Tesi Laurea Chimica

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UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI PERUGIA FACOLTÀ DI SCIENZE MATEMATICHE FISICHE NATURALI CORSO DI LAUREA TRIENNALE IN CHIMICA Recenti sviluppi nella reazione di Michael tramite l’uso di catalizzatori organici Laureanda Relatore Orsola Ripa Prof. Francesco Fringuelli Correlatore Prof. Ferdinando Pizzo _________________________________________________________ Anno accademico 2007/2008

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Recenti sviluppi nella reazione di Michael tramite l’uso di catalizzatori organici

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UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI PERUGIA

FACOLTÀ DI SCIENZE MATEMATICHE FISICHE NATURALI

CORSO DI LAUREA TRIENNALE IN CHIMICA

Recenti sviluppi nella reazione di Michael

tramite l’uso di catalizzatori organici

Laureanda Relatore

Orsola Ripa Prof. Francesco Fringuelli

Correlatore

Prof. Ferdinando Pizzo

_________________________________________________________

Anno accademico 2007/2008

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Alla mia famiglia

Page 3: Tesi Laurea Chimica

Un ringraziamento speciale va al Professore Francesco Fringuelli e al Professor Ferdinando Pizzo per la loro estrema disponibilità.

Page 4: Tesi Laurea Chimica

Indice generale

1 LA SINTESI ASIMMETRICA...........................................................................................1

1.1 Aspetti generali.............................................................................................................1

1.2 I catalizzatori organici nella sintesi asimmetrica..........................................................2

2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI...........7

2.1 L’addizione di Michael.................................................................................................7

2.2 Stereochimica dell’addizione di Michael......................................................................7

2.3 Addizione coniugata organocatalizzata: recenti sviluppi..............................................9

2.3.1 Addizione coniugata a enoni .............................................................................10

2.3.1.1 Addizione coniugata di nitro alcani ad enoni ciclici..............................10

2.3.1.2 Addizione coniugata di nitro alcani ad enoni aciclici............................12

2.3.1.3 Addizione coniugata di malonati e/o chetoni a enoni aciclici...............18

2.3.1.4 Addizione coniugata di chetoesteri e aldeidi a vinil chetoni.................24

2.3.2 Addizione coniugata a β-nitroolefine.................................................................30

2.3.2.1 Addizione di Michael di aldeidi e chetoni a β-nitroolefine...................31

2.3.2.2 Addizione coniugata di β-chetoesteri e malonati a nitroolefine............46

2.3.3 Addizione coniugata di tio-derivati a composti carbonilici α,β-insaturi e

nitroolefine..................................................................................................................52

2.3.4 I catalizzatori organici nelle reazioni domino....................................................58

3 SINTESI ENANTIOSELETTIVA DEL WARFARIN.....................................................68

3.1 Il warfarin: farmaco anticoagulante............................................................................68

3.2 Lavori precedenti........................................................................................................69

3.3 La sintesi enantioselettiva del warfarin.......................................................................70

3.3.1 Scelta del catalizzatore.......................................................................................71

3.3.2 Accettore di Michael..........................................................................................72

3.3.3 Donatore di Michael..........................................................................................73

3.4 Ipotesi sul meccanismo...............................................................................................74

4 CONCLUSIONI................................................................................................................76

5 BIBLIOGRAFIA...............................................................................................................77

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INTRODUZIONE

Negli ultimi anni la domanda di intermedi di sintesi e farmaci chirali è cresciuta

notevolmente. L’evidente importanza, anche commerciale, della produzione di molecole

enantiomericamente pure ha dato notevole impulso allo sviluppo della catalisi

asimmetrica. Essa è una delle tecniche più efficaci per l’isolamento di tali molecole. La

sintesi catalizzata da composti organici “metal free” offre molti vantaggi tra i quali

quello di essere poco costose, di poter effettuare le reazioni in condizioni non anidre e in

solventi protici polari e di non avere il problema dello smaltimento dei rifiuti tossici

dovuti ai metalli.

I catalizzatori organici vengono utilizzati da oltre quaranta anni e le prime reazioni

organocatalizzate effettuate da Pracejus risalgono al 1960 [1]. Da allora numerosi

gruppi di ricerca hanno preso in esame reazioni asimmetriche organocatalizzate. Pur

avendo notevoli vantaggi rispetto ai catalizzatori contenenti metalli, fino a pochi anni fa

essi riuscivano a dare risultati soddisfacenti solo in un numero di casi limitato.

La sfida attuale dei ricercatori è quella di poter estendere questa metodologia sintetica a

nuove classi di substrati e al tempo stesso trovare delle nuove procedure in grado di

fornire subito “chiral building blocks” enantiomericamente puri.

Il presente studio nasce dall'interesse suscitato da un farmaco tra i più utilizzati nella

prevenzione e nella terapia di patologie legate al cuore: il Warfarin 65a (Coumadin,

nome commerciale), sintetizzato tramite l’addizione organocatalizzata di Michael tra la

4-idrossi-cumarina e il benzilideneacetone 19a.

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1 LA SINTESI ASIMMETRICA

1 LA SINTESI ASIMMETRICA

1.1 Aspetti generali

Il termine “sintesi asimmetrica” è stato usato per la prima volta nel 1894 da E. Fischer,

ma solo nel 1904 Marckwald ne diede la definizione come “una reazione che produce

sostanze otticamente attive da composti simmetrici tramite l’utilizzo di materiali

otticamente attivi ma con l’esclusione di tutti i processi analitici”.

Una definizione più ampia è stata data nel 1971 da Morrison e Mosher: “una sintesi

asimmetrica è tale se un substrato achirale è trasformato, tramite l'uso di un'adeguata

struttura chirale, in maniera tale da produrre in quantità diverse prodotti

stereoisomerici” [2].

I fattori che possono influenzare l’induzione asimmetrica di un processo chimico sono:

• Effetti sterici: il modo più usato per razionalizzare il risultato di una sintesi

asimmetrica è basato su considerazioni di tipo sterico, le quali spesso portano a

predirne in modo chiaro il risultato se i centri di induzione asimmetrica fanno

parte di una struttura ciclica o di uno stato di transizione ciclico.

• Εffetti polari: essi includono interazioni dipolo-dipolo e ione-dipolo. Queste

possono influenzare la conformazione dei reagenti e la struttura dello stato di

transizione, specie in reazioni ioniche.

Esistono varie metodologie per effettuare una sintesi di questo tipo:

• Ausiliare chirale: questa tecnica prevede che al substrato achirale sia legato

covalentemente un gruppo chirale in forma enantiomericamente pura (ausiliare

1

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1 LA SINTESI ASIMMETRICA

chirale). Una volta realizzata la trasformazione desiderata l’ausiliare chirale è

poi rilasciato. Per potere utilizzare questa soluzione è fondamentale: a) disporre

di entrambe le forme enantiomeriche dell’ausiliare chirale, b) che esso non

interferisca in alcun modo con la reazione di interesse e c) che sia facilmente

rimovibile.

• Reagenti chirali (chiral-building-block): in questo caso la stereochimica

desiderata è ottenuta facendo reagire il substrato prochirale con un reagente

chirale. Per ogni composto che si vuole ottenere occorre utilizzare uno specifico

building block di partenza.

• Catalisi asimmetrica: questa strategia sintetica si basa sull’impiego di un

catalizzatore chirale il quale può essere un complesso chirale di un metallo o un

composto organico “metal free”chirale. Nel primo caso la reazione richiede che

almeno uno dei reagenti, al momento dell’attacco del partner di reazione, sia

coordinato con il metallo. I catalizzatori di questo tipo presentano dei vantaggi

ma anche una serie di problematiche importanti che, recentemente, hanno spinto

i ricercatori verso lo studio, lo sviluppo e l'utilizzo di catalizzatori di tipo

organico.

1.2 I catalizzatori organici nella sintesi asimmetrica

L’organocatalisi [3][4] rappresenta il tipo di catalisi in cui l’accelerazione di una

reazione chimica è ottenuta utilizzando quantità substechiometriche di un composto

organico di dimensioni ridotte.

Nonostante sia stata introdotta di recente in ambito sintetico, essa vanta una storia

ricchissima ed ha un ruolo fondamentale in biochimica nella formazione di building

block precursori di sostanze biologiche vitali.

Il catalizzatore organico attiva il substrato tramite legami covalenti o tramite stati di

transizione in cui esso interagisce attraverso interazioni più deboli (legami idrogeno)

rispetto agli stati di transizione delle reazioni catalizzate da complessi chirali di metalli

(Figura 1.1).

2

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1 LA SINTESI ASIMMETRICA

Il grande potenziale sintetico del legame idrogeno come interazione attivante di un

processo chimico è stato riconosciuto solo di recente.

Il catalizzatore organico più conosciuto è certamente la prolina 1, 2 e attualmente sono

molto utilizzati tutta una serie di suoi analoghi 3-10 (Figura 1.2). Stanno emergendo

inoltre catalizzatori organici acidi (sia di Brønsted che di Lewis) e bifunzionali (Figura

1.3).

3

Figura 1.2: Esempi di catalizzatori basici con struttura prolinica o imidazolinica

Figura 1.1: Attivazione del substrato da parte del catalizzatore tramite la formazione di legami covalenti o legami a idrogeno

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1 LA SINTESI ASIMMETRICA

I metodi organocatalitici hanno un potenziale applicativo enorme nei processi

multicomponente e tandem.

Consideriamo le reazioni che procedono attraverso stati di transizione di natura

covalente:

• Attivazione dell’accettore. Nelle reazioni organocatalizzate l’attivazione

prevede la formazione di uno ione imminio o di una coppia ionica. Nel primo

caso la condensazione della funzionalità carbonilica dell'accettore con la

funzionalità amminica secondaria del catalizzatore induce la formazione di uno

ione imminio la cui energia LUMO è notevolmente inferiore all'energia LUMO

dell'accettore originario. L’effetto dell’attivazione è simile a quello associato a

reazioni che coinvolgono acidi di Lewis contenenti metalli e può essere visto in

molti tipi di trasformazioni, quali reazioni di ciclo-addizione e alchilazione in

cui è presente un anello aromatico ricco di elettroni o carbanioni stabilizzati di

malonati o nitro composti.

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Figura 1.3: Esempi di catalizzatori organici acidi

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1 LA SINTESI ASIMMETRICA

Poiché le ammine chirali, sotto forma di sali, sono spesso usate come

catalizzatori in questo tipo di reazioni, non si può escludere come meccanismo

alternativo la catalisi con trasferimento di protone, nella quale l’ammina chirale

agisce come un legando.

• Attivazione del donatore. In questo caso la maggior parte dei catalizzatori

organici usati sono bifunzionali, hanno cioè un centro che si comporta da acido

di Brønsted e un centro come base di Lewis. Questi composti attivano sia il

donatore che l’accettore con una conseguente notevole accelerazione della

velocità di reazione. Molte delle reazioni organocatalizzate sono reazioni

ammino-catalizzate e i catalizzatori più comuni sono aminoacidi, peptidi,

alcaloidi e molecole sintetiche contenenti azoto.

Le reazioni procedono attraverso un intermedio enamminico oppure un

intermedio di tipo imminico.

Questi due tipi di attivazione sono spesso complementari e possono talvolta

essere considerati come alternative nell’ambito della stessa trasformazione. Il

donatore può essere attivato tramite la formazione di un’enammina, che implica

un incremento della densità di carica elettronica sul centro o i centri reattivi.

L’accettore è attivato tramite la formazione di un sale (onium salt) che comporta

una diminuzione della densità elettronica sul centro o i centri di reazione.

Gli studi fatti fino ad oggi dimostrano che la L-prolina e i suoi derivati (Figura 1.2) sono

senza dubbio i migliori catalizzatori per processi che passano attraverso una struttura di

tipo enamminico. La L-prolina 1 è il sistema catalitico più utilizzato nell’addizione

asimmetrica di Michael, nella reazione di Mannich, nella condensazione aldolica e

nell’amminazione dei chetoni.

Anche se la L-prolina 1 naturale è quella usata di solito, è disponibile anche la D-prolina

2. Il suo largo impiego si deve al fatto che è l’unico amminoacido a possedere una

funzionalità amminica secondaria, ha un pKa maggiore e una nucleofilicità più elevata

rispetto agli altri amminoacidi.

La presenza della funzionalità carbossilica fa si che le proline 1 e 2 possano agire anche

da acidi di Brønsted rendendole cosi catalizzatori bifunzionali.

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1 LA SINTESI ASIMMETRICA

L’eccezionale enantioselettività delle reazioni mediate dalla prolina può essere

razionalizzata attraverso la capacità di questa molecola di favorire la formazione di stati

di transizione altamente organizzati con un network anche esteso di legami a idrogeno.

In questo tipo di processi il trasferimento del protone dall’ammina o dal gruppo

carbossilico della prolina per formare l’alcossido o l’immide è essenziale per

stabilizzare la carica e formare il legame C-C nello stato di transizione.

La prolina non è però l’unica molecola organica capace di promuovere reazioni

enamminiche, e non tutte le reazioni di questo tipo sono catalizzate dalla L-prolina. E’

stata studiata l’attività catalitica e la selettiva di molti analoghi della prolina (quali quelli

riportati nella Figura 1.2) e oligopeptidi più complessi con ottimi risultati: ad esempio i

catalizzatori imidazolinici 5-7 riportati nella Figura 1.2 hanno dato risultati eccellenti in

termini di velocità di reazione e selettività in numerose reazioni.

Ci sono inoltre reazioni asimmetriche organocatalizzate promosse da interazioni di tipo

debole. Esse procedono attraverso stati complessi di natura non covalente.

Razionalizzare il meccanismo di queste reazioni è spesso difficile e l''interesse maggiore

dei ricercatori è, ancora oggi, capire quali sono gli elementi strutturali chiave che

determinano la selettività di questi processi sintetici. I composti 11-14 riportati nella

Figura 1.3 sono esempi di catalizzatori organici che devono la loro efficienza catalitica

alla possibilità di stabilire interazioni deboli con il substrato.

Nel capitolo successivo vedremo alcuni esempi specifici di reazioni di addizione 1,4

mediate da derivati della prolina e da catalizzatori bifunzionali.

I continui passi avanti fatti negli ultimi anni rappresentano uno stimolo nella ricerca di

nuove classi di catalizzatori specifiche per determinate reazioni.

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1 LA SINTESI ASIMMETRICA

2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA:

RECENTI SVILUPPI

2.1 L’addizione di Michael

L’addizione di Michael è una delle reazioni più importanti per la formazione del legame

carbonio-carbonio; sebbene scoperta da Claisen e Komnenos, il suo sviluppo è dovuto

ad Artur Michael [5].

In questa reazione sono coinvolti un enolato (donatore) ed una olefina electron-poor

(accettore). Le complicazioni causate dalla regioselettività dell’enolato, dalla

polimerizzazione delle olefine attivate, dalla competizione con l’addizione 1,2 e

l’instabilità dei prodotti di reazione possono limitare notevolmente l’utilità di questo

processo. Per eliminare questi inconvenienti, sono state sviluppate delle modificazioni

della reazione di addizione di Michael nelle quali si utilizzano quantità stechiometriche

di base. In questo modo, una base forte è generalmente usata per deprotonare il carbonio

acido in modo irreversibile. L’olefina attivata è quindi addizionata, spesso a basse

temperature. Anche se questo metodo non è generale, esso ha esteso enormemente lo

scopo dell’addizione di Michael promossa da basi.

Una grande varietà di substrati sono stati utilizzati come donatori e accettori per questa

reazione.

2.2 Stereochimica dell’addizione di Michael

La formazione di un centro stereogenico è soggetto a tre tipi di stereoselettività:

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2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI

• stereoselettività semplice: se reagiscono due centri prostereogenici achirali la

discriminazione stereochimica si verifica se c’è differenza di energia nel

combinare due facce like (Si, Si o Re, Re) o due facce unlike (Si, Re o Re, Si) dei

partecipanti al processo.

• stereoselettività facciale: si ha quando c’è una differenza energetica

nell’addizione alle due diverse facce dello stesso donatore o accettore.

• stereoselettività pseudo-semplice: se reagisce un centro prostereogenico di una

composto achirale con un centro non prostereogenico di un composto chirale si

forma un nuovo centro stereogenico. La presenza del gruppo chirale sul donatore

(o accettore) influenza e determina la stereochimica finale. Il donatore (o

accettore) sceglie la faccia dell’accettore (o donatore) con cui reagire.

In generale sono molte le variabili che possono intervenire sulla stereochimica

dell’addizione di enolato a olefine electron-poor. Alcuni trend possono però essere

osservati:

• L'enolato, di per se, attacca preferenzialmente con la stessa faccia, qualunque sia

l'accettore. Allo stesso modo, l'accettore subisce l'attacco solitamente sulla stessa

faccia a prescindere dalla struttura del donatore.

• Per razionalizzare il risultato di una reazione di addizione di Michael è

necessario conoscere la configurazione E o Z sia del donatore che del doppio

legame dell’accettore e la conformazione dell’accettore (Figura 2.1 e Figura

2.2).

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Figura 2.1: Configurazioni dell'accettore

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2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI

Per quanto riguarda l'accettore, generalmente, la conformazione (E)-s-cis prevale

sulla (E)-s-trans in quanto si presume che l’interazione R, H sia stericamente più

significativa dell’interazione tra l’idrogeno e il carbonile. Ritenendo

l’interazione R, R1 più importante rispetto a quella tra il carbonile e il gruppo

alchilico ne deriva che la forma (Z)-s-cis prevalga sulla (Z)-s-trans.

L’enolato con configurazione E tende a dare, con l’accettore E, un addizione

prevalentemente di tipo sin. L’enolato Z con l’accettore E porta di solito alla

formazione del diastereoisomero anti.

Considerando l’accettore con configurazione Z, ciascun enolato da un prodotto

con stereochimica opposta: accettori Z con enolati E producono isomeri anti

mentre accettori Z con donatori Z portano a prodotti sin.

• Gruppi ingombranti legati all’enolato e/o all’accettore tendono a accentuare

l’andamento visto sopra.

• Sia il controione dell’enolato che l’atomo donatore dell’accettore abbiano un

notevole effetto sul risultato stereochimico del processo.

• L’impiego di solventi eterei, aromatici o alifatici ha scarsa influenza sulla

stereochimica dei prodotti di reazione. Un’eccezione è rappresentata dalla

esametilfosforammide (HMPA) che ha un forte effetto coordinante.

2.3 Addizione coniugata organocatalizzata: recenti sviluppi

La reazione di Michael enantioselettiva è una delle più studiate in sintesi organica [6].

9

Figura 2.2: Configurazioni del donatore

Page 15: Tesi Laurea Chimica

2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI

Sebbene notevoli passi avanti siano stati fatti nella ricerca di catalizzatori metallici, solo

negli ultimi anni sono state riportate in letteratura sintesi asimmetriche che coinvolgano,

come catalizzatori, piccole molecole organiche.

2.3.1 Addizione coniugata a enoni

2.3.1.1 Addizione coniugata di nitro alcani ad enoni ciclici

La reazione di addizione 1,4 di nitro alcani a enoni α,β-insaturi permette di disporre

facilmente di composti amino carbonilici, amino alcani e pirrolidine. Lo studio

dell'addizione coniugata asimmetrica di nitro alcani a chetoni α,β-insaturi è stata il

soggetto di moltissime pubblicazioni recenti.

Per cercare di imitare il comportamento degli enzimi, molti ricercatori hanno dedicato

gran parte del loro lavoro allo studio e alla trasformazione di amminoacidi e derivati in

catalizzatori chirali.

Negli ultimi anni è stato visto che amminoacidi e piccoli peptidi sono degli eccellenti

catalizzatori asimmetrici in numerose trasformazioni organiche enantioselettive, inclusa

l'addizione di Michael. Nonostante il grande interesse per questo tipo di composti sono

pochi gli esempi di reazioni che utilizzano peptidi non modificati come catalizzatori.

Il gruppo di Tsogoeva [7][8] ha analizzato il comportamento dei peptidi non protetti

17a-c derivati dalla 4-trans-ammino prolina, come catalizzatori nella reazione di

addizione di Michael di nitro alcani 15 ad accettori prochirali 16 in presenza della

trans-2,5-dimetilpiperazina (additivo) (Equazione 2.1).

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Page 16: Tesi Laurea Chimica

2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI

I risultati ottenuti sono riportati nella Tabella 2.1.Utilizzando il dipeptide 17a si

ottengono rese che vanno dal 40-100% ed enantioselettività dal 54-88%: l'ingombro

sterico dei diversi sostituenti sul nitro alcano ha grande influenza sulla reattività e sulla

selettività (più grandi sono R1 e R2 maggiore è l'enantioselettività). Anche la grandezza

dell'anello nell'enone ciclico 16 ha effetto sull'enantioselettività che risulta maggiore per

il cicloesenone 16b (66-88% ee, Tabella 2.1, esperienze 1-5) rispetto al ciclopentenone

16a (54-77% ee, Tabella 2.1, esperienze 6-8). Il tripeptide 17b usato nelle reazioni col

cicloesenone 16b da buone rese (71-95%), fa eccezione la reazione con il nitro

cicloesano che fornisce una resa solo del 24% ed ee del 78% (Tabella 2.1, esperienza5).

Utilizzando come catalizzatore il tetrapeptide 17c si osserva una leggera flessione

riguardo la selettività (47-82% ee).

Questi dati dimostrano che nell'addizione coniugata di nitro alcani ad enoni ciclici non

c'è incremento dell'attività catalitica o della selettività aumentando la lunghezza della

catena del catalizzatore peptidico.

11

Equazione 2.1

Page 17: Tesi Laurea Chimica

2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI

2.3.1.2 Addizione coniugata di nitro alcani ad enoni aciclici

12

Tabella 2.1: Addizione coniugata dei nitro alcani 15 agli enoni 16 in presenza dei peptidi 17a-c in CHCl3

Page 18: Tesi Laurea Chimica

2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI

Jørgensen [9][10] ha studiato l'addizione coniugata enantioselettiva tra nitro alcani 15

ed enoni aciclici α,β-insaturi 19 mediata dalle imidazolidine 5 e 6 (Equazione 2.2).

Una serie di ammine chirali sono state testate come catalizzatori per questo tipo di

reazione ed è stato trovato che la imidazolidina 5, preparata dalla fenilalanina, attiva in

modo enantioselettivo la reazione di addizione di Michael di nitro alcani sia aciclici che

ciclici a una serie di enoni α,β-insaturi aciclici con alte rese e con enantioselettività che

va dal 34% all'86%. I prodotti enantiopuri possono essere ottenuti tramite

ricristallizzazione.

La stereochimica osservata per questa reazione è stata giustificata attraverso la

formazione di un intermedio imminico substrato-catalizzatore (Figura 2.3).

13

Equazione 2.2

Page 19: Tesi Laurea Chimica

2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI

Jørgensen in alternativa al catalizzatore 5 ha introdotto l'uso dell'imidazolidina-2-

iltetrazoloa 6. La presenza della funzionalità tetrazolica accresce l’ingombro sterico e

porta alla formazione di un intermedio di reazione imminico molto più definito dal

punto di vista sterico. Altro punto importante, essa permette di controllare la geometria

E/Z dell’intermedio imminico (Figura 2.4). Riuscendo a spostare questo equilibrio si

può ottenere l’induzione asimmetrica desiderata.

Sono state studiate una serie di reazioni mettendo a confronto i due catalizzatori. I

risultati ottenuti (Tabella 2.2) dimostrano che utilizzando il catalizzatore 6 si hanno

14

Figura 2.3: Possibili intermedi imminici catalizzatore 5-enone

Figura 2.4: Possibili intermedi imminici catalizzatore 6-enone

Page 20: Tesi Laurea Chimica

2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI

reazioni molto più veloci e un sostanziale incremento dell’induzione asimmetrica

(l’enantioselettività arriva anche al 92%). L’aumento della velocità di reazione può

essere dovuto alla diversa acidità dell’unità tetrazolica rispetto a quella carbossilica.

Takemoto [11][12] ha sviluppato la prima reazione di Michael enantioselettiva del

15

Tabella 2.2: Catalizzatori 5 e 6 a confronto nell'addizione coniugata di nitro alcani 15 a enoni 19

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2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI

malononitrile 21a ad immidi α,β-insature 22 mediata dal catalizzatore bifunzionale

11derivato della tiourea (Equazione 2.3, Tabella 2.3). In precedenza questo tipo di

reazioni erano effettuate solo in presenza di catalizzatori metallici.

A prescindere alla catena R (alchilica, arilica, eteroarilica) la resa (77-99%) e la

selettività (84-92% ee) sono eccellenti.

Altri nucleofili, quali malonati e β-chetoesteri, a causa della loro bassa reattività, non

reagiscono con le immidi 22.

Gli autori hanno proposto un possibile stato di transizione per questa reazione (Figura

2.5): l'immide e l'anione del malononitrile 21a sono coordinati alla unità di tiourea e al

16

Equazione 2.3

Tabella 2.3: Addizione coniugata del malononitrile 21a alle immidi α,β-insature 22 catalizzata dal composto 11, in toluene

Page 22: Tesi Laurea Chimica

2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI

gruppo amminico terziario della tiourea, rispettivamente, tramite legami idrogeno.

Successivamente è stata analizzata la versatilità di questa reazione utilizzando le 2-

metossi-benzimmidi β-sostituite 24a-e con i donatori di Michael 21a-c (Equazione 2.4).

Dai risultati riportati nella Tabella 2.4 si nota che tutte le ammidi, sia quelle con

sostituenti arilici che alchilici, reagiscono bene e in tempi brevi col malononitrile 21a

(ee 90-93%, Tabella 2.4, esperienze 1-4). L'α-cianoacetato di metile 21b con le immidi

24a,b fornisce i prodotti desiderati con buone rese solo se la temperatura è portata a 80

°C: la selettività rimane buona (ee 82-85%, Tabella 2.4, esperienze 5-8). I composti

24c,d reagiscono bene con il 21b anche a temperatura ambiente (resa 90-96%, ee 92%,

Tabella 2.4, esperienze 7, 8). Nel caso del nitrometano 21c si può notare una dilatazione

17

Figura 2.5: Orientamento dei reagenti nella reazione di Michael in presenza del catalizzatore 11

Equazione 2.4

Page 23: Tesi Laurea Chimica

2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI

dei tempi di reazione per tutti i substrati testati e un calo della resa di reazione per le

ammidi con sostituenti arilici anche a 60 °C (Tabella 2.4, esperienze 9-12).

2.3.1.3 Addizione coniugata di malonati e/o chetoni a enoni aciclici

La prima addizione enantioselettiva tra il dibenzil malonato 26a e gli enoni 19

catalizzata dalla imidazolidina 5 è stata sviluppata da Jørgensen e il suo gruppo di

ricerca [13] (Equazione 2.5, Tabella 2.5).

Questa reazione ha un grande potenziale in ambito sintetico nella formazione δ-cheto

esteri, composti otticamente attivi e interessanti dal punto di vista biologico.

L’imidazolidina 5 è un efficiente catalizzatore per l’addizione 1,4 considerata. Per

ottimizzarne la velocità, questa reazione è stata effettuata in assenza di solvente.

18

Tabella 2.4: Addizione coniugata tra le 2-metossi-benzimmidi β-sostituite 24a-e e i donatori di Michael 21a-c catalizzata dal composto 11, in toluene

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2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI

Gli enoni aromatici hanno dato i risultati migliori in termini di resa (75-99%) ed

enantioselettività (86-99%) (Tabella 2.5, esperienza 1-6). Il tipo di sostituente sull'anello

aromatico non influisce in modo significativo sulla resa e sulla selettività ad eccezione

del composto 19i.

Gli enoni eteroaromatici sono dei buoni accettori di Michael per questa reazione

(Tabella 2.5, esperienza 8-10), mentre enoni con sostituenti alchilici reagiscono

lentamente e generalmente con basse rese (Tabella 2.5, esperienze 11, 12).

Aumentando l'ingombro sterico sul chetone di partenza si ha un netto calo della velocità

di reazione e, di conseguenza della resa (Tabella 2.5, esperienza 14-15). La selettività

rimane comunque elevata (ee 94-95%).

19

Equazione 2.5

Page 25: Tesi Laurea Chimica

2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI

Il meccanismo di reazione che giustifica questi risultati prevede la presenza di un

intermedio imminico in cui la faccia Re dell’enone è schermata dal gruppo benzilico del

catalizzatore chirale.

I dimetil malonati, come i dietil malonati, sono unità particolarmente interessanti in

sintesi organica vista la loro facile decarbossilazione. (Oltre a reagire con minore

selettività, spesso il dimetil malonato è impiegato anche come solvente; essendo esso

poco volatile risulta poi problematica la sua rimozione).

Ley [14] ha dimostrato che l'imidazolina-2-iltetrazolo 4 è un eccellente catalizzatore per

l'addizione asimmetrica di malonati ad enoni.

20

Tabella 2.5: Addizione di Michael enantioselettiva tra il benzil malonato 26a e gli enoni 19a-o in presenza del catalizzatore 5

Page 26: Tesi Laurea Chimica

2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI

Per ottimizzare le condizioni di reazione è stata analizzata la reazione di addizione del

cicloesenone 16b con dimetil- dietil- e dibenzil malonato. Data la minore acidità di un

malonato rispetto ad un nitro alcano, è necessario utilizzare una base più forte quale la

piperidina. La più alta selettività si ottiene col il dietil malonato 26b ed utilizzando il

catalizzatore 4 (resa 89%, ee 92%) in CH2Cl2 e in presenza della piperidina. Il dimetil

malonato 26c fornisce prodotti con buona resa ed enantioselettività sia in CH2Cl2 (resa

85%, ee 83%) che in CHCl3 (resa 87%, ee 85%).

Successivamente è stata studiata la reazione dei malonati 26a-c con il 4-fenil-3-buten-2-

one19a, l'accettore meno reattivo in queste reazioni di addizione coniugata (Equazione

2.6).

Il dibenzil malonato 26a, in CH2Cl2, da il corrispondente prodotto 27a con resa del 90%

ed ee del 83%.

Il dietil malonato 26b da i migliori risultati in CHCl3: resa dell' 82% e elevata selettività

(ee 89%). Nel caso del dimetil malonato 26c, le reazioni procedono bene in CH2Cl2, in

CHCl3 e CH3CN. Il migliore risultato si ottiene con il CHCl3 (resa 89%, ee 85%).

Anche se il 26c da una enantioselettività inferiore al 26b, 85% vs 89%, è più facile

decarbossilare l'addotto che ne deriva e quindi i suoi derivati sono più utili dal punto di

vista sintetico.

Per estendere l'applicabilità della reazione vista, è stata studiata anche la reazione del

21

Equazione 2.6

Page 27: Tesi Laurea Chimica

2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI

dimetil malonato 26c con gli enoni 19 (Equazione 2.7).

I risultati in genere sono buoni: resa 64-87% ed ee 62-84%.

Il meccanismo di questa reazione non è ancora stato chiarito, sebbene si suppone che il

catalizzatore e l'enone formino un intermedio di tipo imminico.

L'addizione di Michael enantioselettiva di chetoni come donatori a enoni rimane tra le

più interessanti.

Su questo questo tipo di substrati ha lavorato il gruppo di ricerca di Wang [15], che ha

sviluppato la prima reazione di Michael organocatalizzata, altamente enantioselettiva, di

chetoni non modificati a chetoni α,β-insaturi, mediata dalla (S)-

pirrolidinmetilsufonammide chirale 31 (Equazione 2.8, Tabella 2.6).

22

Equazione 2.7

Equazione 2.8

Page 28: Tesi Laurea Chimica

2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI

La scelta del catalizzatore ottimale è stata fatta sulla base dei risultati ottenuti nella

reazione tra il cicloesanone 30a (X = CH2) e il 4-clorocalcone 19q (R3 = 4-ClC6H4, R4 =

Ph) eseguita in alcool isopropilico e a temperatura ambiente. Il più promettente è la (S)-

pirrolidinsulfonammide 31 (resa 85%, d.r. 50:1, ee 90%), sintetizzata da Wang per la

prima volta (Tabella 2.6, esperienza 1).

Successivamente, sempre alle stesse condizioni sperimentali, è stata effettuata la

reazione del 4-clorocalcone 19q con i chetoni 30b-e (Tabella 2.6, esperienze 2-5). La

reazione di questi donatori procede in modo efficiente (resa 73-89%), con

enantioselettività da alta a eccellente (ee 86-97%) e con buona diastereoselettività (d.r.

50:1).

Variazioni strutturali sull'enone 19 sono ben tollerate: i corrispondenti prodotti 1,5-

dicarbonili si ottengono con elevata enantioselettività (ee 90-94%) e diastereoselettività

(d.r. >50:1) per tutti i chetoni considerati, sia quelli con sostituenti aromatici che quelli

con sostituenti etero aromatici (Tabella 2.6, esperienze 6-12).

23

Tabella 2.6: Addizione coniugata tra i chetoni 30a-e e gli enoni 19 in presenza del catalizzatore 31, in iPrOH

Page 29: Tesi Laurea Chimica

2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI

La stereochimica di questo processo può essere spiegata ipotizzando lo stato di

transizione riportato nella Figura 2.6.

Il gruppo NH del catalizzatore stabilizza lo stato di transizione tramite interazioni

idrogeno con il carbonile del calcone 19q. Inoltre uno dei gruppi tio-carbonilici del

triflile forma un legame idrogeno aggiuntivo con l'idrogeno del solvente limitandone

ulteriormente la libertà conformazionale. Il gruppo CF3SO2 ha un ruolo importante nel

discriminare l'attacco del donatore 30a-e su una piuttosto che sull'altra faccia

dell'accettore 19. Ciò è confermato dal fatto che ripetendo l'esperienza 1 con la pirrolina

9 e la prolina 1 si ha una forte diminuzione dell'enantioselettività che scende

rispettivamente al 75% e al 41%.

2.3.1.4 Addizione coniugata di chetoesteri e aldeidi a vinil chetoni

Il lavoro pubblicato nel 2006 da Deng [16] riporta la prima addizione coniugata

efficiente di β-chetoesteri α-sostituiti 33a-g a chetoni α,β-insaturi 34a-d tramite l’uso di

catalizzatori organici chirali QD-1 e Q-1 (Equazione 2.9, Figura 2.7). Questa reazione

rappresenta un modo efficiente per costruire uno stereocentro quaternario.

24

Figura 2.6: Orientamento dei reagenti nella reazione di Michael dei chetoni 30 con gli enoni 19 in presenza del catalizzatore 31

Page 30: Tesi Laurea Chimica

2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI

In tutti i casi (Tabella 2.7) è stata ottenuta una reazione di addizione rapida, pulita, con

elevata enantioselettività (ee ≥90%, in parentesi sono riportati i valori dell'eccesso

enantiomerico ottenuto quando il catalizzatore utilizzato è QD-1c).

25

Figura 2.7: 6’-idrossi-chinidina QD-1 e 6’-idrossi-chinina Q-1

Equazione 2.9

Page 31: Tesi Laurea Chimica

2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI

L’abilità del catalizzatore Q-1c (e QD-1c) a dare un’eccellente enantioselettività per

diversi vinil chetoni 34 è particolarmente degna di nota poiché fino a questo momento

non sono riportate in letteratura reazioni di addizione coniugata organocatalizzata di

chetoesteri α-sostituiti con vinil chetoni fatta eccezione per il metil vinil chetone 34a.

Gli stessi catalizzatori sono stati impiegati nella reazione di addizione coniugata dei

chetoesteri 33a e 33e agli enoni ciclici 16a,b (Equazione 2.10).

26

Tabella 2.7: Addizione coniugata tra i β-chetoesteri α-sostituiti 33a-g e i chetoni α,β-insaturi 34a-d catalizzata da QD-1 o Q-1, in CH2Cl2

Equazione 2.10

Page 32: Tesi Laurea Chimica

2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI

Sono noti in letteratura solo tre esempi di addizione coniugata di nucleofili trisostituiti a

enoni β-sostituiti con stereoselettività rilevante dal punto di vista sintetico e tutti e tre i

casi coinvolgono enoni aciclici trans come accettori di Michael e sono catalizzate da

complessi di metalli di transizione.

I risultati ottenuti da Deng sono i primi esempi di addizione coniugata altamente

enantioselettiva (85-99% ee) e diastereoselettiva di un carbonio nucleofilo trisostituito a

enoni ciclici mediata da composti organici chirali. Altro fatto importante è che tutte

queste reazioni avvengono in condizioni sperimentali semplici con catalizzatori

facilmente accessibili e riciclabili (la resa rimane seriore al 95%).

Melchiorre e Jørgensen [17] hanno sviluppato la prima addizione di Michael diretta,

asimmetrica di semplici aldeidi a vinil chetoni (Equazione 2.11). Come catalizzatore è

stata utilizzata la (S)-2-[bis(3,5-dimetilfenil)metil]pirrolidina 37 riportata nellaFigura

2.8.

27

Figura 2.8: Catalizzatori per la reazione di addizione coniugata di aldeidi a vinil chetoni

Equazione 2.11

Page 33: Tesi Laurea Chimica

2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI

In queste reazioni si formano 5-cheto aldeidi 40 sostituite otticamente attive con resa da

moderata a alta (30-93%) e buona enantioselettività (50-82% ee, Tabella 2.8). Il metil

vinil chetone 34a reagisce bene con le aldeidi 39a-e, fornendo i corrispondenti prodotti

con alta selettività (Tabella 2.8, esperienze 1-5). L'etil vinil chetone 34b reagisce con le

aldeidi 39a-d formando i corrispondenti addotti di Michael in buone rese ma con una

flessione della selettività (Tabella 2.8, esperienze 6-9). Il vinil chetone 34e, stericamente

più impedito, non risulta un buon accettore per la reazione con il 3-metilbutanale 39c,

effettuata in assenza di solvente (Tabella 2.8, esperienza 10).

Una sfida interessante è poter razionalizzare l'effetto catalitico dell'ammina chirale 37.

Sono possibili tre spiegazioni: l'ammina chirale 37 attiva l'aldeide 39 tramite la

formazione di un intermedio enamminico, che come nucleofilo attacca il vinil chetone

34.

Una seconda ipotesi prevede che il catalizzatore 37 attivi il chetone 34 attraverso la

formazione di un ione imminico, che rende il carbonio in β più elettrofilo. Quest'ultimo

reagisce con la forma enolica, se presente, dell'aldeide 39.

28

Tabella 2.8: Addizione di Michael asimmetrica tra le aldeidi 39a-e e i vinil chetoni 34a,b,e in presenza del catalizzatore 37, in THF-HFIP

Page 34: Tesi Laurea Chimica

2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI

La terza possibilità prevede l'attivazione simultanea dell'aldeide 39 (via enammina) e

del chetone 34 (via ione imminio).

Per la reazione del butanale 39b con il vinil chetone 34a i dati sperimentali ottenuti

suggeriscono un meccanismo come quello riportato nella Figura 2.9: il catalizzatore

attiva l'aldeide formando l'enammina, che a questo punto reagisce con il chetone ma

anche con lo ione imminico derivante dall'attivazione del chetone da parte di un'altra

molecola di catalizzatore. Il piccolo effetto negativo non lineare mostrato da questa

reazione può essere una conferma del fatto che più di una molecola di ammina è

coinvolta nello stato di transizione del processo. L'effetto non lineare può essere anche

dovuto al fatto che i due intermedi, enamminico e imminico, siano “matched” o

“mismatched”.

E' necessario tenere conto che la concentrazione dello ione imminio è molto piccola se

paragonata a quella del vinil chetone 34a, tuttavia l'intermedio imminico è molto più

reattivo rispetto al chetone libero: l'attacco da parte del 34a avviene sulla faccia Si meno

ingombrata dell'enammina (uno dei gruppi fenilici sostituiti del catalizzatore scherma la

faccia Re dell'intermedio enamminico).

Questa reazione è stata sviluppata successivamente da Chi e Gellman [18] ottenendo

enantioselettività elevate usando il catalizzatore 38 (Figura 2.8, Equazione 2.11, Tabella

2.9).

La sostituzione quaternaria sul carbonio adiacente all'anello pirrolidinico del

catalizzatore 38 migliora la stereoselezione. Le condizioni sperimentali ottimali

prevedono 5 mol% di catalizzatore, assenza di solvente, temperatura di reazione 4 °C.

29

Figura 2.9: Possibile meccanismo per l'addizione di Michael organocatalizzata del butanale 39b al vinil chetone 34a

Page 35: Tesi Laurea Chimica

2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI

In tutti i casi considerati è stata ottenuta enantioselettività eccellente (ee ≥95%) e rese da

buone a elevate.

Il deficit di reattività dovuto al maggiore impedimento sterico del gruppo etilico

(Tabella 2.9, esperienze 7-12) è compensato dalla presenza, nel ruolo di cocatalizzatore,

del 3,4-diidrossibenzoato di etile che attiva l'enone tramite la donazione di legami

idrogeno all'ossigeno carbonilico. In tutte le reazioni la presenza del cocatalizzatore fa

aumentare la velocità di reazione.

Nel caso di enoni β-sostituiti sono necessari catalizzatori più sofisticati, come i

catalizzatori bifunzionali, per raggiungere reattività utili dal punto di vista sintetico.

2.3.2 Addizione coniugata a β-nitroolefine

L'addizione di Michael realizzata su β-nitroolefine rappresenta una semplice via per

30

Tabella 2.9: Addizione di Michael asimmetrica delle aldeidi 39a-c,e-g ai vinil chetoni 34a,b in presenza del catalizzatore 38

Page 36: Tesi Laurea Chimica

2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI

ottenere i corrispondenti nitro alcani, intermedi molto versatili in sintesi organica. La

funzionalità nitro può essere facilmente trasformata in ammina, nitrile ossido, chetone o

acido carbossilico, idrogeno, etc., rendendo accessibili una vasta gamma di composti

interessanti dal punto di vista sintetico.

2.3.2.1 Addizione di Michael di aldeidi e chetoni a β-nitroolefine

Barbas [19][20] ha descritto la reazione di Michael catalitica, altamente

diastereoselettiva tra le aldeidi 39 e nitroolefine 41 in presenza della (S)-2-

(morfolinometil)pirrolidina 8 o della (S)-1-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina 9 come

catalizzatori (Equazione 2.12). I risultati ottenuti utilizzando le aldeidi 39a-c,h,i e el

nitroolefine 41a-g in presenza di 8 sono illustrati nella Tabella 2.10.

La resa ottenuta è in ogni caso soddisfacente (78-94%) e l'enantioselettività (56-72% ee)

aumenta con l'aumento dell'ingombro sterico del sostituente del donatore (Me< Et< n-

Bu< i-Pr) (Tabella 2.10, esperienze 1-4). Sostituenti aromatici sull'accettore di Michael

danno buoni risultati in termini di enantioselettività (69-78% ee) e la sostituzione in

posizione orto ha effetto negativo sia sulla diastereoselettività che sull'enantioselettività

(Tabella 2.10, esperienze 6-8). Le nitroolefine alchiliche danno invece rese molto basse

o non reagisco affatto (Tabella 2.10, esperienze 10, 11). I fattori sterici giocano un ruolo

importante in questa reazione: mentre l'isovaleraldeide 39d è un un buon donatore per

questo processo, la 3,3-dimetilbutirraldeide 39e non reagisce affatto (Tabella 2.10,

esperienza 5).

31

Equazione 2.12

Page 37: Tesi Laurea Chimica

2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI

E' stato proposto un meccanismo di tipo enamminico per questa reazione: la selettività

sin si giustifica considerando un modello aciclico sinclinale per lo stato di transizione

(Figura 2.10) nel quale sussistono interazioni elettrostatiche favorevoli tra la parziale

carica positiva dell'azoto dell'enammina e la parziale carica negativa del gruppo nitro.

L'attacco preferenziale sulla faccia Si meno ingombrata dell'enammina produce la

stereochimica osservata.

32

Figura 2.10: Orientamento dei reagenti e stereochimica osservata per la reazione delle aldeidi 39 con il β-nitrostirene 41a mediata dalla pirrolidina 8

Tabella 2.10: Reazione di Michael tra le aldeidi 39 e le nitroolefine 41 in presenza del catalizzatore 8, in THF

Page 38: Tesi Laurea Chimica

2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI

Successivamente questa addizione di Michael è stata studiata in presenza della

pirrolidina 9 e del cocatalizzatore TFA (Equazione 2.12). Come solvente è stato scelto il

2-PrOH che solubilizza meglio il catalizzatore 9 e la reazione è stata effettuata a 4 °C.

La reazione del β-nitrostirene 41a con una serie di aldeidi α,α-sostituite da ottimi

risultati in termini di resa (tra 64-96%): la ciclopentancarbossialdeide risulta essere un

eccellente donatore (resa 93%, ee 91%), mentre la cicloesancarbossialdeide mostra

ottima resa ma scarsa selettività (resa 90%, ee 59%). Quando una α-metil-α-alchil

aldeide è usata come donatore, i rispettivi prodotti di Michael sono ottenuti con resa

superiore al 93% e buona enantioselettività (ee75-86%). Le aldeidi con un gruppo

aromatico fornisco prodotti di reazione con moderate rese (64-87%) e moderata

stereoselettività (ee 18-74% per il prodotto sin).

Alexakis [21] ha ottenuto risultati apprezzabili utilizzando per la prima volta un

catalizzatore organico di tipo bimorfolinico come la N-isopropil-3S,3'S-

bimorfolina(iPBM) 43 nella reazione di addizione coniugata asimmetrica tra una serie

di aldeidi 39 e le nitroolefine 41 (Equazione 2.13).

33

Figura 2.11: Orientamento dei reagenti e stereochimica osservata per l'addizione di Michael di una α-metil-α-a-alchil aldeide con il β-

nitrostirene 41a catalizzata dalla pirrolidina 9

Page 39: Tesi Laurea Chimica

2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI

La reattività è influenzata in modo significativo dal tipo di donatore (Tabella 2.11): se

stericamente molto ingombrato non reagisce con il β-nitrostirene 41a (Tabella 2.11,

esperienze 4, 5). Le aldeidi con sostituenti che esercitano un ingombro sterico moderato

danno ottimi risultati, resa 85-88% ed ee 88-90% (Tabella 2.11, esperienze 2-3, 6). La

propionaldeide 39a da la resa più alta (90%) ma l'enantioselettività più bassa (ee 74%)

(Tabella 2.11, esperienza 1). Dato che il gruppo metile è uno dei sostituenti più

interessanti in sintesi organica, è stato analizzato l'andamento della reazione della

propionaldeide 39a con una serie di nitroolefine: le olefine aromatiche danno buoni

risultati con rese dell' 81-89%, ed ee del 75-80% (Tabella 2.11, esperienze 7-10). La

natura della nitroolefina aromatica non influisce né sulla resa né sull'enantioselettività:

nitroolefine neutre, etero aromatiche, electron-poor, electron-rich sono tutte buoni

accettori di Michael per questo tipo di reazione.

Un sostituente non aromatico sull'olefina provoca un drastico crollo della reattività e

quindi della resa di reazione (23%), pur rimanendo alta la selettività (ee 85%) (Tabella

2.11, esperienza 11).

34

Equazione 2.13

Page 40: Tesi Laurea Chimica

2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI

Il meccanismo proposto spiega i risultati ottenuti dalla bimorfolina 43 (Figura 2.12).

L'enammina di geometria E si forma selettivamente e reagisce con la nitroolefina

attraverso uno stato di transizione aciclico in cui la funzionalità nitro e quella

enamminica sono disposte in modo sinclinale e nel quale ci sono interazioni

elettrostatiche favorevoli tra l'azoto dell'enammina e il gruppo nitro dell'olefina. Il

gruppo isopropilico ingombrante potrebbe favorire la formazione selettiva

dell'enammina E e schermare l'attacco sulla faccia Re, Re. L'attacco sulla faccia Si, Si

risulta così è favorito e porta al prodotto sin (S, R).

35

Tabella 2.11: Addizione coniugata tra le aldeidi 39a,c,f,i-k e le nitroolefine 41a,e,h,i e j catalizzata dalla bimorfolina 43, in CHCl3

Page 41: Tesi Laurea Chimica

2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI

Kotsuki e i suoi collaboratori [22] hanno studiato una nuova classe di catalizzatori

organici (45a-d) da utilizzare nell'addizione coniugata diretta tra il cicloesanone 30a e le

nitroolefine 41 (Equazione 2.14).

I catalizzatori 45a-d hanno un nucleo piridinico in posizione β rispetto al carbonio

stereogenico: la presenza di questa funzionalità facilita la formazione dell'enammina e

scherma in modo differente le due facce del doppio legame enamminico.

Uno screening iniziale ha permesso di stabilire che nell'addizione di Michael tra 30a e

41a-c, e, i, k le condizioni di reazione migliori sono rappresentate dal solvente CHCl3,

0° C, cocatalizzatore acido 2,4-diidrossibenzensolfonico, catalizzatore 45b,c (Tabella

2.12).

36

Figura 2.12: rientamento dei reagenti e stereochimica osservata nel prodotto di addizione delle aldeidi 39 alle nitroolefine 41 mediata dal composto 43

Page 42: Tesi Laurea Chimica

2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI

37

Tabella 2.12: Addizione coniugata organocatalizzata tra il cicloesanone 30a le nitroolefine 41 in presenza dei catalizzatori 45b,c, in CHCl3

Equazione 2.14

Page 43: Tesi Laurea Chimica

2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI

Le nitroolefine 41 considerate reagiscono bene con il cicloesanone 30a (resa 92-100%)

con eccellente diastereoselettività (d.r. fino a 99:1) ed elevata enantioselettività (ee fino

al 98%). Nell'esperienza 11 e 12 è stato usato il tretaidrotiopiran-4-one al posto del

composto 30a: esso è un buon donatore di Michael (resa 95%, d.r. 99:1, ee 96% se si

utilizza il catalizzatore 45b).

Per giustificare questi risultati è stato proposto uno stato di transizione aciclico

sinclinale nel quale l'anello della piridina scherma la faccia Si del doppio legame

dell'enammina (Figura 2.13).

Barbas [23] ha sviluppato la reazione di Michael organocatalizzata tra chetoni e aldeidi

con i β-nitrostireni utilizzando come solvente l'acqua e/o in acqua salata senza ricorrere

all'uso di solventi organici.

Inizialmente è stata studiata la reazione tra il cicloesanone 30a-e il β-nitrostirene 41a in

presenza della prolina 1 e dei suoi derivati 3 e 9 (Figura 2.14). In acqua, in ogni caso, i

risultati ottenuti non sono stati soddisfacenti.

38

Figura 2.13: Orientamento dei reagenti e stereochimica osservata per l'addizione coniugata organocatalizzata del cicloesanone 30a al β-

nitrostirene 41a catalizzata dal 45

Figura 2.14: Catalizzatori testati per la reazione di addizione del cicloesanone 30a al β-nitrostirene 41a

Page 44: Tesi Laurea Chimica

2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI

Le basse rese sono dovute alla presenza della reazione di polimerizzazione β-

nitrostirene 41a. In acqua salata e in presenza della diammina 46 sono state ottenute alte

rese (89-93%), elevate enantioselettività (ee 89-91%) e diastereoselettività (d.r. fino a

96:4). In queste condizioni, l'anione intermedio è complessato dai cationi metallici, ciò

inibisce il propagarsi della polimerizzazione responsabile della formazione di

sottoprodotti indesiderati. L'aggiunta di TFA alla reazione in acqua salata incrementa la

resa chimica, accelerando la formazione della relativa enammina.

In acqua salata il chetone donatore 30a, liquido organico, si aggrega a causa di

interazioni idrofobiche. Il catalizzatore (unito al TFA), con le sue code idrofobiche, e

l'accettore si sciolgono nella fase organica liquida. L'aggregazione delle molecole

organiche esclude l'acqua dalla fase organica e sposta l'equilibrio verso la formazione

dell'enammina. La reazione di Michael procede velocemente in questa fase organica

concentrata.

Lo studio è stato successivamente esteso alle nitroolefine 41a,c,i,l e m (Equazione 2.15):

queste reagiscono velocemente, fornendo ottime rese e elevata stereoselettività (ee

83-97%, Tabella 2.13).

39

Equazione 2.15

Page 45: Tesi Laurea Chimica

2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI

Il passo successivo è stato quello di verificare l'applicabilità di questo processo alle

aldeidi quali donatori di Michael per l'addizione al β-nitrostirene 41a. (Equazione 2.16,

Tabella 2.15).

L'aldeide 39b fornisce il corrispondente prodotto di addizione con resa eccellente (99%)

ma bassa selettività(ee 38%) (Tabella 2.15, esperienza 1). Per i prodotti 42m e 42s,t, che

hanno tutti uno stereocentro quaternario, si ha una selettività moderata (Tabella 2.15,

esperienze 2-4).

Questi risultati dimostrano che il sistema catalitico utilizzato, in acqua salata, può essere

in generale applicabile alla sintesi di composti carbonilici γ-nitro sostituiti.

40

Tabella 2.13: Addizione coniugata del cicloesanone 30a alle nitroolefine sostituite 41a,c,i,l,m catalizzata dalla pirrolidina 46, in acqua salata

Equazione 2.16

Page 46: Tesi Laurea Chimica

2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI

Per questo tipo di reazione è stato proposto uno stato di transizione analogo a quello

riportato nella Figura 2.11.

Cheng [24] e i suoi collaboratori hanno scoperto una nuova classe di catalizzatori per la

reazione di addizione coniugata di chetoni alle nitroolefine quali i liquidi ionici chirali

(CIL) (Figura 2.15).

Malgrado una vasta letteratura riguardante i liquidi ionici, fino al 2006 non erano noti in

letteratura esempi del loro uso catalizzatori chirali.

Il liquido ionico con struttura pirrolidinica 47a-c (Figura 2.15) ha caratteristiche

importanti: catalizza in maniera efficiente l'addizione di Michael di una vasta gamma

sia di donatori (chetoni e aldeidi) che accettori (nitroolefine) con alte rese (fino al

100%) eccellente enantioselettività (ee fino al 99%) ed elevata diastereoselettività (d.r.

41

Tabella 2.14: Addizione coniugata delle aldeidi 39 al β-nitrostirene 41a mediata dal catalizzatore pirrolidina 46, in acqua salata

Figura 2.15: Liquidi ionici come catalizzatori organici

Page 47: Tesi Laurea Chimica

2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI

fino a 99:1). Il liquido ionico 47 agisce non solo come base ma anche come efficiente

sistema chirale.

I catalizzatori 47a-b sono stati utilizzati nella reazione di addizione coniugata di diversi

donatori di Michael a una serie alle nitroolefine 41 usando il TFA come cocatalizzatore

(Equazione 2.17, Equazione 2.18).

I catalizzatori 47a,b promuovono la razione di Michael delle aldeidi 39 al trans-β-nitro

stirene 41a: la valeraldeide 39c reagisce bene dando il prodotto 42d in maniera

quantitativa e con moderata selettività (Tabella 2.15, esperienza 1). L'isobutirraldeide

39j da l'addotto desiderato con rese buone ed enantioselettività fino all'89%, Tabella

2.15, esperienza 2).

La stesso tipo di reazione è stata effettuata usando il cicloesanone 30a e l'acetone 48

come donatori di Michael e una serie di nitroolefine 41 come accettori(Equazione 2.18,

Tabella 2.16).

42

Tabella 2.15: Addizione di Michael tra le aldeidi 39c,j e il β-nitrostirene 41a in presenza del catalizzatore 47a,b

Equazione 2.17

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2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI

Il cicloesanone 30a reagisce in ogni caso bene con gli accettori di Michael 41 con rese e

43

Equazione 2.18

Tabella 2.16: Addizione di Michael tra i chetoni 30a e 48 e le nitroolefine 41 in presenza del catalizzatore 47a,b

Page 49: Tesi Laurea Chimica

2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI

selettività eccellenti (Tabella 2.16, esperienze 1-7). L'addizione dell'acetone 48 al β-

nitrostirene 41a fornisce il prodotto corrispondente con buona resa ma discreta

enantioselettività (Tabella 2.16, esperienza 8). L'acetone 48 è stato fatto reagire con il

nitrocicloesene: in presenza del catalizzatore 47b il prodotto 49 è ottenuto con alta resa

(92%) e buona enantioselettività (sin: ee 76%, anti: ee 80%, Tabella 2.16, esperienza 9).

Nella maggior parte dei casi il catalizzatore 47b agisce fornisce risultati migliori rispetto

al 47a.

Per spiegare l'elevata diastereoselettività ed enantioselettività osservate è stato proposto

uno stato di transizione aciclico sinclinale nel quale l'unità imidazolinica del liquido

ionico scherma in maniera efficace la faccia Si del doppio legame enamminico nel

donatore favorendo l'attacco Re-Re. Nel caso in cui il donatore è un aldeide, l'enammina

che si forma è di tipo anti e quindi l'attacco favorito è Si-Si. L'orientamento dei reagenti

riferito alla reazione tra l'enammina del cicloesanone 30a ed il β-nitrostirene 41a è

illustrato in Figura 2.16.

Wang e Miao [25] hanno studiato un nuovo catalizzatore (Figura 2.17) costituito dalla

prolina supportata su una struttura polistirenica. Esso è stato impiegato per promuovere

la reazione di addizione coniugata tra il cicloesanone 30a e alcune nitroolefine sostituite

41 (Equazione 2.19).

44

Figura 2.16: Possibile orientamento dei reagenti nella formazione del 44f promossa dal catalizzatore CIL 47

Page 50: Tesi Laurea Chimica

2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI

Tutte le reazioni studiate (Tabella 2.17) hanno dato rese eccellenti (88-97%) e la

maggior parte dei β-nitrostireni considerati, specialmente quelli para-sostituiti,

forniscono i corrispondenti addotti d Michael in forma praticamente enantiopura (ee

>99%) e con eccellente diastereoselettività (d.r. 99:1) nella maggior parte dei casi

(Tabella 2.17, esperienze 1, 2, 3 e 5). La tollerabilità della reazione alla sostituzione orto

e meta nelle nitroolefine è buona (88-90% ee, 97:3-98:2 d.r., Tabella 2.17, esperienze 4,

9).

E' stata inoltre verificata la riciclabilità del catalizzatore: esso può essere recuperato

dopo ogni reazione, usato per 10 volte consecutive senza alcuna perdita in termini di

attività catalitica.

45

Figura 2.17.: Prolina fissata su un supporto polistirenico

Equazione 2.19

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2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI

2.3.2.2 Addizione coniugata di β-chetoesteri e malonati a nitroolefine

Takemoto e il suo gruppo [26] hanno utilizzato il catalizzatore organico bifunzionale 11

nella reazione di Michael di β-chetoesteri α-sostituiti 33 e di malonati 26 alle

nitroolefine 41(Equazione 2.20).

46

Tabella 2.17: Addizione di Michael del cicloesanone 30a con nitroolefine 41 in presenza del catalizzatore supportato 50

Page 52: Tesi Laurea Chimica

2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI

La tiourea 11 attiva contemporaneamente sia la nitroolefina che il donatore e controlla

la direzione dell'attacco del nucleofilo sull'olefina (Figura 2.18).

La Tabella 2.18 riporta i risultati ottenuti per la reazione di addizione coniugata del β-

nitrostirene 41a con i composti 1,3-dicarbonilici 33h-q.

47

Equazione 2.20

Figura 2.18: Attivazione sia dell'accettore che del donatore da parte di un catalizzatore organico multifunzionale

Page 53: Tesi Laurea Chimica

2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI

I β-chetoesteri non sostituiti in α 33h,i forniscono i corrispondenti prodotti di addizione

con alta resa e enantioselettività (Tabella 2.18, esperienze 1, 2). I β-chetoesteri sostituiti

in α reagiscono in maniera selettiva con il β-nitrostirene 41a per dare addotti in cui il C2

è uno stereocentro quaternario. I chetoesteri aciclici 33j,k forniscono i prodotti

desiderati con rese ed enantioselettività elevate, anche se la diastereoselezione non è

efficiente (Tabella 2.18, esperienze 3, 4). Aumentando l'ingombro sterico del gruppo R1

48

Tabella 2.18: Addizione coniugata tra il β-nitrostirene 41a e i composti 1,3-dicarbonilici 33h-q in presenza del catalizzatore 11, in toluene

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2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI

legato al carbonile, si ha una flessione della diastereoselettività (Tabella 2.18,

esperienza 4).

I chetoesteri ciclici 33l-m reagiscono con rese e selettività elevate a temperature che

vanno da -20 a -50 °C (Tabella 2.18, esperienze 5-7): la dimensione dell'anello non

influenza il risultato.

E' stata verificata la reattività di chetoesteri biciclici 33o,p come donatori per questa

reazione: essi forniscono buoni risultati (Tabella 2.18, esperienze 8, 9).

Infine il dichetone ciclico 33q è un buon donatore di Michael per l'addizione presa in

esame (Tabella 2.18, esperienza 10).

Questo processo rappresenta la prima addizione di Michael riportata in letteratura che

vede come protagonisti β-chetoesteri e nitroolefine nella costruzione di carboni

stereogenici quaternari con elevata diastereo- ed enantioselettività (resa 76-99%, d.r.

fino a 96:4, ee 81-95%).

Lo stato di transizione proposto per questo processo è riportato nella Figura 2.19.

La configurazione assoluta del carbonio in posizione 2 nel prodotto è determinata dalla

grandezza del gruppo alchilico R2 adiacente al gruppo carbonilico del chetoestere: nel

caso di chetoesteri ciclici, per evitare interazioni repulsive tra il gruppo fenilico del β-

nitrostirene 41a e quello cicloalchilico del chetoestere, l'addizione procede attraverso

49

Figura 2.19: Stati di transizione proposti per l'addizione coniugata tra il β-chetoestere 33p e il β-nitrostirene 41a in presenza del catalizzatore 11

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uno stato di transizione come quello riportato a sinistra nella figura.

Per verificare l'applicabilità e i limiti di questo tipo di addizione coniugata lo studio è

stato esteso alle nitroolefine 41 come accettori nella reazione con i composti 26b e 33p

(Equazione 2.21, Tabella 2.19).

Le nitroolefine con sostituenti arilici 41b,i,q,v,w,x reagiscono con il malonato di etile

26b con eccellente enantioselettività (ee 84-94%, Tabella 2.19, esperienze 1-6).

Gruppi elettron-donatori sull'anello aromatico fanno dilatare il tempo di reazione ma

non ha effetti sulla resa ne sulla selettività (Tabella 2.19, esperienza 1-3).

La presenza di sostituenti alchilici provoca una leggera flessione dell'enantioselettività

(ee 81%, Tabella 2.19, esperienze 7, 8), mentre le nitroolefine con sostituenti

eteroaromatici reagiscono con il 26b a dare l'addotto di Michael desiderato con rese

moderate ma enantioselettività alta (Tabella 2.19, esperienze 9, 10).

Le nitroolefine con gruppi aromatici ed eteroaromatici sono buonissimi accettori di

Michael anche per la reazione con il donatore 33p (Tabella 2.19, esperienze 11-14; le

reazioni 13 e 14 sono state effettuate rispettivamente a -40 e-20 °C).

50

Equazione 2.21

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2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI

Un'applicazione importante di questo tipo di reazione è la sintesi del (R)-(-)-Bacoflen

53 (Equazione 2.22). L'acido γ-amino butilico (GABA) gioca un ruolo cruciale come

neurotrasmettitore inibitore nel sistema nervoso centrale dei mammiferi e una deficienza

del GABA è associata a malattie che provocano disfunzioni neuromuscolari (movimenti

ipercinetici) come l'epilessia, morbo di Parkinson e di Huntington, etc. L'(R)-(-)-

Bacoflen, un analogo lipofilico del GABA, è largamente usato come agente anti

spastico. Sebbene questa sostanza è commercializzata come racemo, è stato visto che la

sua attività biologica è esercitata esclusivamente dall'enantiomero R. La reazione di

Michael enantioselettiva vista ora può essere applicata per la sintesi dell'(R)-(-)-

Bacoflen: partendo dalla 4-cloro-benzaldeide con nitrometano, in sei step si introduce la

stereochimica desiderata con una resa complessiva del 38%.

51

Tabella 2.19: Addizione di Michael delle nitroolefine 41 e i composti 26b, 33p in presenza del catalizzatore 11, in toluene

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2.3.3 Addizione coniugata di tio-derivati a composti carbonilici α,β-

insaturi e nitroolefine

Di seguito sono riportati alcuni lavori pubblicati di recente riguardanti la reazione di

addizione di Michael enantioselettiva organocatalizzata in cui i donatori di Michael

sono composti tio-derivati.

Li Deng [27] ha realizzato la prima addizione di Michael enantioselettiva di tioli a enoni

ciclici tramite l’uso di catalizzatori organici.

L’addizione del 2-tionaftolo 54b agli enoni ciclici 16 è catalizzata dalla

bis(diidrochinidinil)pirimidina (1.0 mol%) (Equazione 2.23, Figura 2.20, Tabella 2.20).

52

Equazione 2.23

Equazione 2.22: Sintesi del (R)-(-)-Bacoflen

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2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI

Il grado di enantioselettività ottenuto è eccellente nella maggior parte dei casi e oscilla

tra il 93% e il 99% per enoni con anello da sei fino a nove termini (fa eccezione il

53

Figura 2.20: Bis(diidrochinidinil)pirimidina

Tabella 2.20: Addizione coniugata asimmetrica del 2-tionaftolo 54a agli enoni ciclici 16a-h catalizzata da (DHQD)2PYR

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2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI

ciclopentenone 16a con il 41% ee). Anche i cicloesenoni sostituiti 16g,h sono dei buoni

accettori di Michael (resa 88%, ee 93-95%, Tabella 2.20, esperienze 7, 8). Il 4,4-dimetil

ciclopentenone 16f reagisce meglio rispetto al ciclopentenone non sostituito 16a

fornendo una resa del 71% ed elevata enantioselettività (ee 92%, Tabella 2.20,

esperienza 6).

Chen [28] ha analizzato il comportamento degli enoni ciclici 16a,b,g nella reazione di

addizione di Michael a tioli aromatici 54 catalizzata dal composto 11 (Equazione 2.24,

Tabella 2.21).

Il migliore risultato si ha nell'addizione tra l'enone 16b e il tiofenolo 54a (resa del 97%

ed ee 85%, Tabella 2.21, esperienza 2): i tioli 54b e 54c danno ottime rese ma minore

selettività (Tabella 2.21, esperienze 4, 5). L'enone 16a da ottime rese (97-98%) ma

enantioselettività moderata (ee 63-74%, Tabella 2.21, esperienze 7-9).

54

Equazione 2.24

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2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI

Wang [29] ha sviluppato la reazione di addizione 1,4 enantioselettiva organocatalizzata

dell'acido tioacetico 56 a una serie di nitro olefine 41 (Equazione 2.25, Tabella 2.22).

In precedenza, nell'addizione di Michael erano stati impiegati come donatori

essenzialmente tioli. L'utilizzo dell'acido tioacetico 56 come nucleofilo per l'addizione

di Michael è molto interessante visto che il tio-estere risultante è facilmente

55

Tabella 2.21: Addizione coniugata tra i tio-derivati 54a-c e gli enoni ciclici 16a,b,g promossa dal catalizzatore 11

Equazione 2.25

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2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI

trasformabile in tioli utili in sintesi organica: questa è la prima reazione di addizione

coniugata asimmetrica organocatalizzata che usa come donatore un tioacido. Il processo

è stato attivato dal catalizzatore bifunzionale chirale tiourea-ammina derivato 11. Esso

attiva il tioacido, nucleofilo debole, e le trans-β-nitroolefine simultaneamente favorendo

la reazione di addizione e fornendo prodotti in maniera enantioselettiva (Figura 2.21).

Per valutare questa ipotesi e trovare il catalizzatore più efficiente è stata fatta la reazione

tra l'acido tioacetico 56 e il trans-β-nitrostirene 41a: il migliore catalizzatore è il

composto bifunzionale tiourea-amminico 11.

Ottimizzate le condizioni sperimentali (Et2O come solvente, -15 °C la temperatura) è

stata eseguita la reazione dell'acido tioacetico 56 con le nitroolefine 41: la reazione

procede con ottime rese per tutti i composti considerati (Tabella 2.22).

L'enantioselettività ottenuta è moderata per gli stireni che hanno il fenile sostituito con

gruppi elettron-donatori (ee 42-70%, Tabella 2.22, esperienze 1-6) e bassa per quellli in

cui sul fenile sono presenti gruppi elettron-attrattori (ee 20-52%, Tabella 2.22,

esperienze 7-9). La reazione è applicabile anche a nitroolefine alifatiche (Tabella 2.22,

esperienza 10).

56

Figura 2.21: Azione sinergica del catalizzatore bifunzionale 11 nell'attivazione della reazione di addizione del tioacido 56 alla

nitroolefina 41

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2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI

E' auspicabile trovare catalizzatori che possano incrementare la selettività di questo tipo

di reazione e estendere così la sua applicabilità alla sintesi di molecole attive dal punto

di vista biologico.

57

Tabella 2.22: Addizione coniugata dell'acido tioacetico 56 alle β-nitroolefine 41 in presenza del catalizzatore 11, in Et2O

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2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI

2.3.4 I catalizzatori organici nelle reazioni domino

L'organocatalisi è stata recentemente indagata anche nei processi domino.

Per reazione domino si intende un processo che implica due o più trasformazioni che

portano alla formazioni di nuovi legami (di solito legami C-C) e che avvengono sotto le

stesse condizioni sperimentali senza l'aggiunta di ulteriori reagenti e catalizzatori e nel

quale le reazioni successive avvengono in conseguenza delle funzionalità introdotte

nello step precedente [30].

Questo tipo di reazioni minimizza gli sprechi poiché la quantità di solventi, reagenti ed

energia impiegati è ridotta se paragonata a quella impiegata in razioni fatte “step by

step”. Le reazioni domino portano spesso a un notevole incremento della complessità

molecolare.

In questo contesto è significativa la reazione di addizione 1,4 catalizzata dal sale

dell’imidazolidinone chirale 7 (Equazione 2.26). Il risultante γ-butanolide 60 è

interessante dato che costituisce l'unità centrale di molti prodotti naturali. MacMillan

[31] ha riportato la prima sintesi attraverso una reazione Mukaijama-Michael

enantioselettiva organocatalizzata di 60, accessibile prima soltanto attraverso la reazione

Mukaijama-aldolica, addizione 1,2 catalizzata da acidi di Lewis.

58

Equazione 2.26

Page 64: Tesi Laurea Chimica

2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI

I primi studi sono stati fatti eseguendo la reazione tra il 2-sililossi furano 58 e le aldeidi

insature 59a-f promossa dal sale dell'ammina 7 con l'acido 2,4-dinitrobenzoico (DNBA)

(Tabella 2.23, esperienze 1-6).

La resa e la selettività sin osservata è buona per tutti le aldeidi esaminate (84-99%). La

natura elettronica del sostituente ha scarsa influenza sulla direzione della

stereoinduzione: ottimi livelli di induzione asimmetrica si hanno con aldeidi che non

contribuiscono alla formazione dello ione imminico (resa 84%, ee 99%, Tabella 2.23,

esperienza 6) cosi come con aldeidi che formano intermedi imminici stabili (resa 77%,

ee 99%, Tabella 2.23, esperienza 4).

Successivamente è stato analizzato il comportamento di una serie di siliossi furano nella

reazione con la crotonaldeide 59a in presenza del catalizzatore 7 (DNBA) (Tabella 2.23,

esperienze 7-10).

La reazione risulta tollerante a variazioni del sostituente in posizione 5 del furano (resa

59

Tabella 2.23: Addizione di silil enol eteri 58a-e alle aldeidi α,β-insature 59a-f catalizzata dall'imidazolidinone 7(DNBA), in CH2Cl2-H2O

Page 65: Tesi Laurea Chimica

2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI

80-87%, ee 90-98%). La stereoselettività osservata è eccellente e di tipo sin (Tabella

2.23, esperienze 7-9, 11) ma si può ottenere l'isomero anti scegliendo un opportuno

cocatalizzatore e solvente (Tabella 2.23, esperienza 10, mediata dal catalizzatore

7(TfOH) in CHCl3 da il prodotto anti con resa dell'83% ed ee del 98%). L'introduzione

di un sostituente in posizione 3 sull'anello furanico non influisce sulla selettività

(sin:anti 24:1, ee 90%, Tabella 2.23, esperienza 11).

In tutti i casi il senso dell’induzione asimmetrica osservato è stato previsto tramite

modelli computazionali.

Un’applicazione importante di questo tipo di processo è rappresentato dalla sintesi , in

più step, dell’acido spiculisporico 61 (Equazione 2.27), addotto che trova applicazioni

commerciali come biosurfattante per processi di decontaminazione da metalli e

produzione di polimeri.

Jørgensen [32] ha sviluppato la prima reazione domino (Michael-aldolica) asimmetrica

organocatalizzata di β-chetoesteri aciclici 33 e chetoni insaturi 19 che comporta la

formazione di cicloesanoni otticamente attivi in cui sono presenti fino a 4 centri

stereogenici con eccellente enantioselettività e diastereoselettività (Equazione 2.28).

Le condizioni di reazione sono state ottimizzate effettuando la reazione tra

benzilidenacetone 19a con il benzil benzoilacetato 33p. La reazione procede bene sia

con diversi solventi che in assenza di solvente: in tutti i casi l’enantioselettività rimane

elevata sebbene la resa vari in alcuni casi. Solventi protici come MeOH o EtOH danno

60

Equazione 2.27

Page 66: Tesi Laurea Chimica

2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI

le più alte velocità di reazione, rese fino all’80% ed enantioselettività del 95%.

L’imidazolidina 5 è un buon catalizzatore per la reazione considerata. Essa interviene in

tre step importanti della reazione: attiva l’accettore di Michael tramite la formazione di

uno ione imminico, genera il donatore di Michael attivo deprotonando il β-chetoestere e

agisce come base nella reazione aldolica intramolecolare.

Effettuato lo screening delle condizioni di reazione, i chetoni α,β-insaturi 19a,c,d,f-h,j,v

sono stati fatti reagire con i β-chetoesteri 33i,p,q (Tabella 2.24).

I chetoni reagiscono con il β-chetoestere 33p dando i corrispondenti cicloesanoni

sostituiti 62 con rese da moderate a buone e con eccellente enantioselettività (ee

83-99%, Tabella 2.24, esperienze 1-10). L'utilizzo dei β-chetoesteri 33i,q porta alla

formazione dei prodotti desiderati 62k,l rispettivamente, con eccellente

enantioselettività (ee 90%, 92%) ma basse rese (Tabella 2.24, esperienze 11, 12).

In tutte queste reazioni domino la diastereoselettività è elevata. L’iniziale addizione di

Michael porta alla formazione di due centri stereogenici. Il centro stereogenico R3-

sostituito è stabile, quello legato al gruppo estereo non è stabile ed epimerizza: l’addotto

di Michael esiste quindi come miscela degli isomeri sin e anti.

La reazione aldolica intramolecolare successiva procede in modo altamente

diastereoselettivo cosi da formare solo il cicloesanone 62 che ha tutti i sostituenti

61

Equazione 2.28

Page 67: Tesi Laurea Chimica

2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI

ingombranti in posizione equatoriale.

Il potenziale di questa reazione sta nella facile formazione di cicloesanoni e

cicloesandioli, building blocks utili nella formazioni di molecole complesse come per

esempio i γ- e ε-lattoni. Questi composti otticamente attivi, anche con cinque centri

stereogenici contigui, sono tutti formati a partire da addotti della reazione domino

62

Tabella 2.24: Reazione domino tra i chetoni α,β-insaturi 19 e i β-chetoesteri 33 in presenza del catalizzatore 5, in EtOH

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2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI

tramite semplici trasformazioni.

Nel 2007 Jørgensen [33] ha sviluppato un nuovo approccio per la reazione domino

(Michael-aldolica) asimmetrica organocatalizzata in cui sono coinvolti un'aldeide α,β-

insatura ed un composto metilenico attivo (Figura 2.22). La sintesi prevede una catalisi

sequenziale imminio-imminio-enammina, che permette la formazione di tre nuovi

legami carbonio-carbonio tramite due consecutive addizioni di Michael ed una

condensazione aldolica intramolecolare finale e fornisce il corrispondente cicloesene

con elevata selettività.

Il catalizzatore usato in questa sintesi è il (S)-2-[bis(3,5-bistrifluorometilfenil)-

trimetilsilanilossimetil]pirrolidina 63.

L'alta stereoselettività ottenuta deriva dall'attivazione in sequenza di aldeidi α,β-insature

da parte del catalizzatore che induce intermedi di tipo imminio-enammina nei quali

l'efficiente schermaggio del frammento chirale del catalizzatore produce alta diastereo-

ed enantioselettività (Figura 2.23).

63

Figura 2.22: Reazione domino multicomponente asimmetrica organocatalizzata di aldeidi α,β-insature con composti metilenici attivi

Page 69: Tesi Laurea Chimica

2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI

Per verificare l'applicabilità di questo processo è stata effettuata la reazione domino su

una serie di aldeidi. Successivamente è stata studiata la reazione domino tra le aldeidi

α,β-insature 59 come elettrofili con il malononitrile 21a in presenza di acido benzoico

come additivo (Equazione 2.29, Tabella 2.25).

64

Figura 2.23: Meccanismo proposto per la reazione domino multicomponente asimmetrica

Page 70: Tesi Laurea Chimica

2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI

Questa reazione è applicabile sia ad aldeidi alifatiche che aromatiche e fornisce un

unico diastereoisomero con enantioselettività eccellente (ee >99%). Per aldeidi

alchiliche con sostituenti lineari, ramificati e/o insaturi le rese sono nel range 68-89% e

si ottiene un solo diastereoisomero con ee che oscilla tra 97->99% (Tabella 2.25,

esperienze 1-4). Sostituenti aromatici e eteroaromatici sulle aldeidi portano alla

formazione di un solo diastereoisomero con il 97-99% di ee ma con rese moderate

65

Tabella 2.25: Reazione domino tra le aldeidi α,β-insature β-sostituite 59 e il malononitrile 21a in presenza del catalizzatore 9, in toluene

Equazione 2.29

Page 71: Tesi Laurea Chimica

2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI

(Tabella 2.25, esperienze 5-8). La reazione è stata fatta anche su due aldeidi con

sostituenti diversi sempre con malononitrile 21a (Tabella 2.25, esperienze 9, 10): si

forma un solo diastereoisomero con due gruppi R1, R2 diversi provenienti

rispettivamente dalla prima e dalla seconda aldeide impiegata. L'eccesso enantiomerico

ottenuto è eccellente (ee >97%).

E' possibile estendere questo tipo di reazione ad altri composti metilenici attivati: di

particolare interesse sono i nucleofili 21 che hanno due diversi sostituenti elettron-

attrattori, poiché permetterebbero la formazione di uno stereocentro quaternario

(Equazione 2.30, Tabella 2.26).

I cianoacetati 21b,d, considerati sono buoni nucleofili e danno i prodotti 64k-m con

66

Equazione 2.30

Tabella 2.26: Reazione domino tra le aldeidi α,β-insature β-sostituite 59a,d e i composti metilenici attivi 21b,d,e promossa dal catalizzatore 63

Page 72: Tesi Laurea Chimica

2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI

eccellente eccesso enantiomerico (98->99%) e buona o molto buona diastereoselettività

(d.r. da 86/4 fino a >98/<2, Tabella 2.26, esperienze 1-3). Aumentando l'ingombro

sterico del sostituente sull'aldeide e sul gruppo estere aumenta la selettività.

Scegliendo in modo opportuno la sequenza di reazione si può sfruttare questo tipo di

reazione domino per avere accesso a entrambi gli isomeri del carbonio più sostituito di

derivati di α-aminoacidi quaternari. Un altro modo per ottenere precursori degli α-

aminoacidi è attraverso l'uso di nitromalonati: la reazione tra l'aldeide 59a e l'etil

nitroacetato 21e fornisce il prodotto 64n con eccellente enantioselettività (Tabella 2.26,

esperienza 4). Anche se la diastereocontrollo è moderato, la possibilità di separare i due

diastereoisomeri rende l'approccio interessante poiché permette l'accesso a due isomeri

di α-aminoacidi quaternari.

67

Page 73: Tesi Laurea Chimica

2 ADDIZIONE DI MICHAEL ORGANOCATALIZZATA: RECENTI SVILUPPI

3 SINTESI ENANTIOSELETTIVA DEL WARFARIN

3.1 Il warfarin: farmaco anticoagulante

I composti otticamente attivi hanno assunto un ruolo fondamentale nel trattamento di

malattie e patologie. In conseguenza di ciò la loro preparazione è un'area di ricerca di

estremo interesse.

In questo contesto, il lavoro di Jørgensen [34], riguardante la formazione di uno dei più

usati anticoagulanti, il Warfarin (Coumadin) 65a (Figura 3.1), e importanti composti

analoghi segna un passo avanti fatto nella sintesi di farmaci otticamente attivi basata su

una nuova reazione di addizione di Michael enantioselettiva organocatalizzata di

composti 1,3 dicarbonili ciclici con chetoni α,β-insaturi.

Il warfarin 65a [35] è stato prescritto come racemo per più di quaranta anni ed è noto

che l’attività anticoagulante dell’enantiomero S è circa 5-8 volte più alta rispetto

all’enantiomero R. Inoltre, gli enantiomeri sono metabolizzati in maniera diversa, ciò si

riflette nel differente tempo di emivita nel corpo umano, 21-43 e 37-89 ore, per l’(S)- e

(R)-warfarin rispettivamente. La somministrazione di warfarin in forma otticamente

pura elimina due problemi: il dosaggio e la possibilità di interazioni farmaco-farmaco

68

Figura 3.1: Enantiomeri del warfarin

Page 74: Tesi Laurea Chimica

3 SINTESI ENANTIOSELETTIVA DEL WARFARIN

che rappresentano un altro serio problema quando si utilizza la forma racemica, perché

gli enzimi che sono responsabili del metabolismo del warfarin sono anche responsabili

di quello di altri farmaci.

3.2 Lavori precedenti

Molti ricercatori hanno posto la propria attenzione alla sintesi del warfarin otticamente

puro e di seguito sono riportati tre diversi approcci al problema tra cui:

• Li [36] ha preparato il warfarin in eccesso enantiomerico attraverso la

risoluzione racemica (Equazione 3.1).

• Cravotto [37] ha realizzato la sintesi diastereoselettiva di 65a e di alcuni suoi

derivati tramite la reazione tandem Knoevenagel-etero Diels-Alder (Equazione

3.2).

69

Equazione 3.1

Page 75: Tesi Laurea Chimica

3 SINTESI ENANTIOSELETTIVA DEL WARFARIN

3.3 La sintesi enantioselettiva del warfarin

Il caso considerato presenta, oltre allo sviluppo di una nuova reazione organocatalizzata

enantioselettiva, una semplice ed efficace sintesi del warfarin otticamente attivo 65a

dalla 4-idrossi-cumarina 66a e il benzilideneacetone 19a in presenza dell'imidazolidina

5c come catalizzatore (Equazione 3.3).

Lo scopo e le potenzialità di questa one-step addizione di Michael organocatalizzata

enantioselettiva è dimostrato dalla formazione di molti composti importanti dal punto di

vista ottico, biologico e farmaceutico.

70

Equazione 3.2

Equazione 3.3

Page 76: Tesi Laurea Chimica

3 SINTESI ENANTIOSELETTIVA DEL WARFARIN

3.3.1 Scelta del catalizzatore

Le imidazolidine 5a-c sono efficienti catalizzatori per l’addizione dei composti 1,3

dicarbonilici ai composti carbonilici α,β-insaturi. La Tabella 3.1 mostra alcuni risultati

per la reazione della cumarina 66a con il benzilideneacetone 19a.

La (S)-prolina era sta presa in esame come catalizzatore per la reazione, ma questa dava

come prodotto soltanto il warfarin in forma racemica (Tabella 3.1, esperienza 1). La

reazione catalizzata dal composto 5a, in THF, fornisce il prodotto 65a otticamente attivo

con resa elevata e con un eccesso enantiomerico del 70% (Tabella 3.1, esperienza 3). Il

catalizzatore organico 5c è più efficiente rispetto al 5a,b e, in CH2Cl2, da il prodotto

(R)-65a con una resa del 69% ed un eccesso enantiomerico dell’82% (Tabella 3.1,

esperienza 7).

In tutti i casi la reazione procede bene a temperatura ambiente, in assenza di additivi

esterni e senza la formazione di sottoprodotti. Per aumentare la purezza ottica

dell’addotto di reazione occorre ricristallizzare il grezzo di reazione da una miscela

acqua/acetone: partendo da un campione con una purezza del 82%, si ottiene il warfarin

71

Tabella 3.1: Efficienza dei catalizzatori 5a-c nella sintesi asimmetrica del warfarin 65a

Page 77: Tesi Laurea Chimica

3 SINTESI ENANTIOSELETTIVA DEL WARFARIN

(R)-65a enantiomericamente puro (eccesso superiore al 99%).

L'efficienza di questa reazione di Michael asimmetrica è mantenuta anche su scala più

grande (ordine dei chilogrammi) quando il catalizzatore usato è il 5a. E’ inoltre

possibile riciclare il catalizzatore.

In definitiva l’accesso a una vasta quantità di warfarin 65a otticamente puro è così

semplice e poco costosa.

3.3.2 Accettore di Michael

Lo studio è stato poi esteso agli enoni α,β-insaturi 19 utilizzando il catalizzatore 5c

(Equazione 3.4, Tabella 3.2).

I dati ottenuti dimostrano che l’addizione di Michael del composto 66a a una serie di

enoni α,β-insaturi 19 che abbiano sostituenti (R3) alchilici, semplici o ramificati, cosi

come sostituenti aromatici ed eteroaromatici fornisce gli addotti di Michael con alta resa

ed elevata enantioselettività (Tabella 3.2, esperienze 1-9; l'esperienza 2 è stata eseguita

a 10 °C). Anche il sostituente R4 può essere variato da metile a etile a isopropile;

sebbene per l’addotto 65k si abbia una resa leggermente più bassa, l’enantioselettività si

mantiene buona (Tabella 3.2, esperienza 10, 11).

72

Equazione 3.4

Page 78: Tesi Laurea Chimica

3 SINTESI ENANTIOSELETTIVA DEL WARFARIN

3.3.3 Donatore di Michael

Per estendere l’applicabilità della reazione sono stati presi in considerazione, come

donatori di Michael, una serie di composti 1,3-dicarbonilici ciclici 66b-g e come

accettore il benzilideneacetone 19a in presenza del catalizzatore (S,S)-5c (Tabella 3.3).

La reazione procede con buone rese e con alta enantioselettività quando si utilizza la 4-

idrossi cumarina che abbia sia sostituenti elettronattrattori che elettrondonatori (Tabella

3.3, esperienze 1-4, esperienza 1 fatta in THF) e altrettanto bene quando si usa la 1-

tio-4-idrossicumarina 66f (Tabella 3.3, esperienza 5) e il 4-idrossi-6-metilpirone 66g

(Tabella 3.3, esperienza 6) come donatori di Michael.

73

Tabella 3.2: Addizione di Michael tra il 66a e gli enoni 19, in CH2Cl2

Page 79: Tesi Laurea Chimica

3 SINTESI ENANTIOSELETTIVA DEL WARFARIN

3.4 Ipotesi sul meccanismo

La configurazione assoluta del composto (S)-65b è stata determinata con l’analisi

cristallografica ai raggi X e attraverso la comparazione della rotazione ottica del

74

Tabella 3.3: Addizione coniugata asimmetrica tra i donatori di Michael 66b-g e il benzilideneacetone 19a in presenza del catalizzatore (S,S)-5c, in

CH2Cl2

Page 80: Tesi Laurea Chimica

3 SINTESI ENANTIOSELETTIVA DEL WARFARIN

warfarin 65a l’acenocumarina 65c. Per il catalizzatore (S,S)-5c, sono previsti sia un

intermedio di tipo imminio-ione che un intermedio di tipo amminico. L’ottimizzazione

fatta usando il calcolo PM3 mostra una piccola schermatura dell’alchene se si considera

l’intermedio di tipo ione-imminio (Figura 3.2).

L’intermedio di tipo amminico ciclico protonato, in cui si ha uno spostamento della

specie enammina, mostra una buona schermatura della faccia Re dell’alchene. Il

frammento alchenico nell’ultimo intermedio risulta attivato per l’addizione del

composto 1,3-dicarbonilico: spiegazione possibile alla stereochimica osservata nella

reazione.

75

Figura 3.2: Possibili intermedi per l’addizione di Michael catalizzata dalla imidazolidina 5c. A sinistra: intermedio imminico; a destra:

intermedio amminico

Page 81: Tesi Laurea Chimica

3 SINTESI ENANTIOSELETTIVA DEL WARFARIN

4 CONCLUSIONI

I composti otticamente attivi hanno assunto crescente importanza nel trattamento di

malattie e patologie. Attualmente sono disponibili sul mercato sostanze

enantiomericamente pure sia come risultato di risoluzioni racemiche che di processi

asimmetrici.

Negli ultimi anni c’è stato un crescente interesse nello studio, sviluppo ed utilizzo di

catalizzatori di tipo organico. Gli esempi riportati riguardano addizioni di Michael

catalizzata da piccole molecole organiche.

L’ultima parte di questo lavoro è stata dedicata ad un farmaco comunissimo, il

Warfarin, in particolare alla reazione one-step organocatalizzata che ha permesso di

preparare facilmente entrambi gli enantiomeri di questo farmaco. In precedenza esso era

somministrato in forma racemica, ora è possibile avere entrambi gli enantiomeri e

utilizzare nella terapia lo stereoisomero più adatto al caso.

76

Page 82: Tesi Laurea Chimica

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