percentuale di recidive dopo autotrapiantoè ancora molto elevata.
Sebbene l’end point primario del nostro studio è stato raggunto
confermando l’efficacia e la sicurezza di questo regime di induzione, l’elevato
numero di pazienti che recidiva dopo la terapia di consolidamento
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sostanzialmente riduce l’impatto potenziale dell’eccellente percentuale di RC in
termini di sopravvivenza globale.
Il raggiungimento di una percentuale di RC comparabile ai risultati
osservati nella controparte più giovane può ampliare le opportunità di cura per
questi pazienti (nonostante l’impatto negativo delle caratteristiche biologiche
della malattia ed i fattori sfavorevoli legati al paziente), visto che una così alta
percentuale di RC non è mai stata osservata prima in questo setting.
Comunque nel nostro studio l’OS a 5 anni è pari al 19%, che è
sostanzialmente più alta di quanto precedentemente riportato in pazienti anziani
con LAM. Come ci si poteva aspettare I pazienti con LAM secondaria e/o con
un cariotipo sfavorevole hanno avuto un outcome significativamente peggiore.
Inaspettatamente non abbiamo osservato una OS superiore in quei pazienti
che hanno ricevuto un consolidamento con trapianto autologo, se paragonati a
quelli che hanno ricevuto un altro consolidamento per una insufficiente
mobilizzazione delle cellule staminali periferiche.Pertanto il prossimo obiettivo sarà rappresentato da nuove strategie post-
remissionali, con lo scopo di aumentare la sicurezza e l’efficacia
dell’autotrapianto o, in alternativa, di sconfiggere la multidrug resistance del
clone leucemico residuo usando “targeted therapies” o approcci
immunoterapeutici in quei pazienti che dopo l’induzione presentano una
malattia residua minima.
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Grazie…
A Pietro Leoni ed Attilio Olivieri,che hanno cercato di insegnarmi tanto e che spero di non deludere mai
A Debora,
per essere stata in questi anni una guida ma soprattutto un’amica
Ad Antonella, per avermi dato un po’ di serenità anche nei momenti più pesanti
A Massimo Offidani,
per l’analisi statistica e le altre mille domande a cui ha sempre risposto
A Gabriele, Antonella ed Alessandra,
per avermi prestato le spalle su cui piangere
Ed infine grazie davvero di cuore ad Angela, Ilaria, Rossana, Silvia e Maria
Novella, non solo le mie colleghe e le mie complici, ma soprattutto le mie
AMICHE: sono stati 4 anni a volte difficili, e so con certezza che senza il vostro
conforto ed il vostro sostegno lo sarebbero stati ancora di più.