Terapie inevoluz ione EDITORIALE HIV:sirinnova · 2018. 10. 3. · Terapie inevoluz ione EDITORIALE...

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Terapie in evoluzione

EDITORIALEHIV: si rinnoval’approccioterapeutico

pagina 5

PERCORSIRAGIONATIEpatite B: nuovi

obiettivi terapeutici

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NUOVI STUDIAASLD 2015:nuove terapieper HCV

pagina 29

CONGRESS REPORTEuropean AIDSClinical Society

Barcellona, 21-24 ottobre 2015

pagina 36

Pubblicazione registrata al Tribunale di Milano n. 71 del 10 febbraio 2006. Poste Italiane Spa - Spedizionein Abbonamento Postale - 70% - LO/MI

TRIMESTRALE DI AGGIORNAMENTO MEDICODICEMBRE 2015 ANNO 16

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[ReAd files anno 16_n.4_dicembre 2015]

indice

Editoriali pag. 5HIV: si rinnova l’approccio terapeuticoAdriano LazzarinHCV: paradigmi terapeutici in continuo aggiornamentoMario Rizzetto

Percorsi ragionati HIV pag. 7Doravirina, NNRTI QD per i pazienti naive ed experiencedAndrea Gori, Nicola SquillaceBMS-663068, inibitore dell’attachment per i pazienti pretrattatiNicola GianottiBMS-955176, inibitore della maturazione per regimi booster e NRTI-freeAntonella CastagnaCabotegravir, INI long-acting per terapia di mantenimento e PrEPAndrea CalcagnoTAF, nuovo pro-farmaco di tenofovir, con migliore safety renale ed osseaStefano Rusconi

Percorsi ragionati Virus Epatitici pag. 16L’epatite virale nei migrantiPiero L. Almasio, Maria La MantiaI test rapidi per la diagnosi di HCVDaniele PratiEpatite B: i nuovi obiettivi terapeuticiMario Rizzetto

HepaICONA La coinfezione HIV-HCV in Italia pag. 26

Nuove terapie per l’epatite cronica C pag. 29AASLD 2015: nuove terapie per HCVAlessia Ciancio, Silvia Martini, Mario Rizzetto

Nuovi studi clinici nell’infezione da HIV pag. 32Lo studio PIVOTCommento di Luca Meroni

Extra pag. 34Test neurocognitivi per il paziente HIV: dalla carta alla AppGiuseppe Lapadula

Congress report pag. 36European AIDS Clinical Society (EACS) - Barcellona 21-24 ottobre 2015Franco Maggiolo

Highlights pag. 38Lo studio WAVES - Women AntiretroViral Efficacy and SafetyGabriella d’EttorreOverview su grazoprevir/elbasvir: aggiornamento da AASLD 2015Giuliano Rizzardini, Gloria Taliani

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TRIMESTRALE DI AGGIORNAMENTO MEDICODICEMBRE 2015 - ANNO 16

ISBN: 9788899343071

Pubblicazione registrata al Tribunale di Milano n. 71 del 10 febbraio 2006.Poste Italiane Spa - Spedizione in Abbonamento Postale - 70% - LO/MI

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COORDINAMENTO SCIENTIFICO VIRUS EPATITICI:Mario Rizzetto, Torino

COMITATO DI REDAZIONE:A. Antinori, Roma; T. Bini, Milano; S. Bonora, Torino;M. Borderi, Bologna; R. Bruno, Pavia; E. Bugianesi, Torino;A. Castagna, Milano; A. Ciancio, Torino; V. Di Marco, Palermo;S. Fagiuoli, Bergamo; M. Fasano, Bari; A. Gori, Monza;P. Lampertico, Milano; S. Lo Caputo, Bari; P. Maggi, Bari;F. Maggiolo, Bergamo; A. Mangia, S.G. Rotondo (FG);G.C. Marchetti, Milano; A. Marzano, Torino;L. Meroni, Milano; L. Milazzo, Milano; G. Missale, Parma;G. Morsica, Milano; C. Mussini, Modena;L. Palmisano, Roma; D. Prati, Lecco; C. Puoti, Marino (RM);M. Puoti, Milano; S. Rusconi, Milano; T. Stroffolini, Roma;V. Svicher, Roma; M. Viganò, Milano

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Questo ultimo numero del 2015 di ReAd Files affronta in modo articolato il tema dell’aggior-namento dell’armamentario terapeutico per il controllo a lungo termine della infezione da HIV.Assorbiti dai lavori in corso per concretizzare nella pratica clinica il “place in therapy” dei nuoviarrivati, probabili protagonisti dei regimi di trattamento (INSTI/FDC e PI/c FDC), i nostri lettorivengono sollecitati dagli autori degli articoli che seguono a pensare per tempo al futuro dellacART.Il comune denominatore della terapia di esordio per i pazienti naive, che caratterizza i lavori

commentati, è una tangibile prova che il preannunciato rinnovo dell’approccio nel trattamento antiretrovirale alungo termine è cominciato.Da sottolineare che nel programma di “manutenzione” dei regimi in uso, le due classi di farmaci più comuni neglischemi di terapia di questi ultimi anni cambiano in parte (tenofovir >> TAF) per eliminare vecchi difetti, in parteper aumentare (con doravirina) le potenzialità di una classe, gli NNRTI, che ancora primeggia nelle scelte.Di notevole interesse appare la sfida dei farmaci long-acting, rivoluzionaria e coraggiosa, forse troppo a lungotrascurata per una infezione cronica come HIV, che prevede un trattamento long-life. Non va sottovalutato il fattoche questo tipo di trattamento dovrà essere accompagnato da una metodologia di osservazione del paziente trat-tato (viremia, resistenze virali, TDM) diversa da quella attualmente in essere.In questo scenario si affacciano, però, anche nuove ed innovative classi di antiretrovirali (inibitori della matura-zione e dell’attachment), che aspettavamo da tempo e che siamo ansiosi di mettere alla prova nella pratica clinica,dopo averne conosciuto le potenzialità e le caratteristiche dalle pubblicazioni scientifiche. L’utilità, nei pazienti giàtrattati che hanno fallito più linee di trattamento, è scontata e particolarmente attesa. Peraltro l’ampliamento deitarget di HIV attaccabili dalle nuove molecole può offrire interessanti soluzioni ad ipotesi di terapia di combina-zione su base eziopatogenetica nella varie fasi del ciclo di replicazione di HIV e nei differenti momenti della sto-ria naturale della infezione.Gli articoli che si riferiscono a differenti fasi di sviluppo di molecole in studi di dimensioni diverse, hanno obiettivie potenzialità dissimili, ma non dobbiamo dimenticare che i diversi “rivoli” della ricerca confluiscono nel comunealveo della personalizzazione e dell’ottimizzazione della cura del paziente sieropositivo.

Adriano Lazzarin

HIV: si rinnoval’approccio terapeutico

[Editoriale]

6 editoriale

La curva sigmoidea del progresso della terapia contro l’HCV, rappresentata per vent’anni nellasua branca iniziale quasi piatta dall’interferone e nel tratto intermedio, rapidamente ascendente,dallo sviluppo recente dei farmaci ad azione antivirale diretta (DAA), va ora appiattendosi nellasua branca superiore verso il margine estremo, cioè verso il 100% del successo: una terapia age-vole (singola pillola al giorno) ad attività pangenotipica, somministrata per breve tempo (menodelle attuali 12 settimane), senza la necessità della ribavirina, efficace anche nei pazienti più dif-ficili, quelli con cirrosi scompensata.

Velpatasvir, nuovo inibitore dell’NS5A attivo in vitro contro i repliconi HCV dall’1 al 6, negli studi ASTRAL 1, 2 3,presentati al recente AASLD, è risultato efficace in oltre il 95% dei casi in tutti i genotipi HCV somministrato per 12settimane a pazienti con epatopatia compensata in combinazione con sofosbuvir, senza l’aggiunta di ribavirina.Nello studio ASTRAL 4 la combinazione si è rivelata ben efficace anche nelle cirrosi scompensate Child-Pugh B, purin questo contesto in combinazione con ribavirina.Altrettanto promettenti, perlomeno in una casistica non cirrotica, i due nuovi farmaci MK 8404 ed MK 3682, ini-bitori rispettivamente dell’NS5A e dell’NS5B; insieme a grazoprevir, dati per 8 settimane, hanno indotto elevata ri-sposta virologica in pazienti naive con genotipo all’1 al 3.Rimane da determinare l’utilità clinica della terapia, pur valida nell’eradicare l’HCV, nei pazienti con le malattiecirrotiche scompensate più gravi; un argomento maggiore di dibattito è quale sia il punto di non ritorno, cioè la de-finizione della condizione clinica avanzata che rende inutile nel paziente non trapiantabile futile nell’attuale no-menclatura terapeutica) l’uso dei DAA perché non porta a giovamento clinico e a miglioramento della prognosi.Il successo della terapia con i DAA, inaspettato solo tre anni fa, avrebbe fatto pensare ad una pausa di riflessionee di consolidamento. Lo sviluppo ed il progresso continuano, invece, a ritmo incessante proponendo sempre più va-lidi presidi di trattamento ma al contempo rendendo difficile la vita ai curanti, costretti ad aggiornare incessante-mente i paradigmi terapeutici.

Mario Rizzetto

HCV: paradigmi terapeuticiin continuo aggiornamento

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Percorsi ragionati HIV

Doravirina, NNRTI QDper i pazienti naive ed experienced

Doravirina (MK-1439) rappresenta un promettentenuovo NNRTI. Come tutti gli NNRTI, il meccanismod’azione consiste nella inibizione della DNA-poli-merasi RNA dipendente, impedendo al virus di tra-sformare l’RNA in DNA e di integrarsi nel genomadella cellula ospite (figura 1).Doravirina ha dimostrato di possedere un buon pro-filo di tollerabilità e sicurezza negli studi di fase Isia in volontari sani che in soggetti con HIV naive,dimostrando nessuna interazione con il citocromoCYP3A4 e con gli inibitori di pompa protonica (1).La dose consigliata è quella di 100 mg 1 volta al dìindipendentemente dai pasti.Molto interessante è il profilo di resistenza, in quantoi pattern generati in vitro cimentando la molecolacon HIV-1 di sottotipo B sono rappresentati in primaistanza dalla mutazione V106A singola o associataa F227L o a L234I (2); tale pattern è in genere associato aresistenza a nevirapina (NPV) ed efavirenz (EFV) ma non adetravirina (ETR) o rilpivirina (RPV) (3). Sull’uso nei pazienti ex-perienced, dati in vitro suggeriscono una buona attività di do-ravirina su ceppi di virus portatori di K103N e Y181C (4).Per quanto riguarda i dati clinici allo IAS 2015 sono statipresentati i risultati dello studio randomizzato in doppiocieco di fase II b, in cui doravirina è stata confrontata conEFV, arruolando 108 pazienti per braccio (5) e ha dimo-strato una potenza paragonabile ad EFV per quanto ri-guarda la soppressione virologica completa a 24 settimane(HIV-VL < 40 copie/ml).Per quanto riguarda gli effetti collaterali, il braccio in tratta-mento con doravirina ha presentato un numero inferiore didisturbi neurologici (confusione, cefalea, disturbi del sonno)e un profilo lipidico molto più favorevole di EFV.

Sono attualmente in corso tre protocolli di fase III e uno difase I sull’utilizzo di doravirina (6):• MK-1439A-021, che confronta EFV/FTC/TDF con una com-

binazione di DOR/3TC/TDF in singola compressa in naive• MK-1439-018, che confronta DOR con DRV/r in naive• MK-1439A-024, che propone lo switch a DOR/3TC/TDF

in singola compressa rispetto a continuare il trattamentocon PI in pazienti in soppressione virologica stabile

• MK-1439-046, che studia la biodisponibilità di DORnella formulazione in nanoparticelle.

La potenza simile ad EFV e il miglior profilo di tollerabilitàrendono doravirina una possibile futura opzione soprattuttonel trattamento dei pazienti naive.

Andrea Gori, Nicola SquillaceUO Malattie Infettive, AO San Gerardo, Monza

Figura 1. Meccanismo d’azione degli NNRTI

L’inibitore si lega alla trascrittasiinversa e la denatura;l’enzima non può produrreDNA virale

RNAvirale

RNA virale

Inibitore non nucleosidicotrascrittasi inversa RNA virale

Trascrittasiinversa

Trascrittasiinversa

Catenadi DNA

prodotta datrascrittasi

inversa

Inibitorenucleosidicotrascrittasi

inversa

L’inibitoresi lega allacatena di DNAe ultimala sua

produzione

RNAsi H a b

Riferimenti bibliografici:1. Anderson M, Gilmartin J, Cilissen C, et al. Safety, tolerability and pharmacokinetics of doravirine, a novel HIV non-nucleoside reverse

transcriptase inhibitor, after single and multiple doses in healthy subjects. Antivir Ther 2014; 20:397-405.2. Feng M, Wang D, Grobler JA, et al. In Vitro Resistance selection with Doravirine (MK-1439), a Novel Nonnucleoside Reverse Tran-

scriptase Inhibitor with Distinct Mutation Development Pathways. Antimicrob Agents Chemother 2015; 59:590-598.3. StanfordHIVDrug ResistanceDatabase.Disponibile all’indirizzo: http://sierra2.stanford.edu/sierra/servlet/JSierra. Ultimo accesso 20 settembre 2015.4. Lai MT, Feng M, Falgueyret JP, et al. In vitro characterization of MK-1439, a novel HIV-1 nonnucleoside reverse transcriptase inhibi-

tor. Antimicrob Agents Chemother 2014; 58:1652-1663.5. Gatell JM, Raffi F, Plettenberg A, et al. Efficacy and Safety of Doravirine 100 mg QD vs Efavirenz 600 mg QD with TDF/FTC in ART-

Naive HIV-Infected Patients: Week 24 Results. IAS 2015, Abstract TUAB0104.6. Clinical Trial Search Results. Disponibile all’indirizzo: https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=doravirine&Search=Search

“Interessanti il profilo di safety, le poche inte-razioni e l’attività sui ceppi di HIV resistenti”

a: la trascrittasi inversa (arancio)produce DNA (fucsia) dall’RNA virale(verde). Gli NNRTI come doravirinadeterminano un segnale di stop dellaproduzione di DNA virale (tasselloblu).b: il farmaco si lega alla trascrittasiinversa e la denatura

tocromo p450. Esistono quindi interazioni farmacologi-che clinicamente rilevanti con gli inibitori e gli induttoridi tale subunità (inclusi, fra gli altri, ritonavir, atazana-vir, etravirina, rifampicina).BMS-626529 è inoltre substrato delle P-gp e quindi lesue concentrazioni intracellulari sono anche soggette al-l’influenza di inibitori e induttori di queste proteine ditrasporto.BMS-626529 mostra attività antivirale nei confrontidella grande maggioranza degli isolati di HIV-1 (sonoesclusi unicamente il sottotipo AE e il gruppo O); inoltre,a differenza degli antagonisti del corecettore CCR5 (chesi legano alla cellula ospite), BMS-626529 si lega di-rettamente al virus e pertanto agisce prima dell’intera-zione fra virus e cellula; l’attività di BMS-626529 è,quindi, indipendente dal corecettore (CCR5/CXCR4) uti-lizzato da HIV-1 per penetrare nella cellula ospite.Essendo unico il meccanismo d’azione, BMS-626529 ècaratterizzato da un profilo unico di resistenza e cross-resistenza, che lo rende attivo nei confronti delle variantivirali resistenti agli antiretrovirali fino ad ora utilizzati inclinica.

BMS-663068 è un profarmaco di BMS-626529, ilprimo inibitore dell’attachment di HIV-1 alla cellulaospite; il composto attivo (BMS-626529) si lega allagp120 di HIV-1, ne altera la conformazione e ciò im-pedisce il legame fra gp120 e CD4 (figura 1).Il profarmaco BMS-663068 è stato messo a punto persuperare i problemi di solubilità e di limitata biodispo-nibilità del composto attivo; il profarmaco è un esterofosfonossimetilico, che non viene assorbito lungo il trattogastroenterico finché non incontra la fosfatasi alcalinache lo converte a BMS-626529. Infatti, dopo sommini-strazione orale di BMS-663068, non sono generalmenterilevabili concentrazioni ematiche di profarmaco, men-tre BMS-626529 (il composto attivo) è rapidamente as-sorbito e rilevabile nel plasma.Dopo una singola dose orale di BMS-663068, l’emivitaplasmatica terminale di BMS-626529 è approssimati-vamente di 10-12 ore.Non essendo comunque assorbito, BMS-663068 può es-sere somministrato indifferentemente a stomaco vuoto oa stomaco pieno.BMS-626529 è substrato della subunità CYP3A4 del ci-

[BMS-663068, inibitore dell’attachment per i pazienti pretrattati. N. Gianotti]

HIV Percorsi ragionati8

BMS-663068, inibitore dell’attachmentper i pazienti pretrattati

Figura 1. Meccanismo d’azione

Nessun farmaco

Superficiecellulare

Co-recettoreCCR5

RecettoreCD4

Sito di legame con CD4

Legame con CD4Blocco legame con CD4

Modifiche conformazionali Inibizione modifiche conformazionali

Legame con BMS-62652

Legame con BMS-62652gp120 gp120

gp41 gp41

Dopo somministrazione per via orale, BMS-663068 viene convertito nell’intestino a BMS-626529.Una volta assorbito, BMS-626529 si lega alla gp120: in presenza del farmaco, gp120 non va più incontro alle modifiche conformazionali necessarieper il legame con il CD4, per cui HIV-1 non può legarsi alla cellula CD4.

“Studiato peraumentaresolubilità e

biodisponibilitàdel composto

attivo,BMS-626529,

il nuovo inibitoredell’attachmentha un’attivitàantivirale

indipendente daCCR5/CXCR4”

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Riferimenti bibliografici:1. Brown J, Chien C, Timmins P, et al. Compartmental absorption modeling and site of absorption studies to determine feasibility of

an extended-release formulation of an HIV-1 attachment inhibitor phosphate ester prodrug. J Pharm Sci 2013; 102(6):1742-51.2. Langley DR, Kimura SR, Sivaprakasam P, et al. Homology models of the HIV-1 attachment inhibitor BMS-626529 bound to gp120

suggest a unique mechanism of action. Proteins 2015; 83(2):331-50.3. Nowicka-Sans B, Gong YF, McAuliffe B, et al. In vitro antiviral characteristics of HIV-1 attachment inhibitor BMS-626529, the ac-

tive component of the prodrug BMS-663068. Antimicrob Agents Chemother 2012; 56(7):3498-507.4. Li Z, Zhou N, Sun Y, et al. Activity of the HIV-1 attachment inhibitor BMS-626529, the active component of the prodrug BMS-

663068, against CD4-independent viruses and HIV-1 envelopes resistant to other entry inhibitors. Antimicrob Agents Chemother2013; 57(9):4172-80.

5. Ray N, Hwang C, Healy MD, et al. Prediction of virological response and assessment of resistance emergence to the HIV-1 atta-chment inhibitor BMS-626529 during 8-day monotherapy with its prodrug BMS-663068. J Acquir Immune Defic Syndr 2013;64(1):7-15.

6. Zhou N, Nowicka-Sans B, McAuliffe B, et al. Genotypic correlates of susceptibility to HIV-1 attachment inhibitor BMS-626529, theactive agent of the prodrug BMS-663068. J Antimicrob Chemother 2014; 69(3):573-81.

7. Nettles RE, Schürmann D, Zhu L, et al. Pharmacodynamics, safety, and pharmacokinetics of BMS-663068, an oral HIV-1 atta-chment inhibitor in HIV-1-infected subjects. J Infect Dis. 2012; 206(7):1002-11.

8. Lataillade M, Zhou N, Joshi SR, et al. HIV-1 Attachment Inhibitor prodrug BMS-663068 in antiretroviral-experienced subjects: ana-lysis of emergent viral drug resistance through 48 weeks of follow-up. 8th IAS Conference on HIV Pathogenesis, Treatment andPrevention, 2015. Poster TUPEB284.

Le mutazioni M426L, S375M/T/H/N, M434I e M475Inel gene codificante la gp120 sono particolarmente as-sociate a una ridotta suscettibilità di HIV-1 al farmaco.BMS-663068 600 mg BID, in associazione a una tera-pia antiretrovirale ottimizzata, è in sperimentazione inuno studio di fase III (AI438047, NCT02362503, da

poco iniziato) in pazienti che (per intolleranza o resi-stenza) hanno limitate opzioni terapeutiche.

Nicola GianottiDivisione Malattie Infettive,IRCCS San Raffaele, Milano

“Il nuovo farmaco ha una emivita di 10-12 ore, viene somministrato indipenden-temente dai pasti; ha un unico profilo di resistenza e cross-resistenza ed è attivonei confronti di varianti virali resistenti ai farmaci antiretrovirali attuali”

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[BMS-955176, inibitore della maturazione per regimi booster e NRTI-free. A. Castagna]

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BMS-955176 è un derivato alchil-aminico di bevi-rimat (PA-457), in grado di inibire, all’interno dellapoliproteina GAG, la scissione tra precursore cap-sidico (CA) e “spacer peptide“ 1 (SP1) determi-nando il rilascio di particelle virali immature, noninfettanti.Rispetto a bevirimat, inibitore della maturazione diprima generazione, ha un’affinità di legame su-periore e mantiene attività antivirale anche in pre-senza di varianti con polimorfismi naturali di SP1(1-5) (figura 1); ha attività antivirale simile nei con-fronti dei sottotipi B e C (3).Al CROI 2015 sono stati presentati i primi risultatidello studio AI 468002 (parte A): 10 giorni di mo-noterapia con BMS-955176 hanno determinatouna riduzione mediana massima della viremia > 1log10 copie/ml per dosi comprese tra 20-120 mgcon un effetto plateau (-1.6 log10 copie/ml) per le dosicomprese tra 40-120 mg (4). Questi dati hanno supportatol’ulteriore sviluppo del farmaco ed è oggi in corso uno stu-dio di fase IIB, in doppio cieco, di “dose finding” nei sog-getti naive, di confronto tra BMS-955176 (60/120/180mg) ed efavirenz, entrambi con TDF/FTC.Allo IAS 2015 sono stati presentati i risultati della parte Bdello studio AI 468002 (5): in un piccolo gruppo di pa-zienti naive o off therapy con sottotipo B si è valutata l’effi-cacia di un regime QD BMS-955176 (rispettivamente 40 e80 mg) + ATV 400 mg o ATV/r 300/100 mg nei confrontidi ATV/r 300/100 mg con TDF/FTC; a 42 giorni la ridu-zione mediana (massima) della viremia rispetto al basale èsimilare (-2.23 log HIV-RNA) nel gruppo “booster free”BMS-955176 80 mg + ATV 400 mg rispetto al gruppo dicontrollo con ATV/r 300/100 mg + TDF/FTC (-2.39 log

HIV-RNA). I dati preliminari di sicurezza sono incoraggiantie non vi sono state discontinuazioni del trattamento far-maco-correlate; 1/8 dei pazienti trattati con la dose piùelevata (120 mg) ha sviluppato una neutropenia transito-ria di grado 3. I regimi “booster e NRTIs free” sono oggiun’opzione potenzialmente attraente per i pazienti conlunga esposizione alla terapia antiretrovirale.Di grande interesse è lo studio di fase IIB, in corso, che va-luta efficacia e sicurezza, in pazienti con precedenti falli-menti virologici, di un regime QD con BMS-955176 120mg o 180 mg + ATV 400 mg + DTG 50 mg nei confrontidi BMS-955176 120 mg + ATV/r 300/100 mg + DTG 50mg o di ATV/r 300/100 mg + TDF 300 mg + DTG 50 mg.

Antonella CastagnaDivisione Malattie Infettive, IRCCS San Raffaele, Milano

BMS-955176, inibitore della matura-zione per regimi booster e NRTI-free

Riferimenti bibliografici:1. Wuxun Lu, Salzwedel K, Wang D, et al. A Single Polymorphism in HIV-1 Subtype C SP1 Is Sufficient To Confer Natural Resistance to

the Maturation Inhibitor Bevirimat. Antimicrob Agents Chemother July 2011, p. 3324-3329.2. Urano E, Ablan SD, Mandt R, et al. Alkyl Amine Bevirimat Derivatives are Potent and Broadly Active HIV-1 Maturation Inhibitors .

Antimicrob Agents Chemother. October 2015 [Epub ahead of print]3. Hwang C, Schurmann D, Sobotha C, et al. Second-generation HIV-1 Maturation Inhibitor BMS-955176: Overall Antiviral Activity and Safety

Results from the Phase IIa Proof-of-Concept Study (AI468002). 15th European AIDS Conference (EACS) October 21-24, 2015, Barcelona.4. Hwang C, Schurman D, Sobotha C, et al. BMS-955176: Antiviral Activity and Safety of a Second-Generation HIV-1 Maturation In-

hibitor. 22nd CROI, Seattle, Feb 23-26, 2015.5. Hwang C, Schurmann D, Sobotha C, et al. Second-Generation HIV-1 Maturation Inhibitor BMS-955176: Antiviral Activity and Sa-

fety with Atazanavir ± Ritonavir. IAS 2015, July 19-22, 2015, Vancouver.

Figura 1. BMS-955176: massima variazione medianadell’HIV-1 RNA secondo polimorfismi di Gag

Varia

zion

em

assim

ada

lbas

ale

(log1

0co

pie/

ml)

0

-0,5

-1

-1,5

-2

Placebo 5 mg 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg 120 mg

-0.55 -0.48-0.52

-1.05 -0.97

-1.75 -1.71-1.55 -1.57

-1.98

-1.43-1.66

-0.93

-0.31

Senza polimorfismoCon polimorfismo*

Hwang C. EACS, 2015* Valutati polimorfismi Gag V362, A364, Q369 e V370, 364 non era presente

“Ottiene il rilascio di virioni di HIV immaturie non infettanti ed è attivo nei sottotipi B e C”

Percorsi ragionati


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cronicaC

Nuovistudiclinici

nell’infezione

daHIV

Cabotegravir, INI long-acting perterapia di mantenimento e PrEP

Cabotegravir (CAB) è un nuovo inibitore dell’integrasi di HIV(figura 1), strutturalmente simile a DTG, da cui si differen-zia: benchè associato ad un’elevata barriera genetica, po-trebbe risentire maggiormente dell’influenza di alcunemutazioni associate a resistenza come la Q148R (1).CAB ha un’emivita plasmatica prolungata di circa 40 ore,un’elevata efficacia antivirale (-2.34 log10 copie/ml dopo10 giorni di monoterapia) ed una IC90 (corretta per il le-game alle proteine plasmatiche, PA-IC90) di 166 ng/ml (2,3). Studi in vitro hanno rivelato una minima probabilità disubire interazioni farmacologiche (metabolizzato daUGT1A1 e UGT1A9) e una bassa probabilità di causarne(sui trasportatori MATE-1, MATE-2, OAT1 e OAT3) (4).La più importante novità è la possibilità, secondaria alle ca-ratteristiche fisico-chimiche, di somministrazione come na-nosospensione a lunga durata (long-acting, LA) IM o SC.LA-CAB è associato a rapido assorbimento dal depot (4 h dopola somministrazione in tutti i pazienti) ma con un’elevata variabi-lità nell’entità e un’emivita plasmatica di circa 25-54 giorni (4).La dose di 800 mg IM (2 iniezioni di 400 mg) si associa aconcentrazioni 4 volte superiori alla PA-IC90 per 8-12 setti-mane. I dati sulle concentrazioni a livello tissutale ne rive-lano la potenziale utilità anche in profilassi pre-esposizione(come confermato da esperimenti su macachi) (5-7).Il principale studio pubblicato (LATTE) ha confrontato CAB(10, 30 e 60 mg) + 2 NRTI per 24 sett. e poi CAB + rilpivi-rina (RPV) 25 mg per 72 sett. versus EFV + 2 NRTI per 96

sett. Il braccio sperimentale ha dimostrato (a prescindere daldosaggio) la non inferiorità virologica (82% vs. 71% a 96sett.), un’ottima tollerabilità ed è stata selezionata la dose di30 mg/die ed esteso come studio di fase aperta (8, 9).Lo studio in corso LATTE-2 prevede, dopo una fase orale, ilconfronto tra LA-CAB (600 mg) + LA-RPV (900 mg) IM ogni8 sett. (dopo dose da carico di 800 mg) vs. LA-CAB (400mg) + LA-RPV (600 mg) IM ogni 4 sett. (dopo dose da caricodi 800 mg) vs. CAB 30 mg per os + ABC/3TC (10).

Andrea CalcagnoOspedale Amedeo di Savoia,

Clinica Universitaria Malattie Infettive, Torino

Figura 1. Rappresentazione schematica del bersaglio diazione di cabotegravir (il complesso di pre-integrazioneche coinvolge HIV DNA e integrasi)

∞∞ ∞∞∞∞∞∞

NN

H

O

O

O

O

F FOH

HN

Nucleo

HIV

RTINT

DNA provirale

Riferimenti bibliografici:1. Dudas K, DeAnda F, Wang R, et al. Resistance mutations observed in a study subject on oral two-drug maintenance therapy with 10

mg cabotegravir + 25 mg rilpivirine. Glob Antivir J 2015; 11:abs 13.2. Spreen W, Min S, Ford SL, et al. Pharmacokinetics, safety, and monotherapy antiviral activity of GSK1265744, an HIV integrase

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Acquir Immune Defic Syndr 2015; 68(3):e39-41.4. Trezza C, Ford SL, SpreenW, et al. Formulation and pharmacology of long-acting cabotegravir. Curr Opin HIV AIDS 2015; 10(4):239-45.5. Andrews CD, Spreen WR, Mohri H, et al. Long-acting integrase inhibitor protects macaques from intrarectal simian/human immuno-

deficiency virus. Science 2014; 343(6175):1151-4.6. Spreen W, Ford SL, Chen S, et al. GSK1265744 pharmacokinetics in plasma and tissue after single-dose long-acting injectable ad-

ministration in healthy subjects. J Acquir Immune Defic Syndr 2014; 67(5):481-6.7. Andrews CD, Yueh YL, Spreen WR, et al. A long-acting integrase inhibitor protects female macaques from repeated high-dose intra-

vaginal SHIV challenge. Sci Transl Med 2015; 7(270):270ra4.8. Ford SL, Gould E, Chen S, et al. Lack of pharmacokinetic interaction between rilpivirine and integrase inhibitors dolutegravir and

GSK1265744. Antimicrob Agents Chemother 2013; 57(11):5472-7.9. Margolis DA, Brinson CC, Smith GH, et al. Cabotegravir plus rilpivirine, once a day, after induction with cabotegravir plus nucleoside reverse tran-

scriptase inhibitors in antiretroviral-naive adults with HIV-1 infection (LATTE): a randomised, phase 2b, dose-ranging trial. Lancet Infect Dis 2015.10. Clinical Trial. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02120352?term=GSK1265744&rank=12. Ultimo accesso: 20 settembre 2015.

“Potente e ben tollerato, ha elevata bar-riera genetica ed emivita di circa 40 ore”

[TAF, nuovo pro-farmaco di tenofovir, con migliore safety renale ed ossea. S. Rusconi]

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Una delle problematiche legate all’uso di tenofovir disopro-xil fumarate (TDF) è la tossicità renale e ossea correlata allealte concentrazioni del farmaco. Tenofovir alafenamide (TAF)è un nuovo pro-farmaco di tenofovir in grado di raggiungereuna riduzione del 90% delle concentrazioni di TDF, mante-nendo un’efficacia virologica ottimale (figura 1).Una delle caratteristiche che rende TAF una molecola estre-mamente interessante è il drastico miglioramento del profilodi sicurezza renale ed ossea, pertanto costituisce un sicuroavanzamento farmacologico per la pratica clinica.

Gli studi cliniciI due trial registrativi, 0104/0111, sono stati condotti nei pa-zienti con HIV naive, trattati con un regime a singola com-pressa (STR) somministrato una volta al giorno contenenteelvitegravir/cobicistat/emtricitabina/TAF (E/C/F/TAF) vs el-vitegravir/cobicistat/emtricitabina/TDF (E/C/F/TDF).Sono stati 2 trial di non-inferiorità, randomizzati, di fase III(1). L’outcome principale è stata la proporzione di pazienticon un valore di HIV-RNA < 50 copie/ml alla settimana 48secondo l’algoritmo snapshot stabilito dall’FDA.E/C/F/TAF è risultato non inferiore a E/C/F/TDF: 800/866pazienti (92%) nel gruppo trattato con E/C/F/TAF e784/867 pazienti (90%) nel gruppo trattato conE/C/F/TDF (differenza corretta del 2%, 0.7-4.7 IC 95%)hanno raggiunto l’endpoint principale.I pazienti in E/C/F/TAF hanno mostrato: un incremento deivalori di creatinina sierica inferiore rispetto a chi ricevevaE/C/F/TDF (0.08 vs 0.12 mg/dl, p < 0.0001), un minorgrado di proteinuria (cambiamento percentuale mediano:-3 vs 20, p < 0.0001) e un’inferiore riduzione, statistica-mente significativa, della densità minerale ossea (BMD)sia delle vertebre (cambiamento percentuale medio: -1.3vs - 2.86, p < 0.0001) che del bacino (cambiamento per-centuale medio: - 0.66 vs - 2.95, p < 0.0001) a 48 settimane.In pazienti experienced è stato condotto lo studio 109, cheha arruolato 1.436 soggetti che presentavano HIV-1 RNA< 50 copie/ml e avevano ricevuto ≥ 96 settimane di un re-gime antiretrovirale stabile e contenente TDF: E/C/F/TDF(n= 459), EFV/FTC/TDF (n= 376) o ATV/r + FTC/TDF (n=601). I pazienti dovevano avere un eGFR > 60 ml/min alloscreening; i pazienti erano randomizzati 2:1 a ricevere unnuovo regime STR contenente E/C/F/TAF (n= 959) o a con-tinuare il regime terapeutico corrente (n= 477) (2).

Nei pazienti randomizzati allo switch a E/C/F/TAF si è os-servata una percentuale significativamente superiore delmantenimento del successo virologico vs il braccio di con-trollo (HIV-1 RNA < 50 copie/ml: 97% vs 93%, p < 0.001)alla settimana 48. Il beneficio è stato associato alla terapiaal basale con EFV/FTC/TDF o ATV/r + FTC/TDF, ma nona E/C/F/TDF.La frequenza di eventi avversi è stata simile nei 2 bracci,mentre la sospensione terapeutica dovuta agli eventi av-versi è risultata più comune nei pazienti che continuavanoil regime contenente TDF (2.5% vs 0.9% nello switch).Lo switch a E/C/F/TAF è stato associato ad un aumento si-gnificativo del quadro lipidico versus il braccio di controllo,sia nel colesterolo (totale, HDL, LDL, rapporto colesterolo to-tale: HDL) che nei trigliceridi.Il passaggio a E/C/F/TAF è stato, inoltre, associato ad unaumento significativo della BMD sia delle vertebre (cam-biamento percentuale medio: +1.79% vs - 0.28%, p <0.001) che del bacino (cambiamento percentuale medio:+1.37% vs - 0.26%, p < 0.001) a 48 settimane, ad una ri-duzione significativa nella proporzione di pazienti con ladiagnosi di osteopenia o osteoporosi e a miglioramenti si-gnificativi nei marcatori della funzione renale alla setti-mana 48 vs il gruppo di controllo: creatinina sierica (p <0.001), eGFR (p < 0.001), escrezione di fosfato (p <0.001) ed escrezione di acido urico (p < 0.001).

TAF, nuovo pro-farmaco di tenofovir,con migliore safety renale ed ossea

“Ottiene la riduzione del 90% delle con-centrazioni di TDF con un’efficacia otti-male e minor impatto renale ed osseo”

Figura 1. TAF, nuovo pro-farmaco di tenofovir,con migliore safety renale ed ossea

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Lo studio 112 ha riguardato pa-zienti con HIV virosoppressi econ un deficit iniziale della fun-zione renale, che hanno avutouno switch a E/C/F/TAF (3). Lostudio era a braccio singolo e ipazienti potevano provenire siada regimi contenenti TDF che noncontenenti TDF. Il criterio di inclu-sione più stringente era la pre-senza di un valore stabile dieGFR compreso tra 30 e 69ml/min calcolato con la formulaCockroft-Gault (eGFRCG). Loswitch a E/C/F/TAF non ha pro-vocato effetti sulla GFR misuratatramite la clearance dello ioexolo alla settimana 24, indi-pendentemente dall’impiego di TDF. Il cambiamento del-l’eGFR alla settimana 48, con lo switch a E/C/F/TAF, èstato quantificato in maniera diversa a seconda del metodoutilizzato (tabella 1).E’ stata osservata una riduzione significativa della protei-nuria alla settimana 48 con lo switch a E/C/F/TAF nel-l’analisi su tutti i pazienti e nei pazienti provenienti da unregime contenente TDF al basale, ma non in coloro che nonricevevano TDF al basale, dato spiegabile con il fatto chei valori di proteinuria al basale erano più bassi nei pazientiche non ricevevano TDF.Per quanto riguarda gli effetti sul metabolismo, alla setti-mana 48 è stato osservato un aumento significativo dellaBMD, sia delle vertebre che del bacino, grazie allo switcha E/C/F/TAF nell’analisi su tutti i pazienti e nei pazientiprovenienti da un regime contenente TDF al basale, manon in coloro che non ricevevano TDF al basale.

Il quadro lipidico è stato influenzato dallo switch aE/C/F/TAF: trigliceridi, colesterolo totale e LDL, rapportocolesterolo totale: HDL sono aumentati significativamentenei pazienti precedentemente trattati con un regime con-tenente TDF. I livelli di colesterolo totale, LDL e HDL sonodiminuiti significativamente, mentre il rapporto colesterolototale: HDL è aumentato significativamente nei pazientiprecedentemente trattati con un regime non contenenteTDF.Molti altri studi riguardanti TAF sono in corso o sono pro-grammati per il futuro. Dal punto di vista della pratica cli-nica TAF, si presenta come una molecola molto versatilesia dal punto di vista dell’efficacia e della tossicità, ancheper il paziente coinfetto da virus epatitici.

Stefano RusconiDivisione clinicizzata di Malattie Infettive,

DIBIC “Luigi Sacco”, Università degli Studi di Milano

Riferimenti bibliografici:1. Sax PE, Wohl D, Yin MT, et al. Tenofovir alefenamide versus tenofovir disoproxil fumarate, coformulated with elvitegravir, cobicistat,

and emtricitabine, for initial treatment of HIV-1 infection: two randomized, double-blind, phase 3, non-inferiority trials. Lancet 2015;9987:2606-2615.

2. Mills T, Andrade J, Di Perri G, et al. Switching from a tenofovir disoproxil fumarate (TDF)-based regimen to a tenofovir alafenamide(TAF)-based regimen: data in virologically suppressed adults through 48 weeks of treatment. 8th IAS Conference on HIV Pathogene-sis, Treatment & Prevention 2015. Abstract TUAB0102.

3. Gupta S, Pozniak A, Arribas J, et al. Subjects with renal impairment switching from tenofovir disoproxil fumarate to tenofovir alafe-namide have improved renal and bone safety through 48 weeks. 8th IAS Conference on HIV Pathogenesis, Treatment & Prevention2015. Abstract TUAB0103.

Tabella 1. Studio 112: variazione dell’eGFR in base a differenti metodi di switch

eGFRCG: tasso di filtrato glomerulare stimato con formula Cockroft-Gault; eGFRCKD-EPI Cr: tasso di filtratoglomerulare stimato con formula CDK-EPI su creatinina C; eGFRCKD-EPI cys C: tasso di filtrato glomerularestimato con formula CDK-EPI su cistatina C; *p < 0.05

Gupta S, IAS 2015, Abstract TUAB0103

Cambiamento dell’eGFR Tutti i Switch dalla HAART Switch dalla HAARTdal basale alla settimana 48 pazienti contenente non contenente

(n = 242) TDF TDF

eGFRCG, mL/min -0.6 +0.2 -1.8eGFRCKD-EPI Cr, mL/min/1.73 m2 -1.8* -1.5 -2.7*eGFRCKD-EPI cys C, mL/min/1.73 m2 +1.6* +2.7* -1.4

“Lo switch da regimi contenenti o meno TDF a E/C/F/TAF, inpazienti con deficit renale, mantiene un valore stabile di eGFR”

Recenti studi indicano che la prevalenza dell’infezioneda virus B in Italia sia <1% nella popolazione generale,mentre negli immigrati è stimata intorno all’11.7% (2).

HCVIl problema rappresentato da HCV è ben più vasto e didifficile controllo, poiché non esiste ad oggi un vaccinospecifico contro il virus.Nonostante le misure preventive attuate che hanno de-terminato una significativa riduzione della sua diffu-sione, l’HCV rimane la prima causa di cirrosi epatica inItalia.Da una recente analisi retrospettiva di una coorte di im-migrati in Sicilia si evidenzia una minore percentuale diinfezione da HCV rispetto a quella da HBV (3). Assumecomunque un’importanza fondamentale l’analisi genoti-pica sulla popolazione immigrata.L’HCV ha una grande variabilità genomica caratteriz-

I cambiamenti politici e l’instabilità dello scenario glo-bale, in particolar modo quello dell’Europa dell’est e delmedio-oriente, hanno comportato inevitabili conse-guenze dal punto di vista sociale e demografico.Scenari di guerra, povertà e carestia spingono ognigiorno grandi numeri di persone a lasciare la propriaterra nella speranza di trovare condizioni di vita mi-gliori.L’Italia, punto di accesso principale del continente eu-ropeo, ha registrato assieme alla Grecia il maggioreflusso di immigrati degli ultimi anni. La maggior partedi essi provengono dal nord-Africa, medio oriente ed Eu-ropa dell’est.Sebbene molti migranti guardino al “bel paese” esclu-sivamente come un punto di transito per l’Europa delnord, tra il 1995 e il 2012, l’Italia ha registrato un in-cremento dei migranti presenti sul proprio territorio, conuna percentuale variabile dall’1.8% all’8% della popo-lazione totale italiana (1). Questi dati non includono imigranti irregolari, circa il 20% del totale, che non di-spongono di un regolare permesso di soggiorno e nonsono registrati nelle statistiche ufficiali, dunque moltoprobabilmente sottovalutano la popolazione totale deimigranti.In ragione dello scenario socio-economico italiano, sonole regioni del nord e del centro a essere maggiormentecolpite dal fenomeno migratorio, in particolar modol’Emilia Romagna e la Lombardia (figura 1).Tutto ciò comporta un’emergenza sanitaria, perché gliimmigrati, a causa di fattori etnici e socio-culturali, tracui, l’accesso alle cure ed alla prevenzione, le condi-zioni di vita e la barriera linguistica, hanno delle esi-genze sanitarie diverse rispetto ai cittadini nativi. Inoltrei flussi migratori hanno modificato l’epidemiologia del-l’infezione da virus B (HBV) e C (HCV) in Italia.

HBVNell’ultimo decennio si è, infatti, rilevata una significativariduzione nella popolazione italiana generale dei soggettiinfettati da HBV, grazie alla vaccinazione obbligatoria in-trodotta nel 1991 e al cambiamento degli stili di vita.D’altra parte l’HBV è ancora la più frequente causa di ma-lattia epatica in soggetti provenienti da aree endemiche,come l’Africa subsahariana e il sud est asiatico.

[L’epatite virale nei migranti. P.L. Almasio, M. La Mantia]

Percorsi ragionati16 VIRUS EPATITICI

Figura 1. Percentuale di stranieri sul totaledella popolazione regionale nel 2015

8,7%

8,9%10,7% 10,2%

9,7%

9,5%

9,4%

6,0%

11,3%

11%

8,5%

7,8%

6,8%

2,3%

2,8%

2,8%

2,8% 2,3%

2,5%

3,7%

> 11%9-11%7-9%5-7%3-5%< 3%

L’epatite virale nei migranti

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“I flussi migratori di persone provenientida paesi endemici stanno cambiandolo scenario epidemiologico italiano”

zata da 6 genotipi maggiori con differente distribuzionegeografica, pertanto i flussi migratori possono contri-buire alla diffusione di genotipi diversi da quelli preva-lentemente presenti in Italia. Tale dato non dovrebbeessere sottovalutato per le importanti implicazioni nellaterapia del paziente con malattie da HCV.

ConclusioniLe epatiti virali rappresentano un problema crescente perla salute pubblica poiché la cirrosi epatica e l’epatocar-cinoma da HCV e HBV sono responsabili annualmente diuna decina di migliaia di un milione di decessi.

In questo contesto i flussi migratori di persone provenientida paesi endemici sta cambiando lo scenario epidemio-logico della malattia. Tale emergenza sanitaria dovrebbedunque essere combattuta prevenendo l’aumento delladiffusione dell’infezione tramite lo screening dei soggettia rischio, la promozione dell’integrazione sociale e unpiù facile accesso alle strutture del Sistema sanitario Na-zionale.

Piero L. Almasio, Maria La MantiaDipartimento Biomedico di Medicina Interna

e Specialistica, Università di Palermo


17Percorsi ragionati VIRUS EPATITICI

Riferimenti bibliografici:1. El-Hamad I, Pezzoli MC, Chiari E, et al. Point-of-care screening, prevalence, and risk factors for hepatitis B infection among 3,728

mainly undocumented migrants from non-EU countries in northern Italy. J Travel Med 2015; 22:78-86.2. Scotto G, Martinelli D, Di Tullio R. Epidemiological and clinical features of hepatitis B virus genotypes among immigrants in Sou-

thern Italy. Hepat. Res. Treat. 2010. doi:10.1155/2010/878356.3. Affronti M, Affronti A, Soresi M, et al. Distribution of liver disease in a cohort of immigrants in Sicily: analysis of day-hospital

admissions in a migration medicine unit. Infez Med 2014; 200-205.

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“L’emergenza sanitaria in campo HBV e HCV si dovrebbe affrontare mediantelo screening dei soggetti a rischio e la promozione dell’integrazione socio-sa-nitaria dei migranti”

[I test rapidi per la diagnosi di HCV. D. Prati]


sitiva e negativa di questi test sono stati rispettivamente97.4% (IC 95%: 95.9–98.4), 99.5% (99.2–99.7), 80.17(55.35–116.14), 0.03 (0.02–0.04). Ora Quick® HCV èil test che ha mostrato i risultati migliori, in alcuni casi su-periori ai test immunoenzimatici tradizionali usati comestandard di riferimento. Buoni risultati di sensibilità e spe-cificità sono stati osservati anche con TriDot® e SD Bio-line®, e intermedi con Genedia® e Chembio®.Per i rimanenti test, la performance è poco soddisfacente,o i dati sono inadatti a trarre conclusioni attendibili (5).

Con i nuovi regimi di trattamento, lagran parte degli individui con epatiteC può eradicare l’infezione senzagravi effetti collaterali, ma è importanteche il trattamento venga iniziato primache si manifestino le fasi più avanzatedi malattia; inoltre, la maggior partedei portatori non sa di avere contrattol’infezione (1).Secondo un recente studio americano,il 17% dei portatori riceve una diagnosisolo tardivamente, quando ha già svi-luppato cirrosi, anche scompensata,con un aumento di mortalità ed ospe-dalizzazione (2).Nella maggior parte dei Paesi europei,inclusa l’Italia, il test anti-HCV è racco-mandato a chi ha fattori di rischio diesposizione al virus, ha evidenza diepatopatia, o proviene da zone ad ele-vata prevalenza.Tuttavia è ormai aperto il dibattito sullapossibilità di estendere i criteri per laprescrizione del test ad una base piùampia di popolazione, per permetteretrattamenti più tempestivi (1, 3).Alcuni test rapidi (detti anche “point ofcare”) sono già disponibili, per permet-tere l’identificazione dei portatori diHCV direttamente in ambulatorio, nelcorso di campagne di sensibilizzazione,o comunque in contesti non attrezzati perla diagnostica immunoenzimatica tradi-zionale. Si tratta di indagini che non ne-cessitano di laboratorio, attrezzature o personale tecnico,e vengono eseguite su prelievi di sangue, venoso o da di-gitopuntura, oppure su fluido orale. I dispositivi si presen-tano in genere come un comune test di gravidanza.I risultati sono disponibili in meno di 30 minuti e i riscontripositivi possono poi essere confermati con metodicheNAT (1, 4).In base ad una metanalisi di 30 studi clinici su altrettantitest rapidi confrontati con metodiche tradizionali, i valoricomplessivi di sensibilità, specificità, likelihood ratio po-

I test rapidi per la diagnosi di HCV

“I test rapidi per anti HCV vanno oggi consideraticome una valida alternativa alla immunoenzima-tica tradizionale eseguita in laboratorio”

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Figura 1. Algoritmo di esecuzione dei test per la ricerca dell’infezioneda HCV (1, 8)

Anti-HCVTest rapido o EIA in laboratorio

Impostarepercorsoclinico

Eventualitest

supplementari††

Infezionein

atto

Anti-HCVnon

presenti

NONinfezione

in atto

ReattivoNON reattivo

Stop†

Presente

Non presenteHCV RNA*

(*) L’esecuzione dell’HCV RNA sullo stesso campione o, nel caso di test rapidi non ese-guiti da venipuntura, su un secondo campione prelevato dopo che il test anticorpale èrisultato positivo, migliora la performance complessiva del sistema, in quanto riduce isoggetti persi al follow-up [6].(†) Nei soggetti a rischio di infezione recente (6 mesi precedenti) può essere utile ri-petere il test a distanza di tempo o eseguire comunque la ricerca di HCV RNA.(††) Per differenziare una falsa reattività al test di screening da una pregressa infezioneda HCV può essere utile ripetere il test un con diverso test anticorpale (RIBA, o se non di-sponibile un diverso EIA). Inoltre, nei soggetti a rischio di infezione recente (6 mesi pre-cedenti) può essere utile ripetere la ricerca di HCV RNA a distanza di tempo.



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La sensibilità analitica è migliore se i test rapidi sono ese-guiti su un campione di sangue (intero, plasma o siero) ri-spetto al fluido orale, e anche quando il sangue provieneda venipuntura rispetto a digitopuntura.In una logica di “intention to screen”, tuttavia, è anchepossibile che i campioni più semplici da ottenere (sangueda dito, fluido orale) possano garantire performancecomparabili a quelle del sangue venoso, dato che uncerto difetto di accuratezza può essere compensato dauna maggiore applicabilità del programma e da una mi-gliore adesione allo screening (6).I test rapidi per anti HCV vanno ormai considerati comeuna valida alternativa alla immunoenzimatica tradizio-nale eseguita in laboratorio (figura 1) (1, 7, 8).La scelta se adottarli o meno, dipende insomma più dalcontesto in cui si esegue il test che da considerazioni diaccuratezza.La conoscenza della prevalenza di malattia nella popola-

zione e la disponibilità di cure efficaci per i soggetti posi-tivi rimangono comunque criteri determinanti per guidare leindicazioni a qualunque indagine diagnostica (9). In que-sto contesto è molto importante raccogliere dati aggiornatie credibili sull’epidemiologia di HCV in Italia, eventual-mente rivedendo i costi di trattamento che oggi limitano laterapia solo ad una piccola percentuale di portatori.

Daniele PratiDipartimento di Medicina Trasfusionale ed Ematologia,

Ospedale Alessandro Manzoni, Lecco

“L’aggiornamento epidemiologico èdeterminante per guidare indicazionidiagnostiche e identificare i pazientida trattare”

Riferimenti bibliografici:1. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C, 2015. European Association for Study of Liver. J Hepatol 2015; 63:199-236.2. Moorman AC1, Xing J, Ko S, et al. Late diagnosis of hepatitis C virus infection in the Chronic Hepatitis Cohort Study (CHeCS): Mis-

sed opportunities for intervention. Hepatology 2015; 61:1479-84.3. Koretz RL, Lin KW, Ioannidis JP, Lenzer J. Is widespread screening for hepatitis C justified? BMJ 2015; 350:g7809.doi:10.1136/

bmj.g7809.4. Tucker JD, Bien CH, Peeling RW. Point-of-care testing for sexually transmitted infections: recent advances and implications for di-

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and meta-analysis. PLoS One 2015; 10:e0121450.6. Chapko MK, Dufour DR, Hatia R, et al. Cost-effectiveness of strategies for testing current hepatitis C virus infection. Hepatology 2015

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[Epatite B: nuovi target terapeutici. M. Rizzetto, D. Stradella]

Percorsi ragionati20 VIRUS EPATITICIeditoria

lePercorsiragionati

HIV

Percorsiragionati

VIRU

SEPATITICI

congress

report

highlights

Nuove

terapieper

l’epatite

cronicaC

Nuovistudiclinici

nell’infezione

daHIV

Le due attuali strategie per cu-rare l’epatite cronica B (ECB),sostenuta dal virus dell’epatite B(HBV), sono:� Peg-interferone (Peg-IFN), te-rapia di durata finita che nonsuscita resistenza e induce con-trollo immunologico fino all’eli-minazione dell’HBsAg dalsangue; gli svantaggi sono la li-mitata efficacia ed i marcati ef-fetti collaterali avversi;� gli analoghi nucleotidici (NA)di ultima generazione, entecavire tenofovir (TDF), che control-lano l’infezione da HBV senzatuttavia sradicarla, in oltre il90% dei casi. I vantaggi sonol’assenza di resistenza e l’ottimatolleranza. Lo svantaggio è lanecessità di una terapia atempo indefinito; a distanza diquasi dieci anni da quando èiniziato il loro uso continuativo,l’eliminazione dell’HBsAg è mi-nima e la loro sospensioneanche tardiva è seguita dallariaccensione della viremia edella malattia epatica.La combinazione di Peg-IFN conun NA o la combinazione deidue NA insieme non aumenta significativamente la ri-sposta terapeutica; né l’una né l’altra sono al momentoraccomandate per la terapia sul campo.Si attende tenofovir alafenamide fumarato (TAF) (2), pre-cursore fosfonoamidato di TDF, che viene convertito a TDFnelle cellule epatiche dove raggiunge alte concentrazioni,mentre diminuisce considerevolmente la sua esposizionenel plasma rispetto a TDF. Nel breve termine il dosaggiodi 25 mg/die per os si è dimostrato efficace nell’abbat-tere l’HBV quanto 245 mg di TDF (3); comporta nondi-meno una riduzione di più del 90% nell’esposizionesistemica. TAF è stato usato con successo nell’infezioneda HIV ed in studi preliminari nell’ECB, senza indurre re-

sistenza virale. La capacità di TAF di sopprimere l’HBVcon un decimo della dose di TDF verosimilmente miglio-rerà il rapporto rischio/beneficio soprattutto sui parame-tri renali ed ossei.

Il ruolo clinico del cccDNALa definizione di cura dell’ECB è cambiata per il ruolonon solo biologico ma anche clinico del cosiddettocccDNA, cioè la forma circolare del DNA del virus chiusain modo covalente (covalently closed circular DNA) (4).Entrato nell’epatocita, il DNA virale “rilassato” è conver-tito a cccDNA nel nucleo cellulare, dove serve da“stampo” sia alla sintesi degli RNA messaggeri che ver-

“Né Peg-IFN né i NA intaccano o eliminano il cccDNA,agendo sugli eventi patogenetici successivi”

Epatite B: nuovi target terapeutici

Virione

hNTCP

Entry

Inibitori dell’entryIntegrazione di HBV DNA

Formazione di cccDNA

rcDNA cccDNA

Nucleo

AAAAAA

AAAAAA

mRNA

PgRNA

Trascrizione

Epatocita

TraslazionepgRNADNADNA + -

+ sintesistrend Trascrizione

inversaencapsidazione

ERER

Amplificazionedi cccDNA

Polimerasi

Secrezionedi virioni

Secrezionedi proteine

viraliHBeAg HBaAg

Interferenza dell’RNA

ImmunomodulazioneAgonisti recettori Toll-likemAb antiPD-1Vaccino terapeutico

Inibitori rilascio di HBs

Inibizioneassemblaggio

nucleocapsidico

Inibitori della polimerasianaloghi nucleosidicianaloghinon-nucleosidici

Inibitori di cccDNAformazione di cccDNAdistruzione di cccDNAsilenziamento di cccDNA

Figura 1. Rappresentazione schematica delle varie classi di molecoleanti-HBV agenti sulle varie fasi del ciclo replicativo del virus dell’epatite B

Zoulim F et al. Cold Spring Harb Perspect Med. 2015

I farmaci per l’epatite B in sviluppo possono essere visti sul sito www.hepb.org/professionals/hbf_drug_watch.htm. cccDNA (DNA circolare chiuso covalentemente); ER (reticolo endoplasmatico);hNTCP (polipeptide cotrasportatore del sodio taurocolato); pgRNA (RNA pregenomico); rcDNA (DNAcircolare “rilassato”).



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daHIV

ranno poi traslati nelle proteine necessarie al ciclo vitaledell’HBV, sia alla sintesi dell’RNA pregenomico che rap-presenta la matrice per la replicazione del virus via la tra-scrittasi inversa (figura 1). Il problema è che né Peg-IFNné i NA intaccano e tantomeno eliminano il cccDNA inquanto agiscono sugli eventi successivi agi inneschi mo-lecolari da esso indotto.Le attuali terapie procurano una “cura funzionale” (5),definita nella migliore delle circostanze dalla perdita del-l’HBsAg e sieroconversione ad anti-HBs, più spesso dalsolo abbattimento dell’HBV-DNA circolante; nondimenoil cccDNA persiste intoccato, capace di ricapitolare ma-lattia e viremia in situazioni di sopraggiunta immunode-pressione.La “cura vera e completa” comporta dunque l’elimina-zione del cccDNA o l’abolizione della sua espressione.

Nuove strategie di curaInibitori dell’entrata dell’HBV nell’epatocitaMyrcludex-B®, variante miristoilata, derivata dal dominiopre S1 dell’HBsAg, è capace nell’uomo di prevenire par-zialmente la penetrazione dell’HBV nella cellula epaticaattraverso l’interazione con il polipeptide co-trasportatoredel sodio taurocolato (NTCP) che rappresenta il recettoredell’HBsAg sulla membrana cellulare (6). I risultati di studiclinici preliminari sono modesti.

Inibitori della formazione del capside viraleSono stati identificati i derivati delle fenilpropenamidi (AT-61 e AT-130) capaci di indurre alterazioni strutturali nelcapside dell’HBV, e etoroarildiidropirimidine (Bay 41-4103) che inibiscono l’assemblaggio del virione HBV. Taliprocedure sono al momento sperimentali.

Inibitori dell’espressione genica dell’HBVL’HBsAg e l’HBeAg agiscono come diversivi antigeniciche impegnano ed esauriscono la funzione immune. Unastrategia terapeutica è inibirne la sintesi con molecole diRNA che interferiscono con l’RNA messaggero omologo.Gli RNA interferenti (RNAi) sono composti da 21-25 nu-

cleotidi che silenziano i geni di interesse a livello post tra-scrizionale prevenendo la sintesi delle proteine virali cor-rispondenti (4-7). Il loro uso sta guadagnando credibilità.Essi possono essere direttamente veicolati nel fegato co-niugati col colesterolo (8).Il primo RNAi usato nell’uomo è ARC-5209: una dose in-travena ha indotto una significativa riduzione del DNAvirale, dell’HBeAg e dell’HBsAg in pazienti con ECBnaive non trattati. In pazienti trattati con entecavir, giànegativi per HBV-DNA, la riduzione dell’HBsAg plasma-tico è stata meno marcata.La riduzione dell’HBsAg è stata anche ottenuta con gli ini-bitori dell’alfa-glicosidasi, che modulano la glicosilazionedell’HBsAg, e con le triazolopirimidine, che ne riduconola secrezione.

Inibitori del cccDNALa replicazione ed espressione genica del cccDNA è in-fluenzata dal cosiddetto codice degli istoni, attorno aiquali si ripiega la molecola per formare un minicromo-soma. Son in studio istone-deacetilasi (HDAC) che ri-muovono gruppi acetilici dalle code istoniche epotrebbero avere un ruolo nel modulare l’attività trascri-zionale degli RNA virali trascritti dal minicromosoma HBV(4-7). Altre strategie proposte per degradare il cccDNAsono le “transcription activator-like effector nucleases (TA-LENs)“ e i “clustered regularly interspaced short polin-dromic repeats (CRISPR)”. Il problema è se le alterazioniindotte da questi meccanismi possano promuovere l’in-sorgenza di epatocarcinoma. Tutti questi tentativi sono fi-nora solo sperimentali.

Induzione della risposta immune contro l’HBVNell’ECB la risposta immune dei linfociti T è difettiva, ini-bita dalla prolungata esposizione agli antigeni virali, cheporta all’esaurimento funzionale delle cellule immuno-competenti. Per recuperarla vengono proposte due stra-tegie, riattivare l’immunità innata non-specifica e quellaadattiva specifica contro l’HBV. Nella prima strategia unapproccio promettente sono i recettori Toll-like (TLR).

“Di recente sono state sviluppate nuove strategie di cura mirate a eliminareil cccDNA o ad abolirne l’espressione”

naturato al calore che esprime proteine delle regioni S,core e HBx dell’HBV.

La terapia dell’epatite B, ora capace di controllare inmodo funzionale l’infezione nella gran parte dei pa-zienti, mira in futuro a sradicare l’infezione, colpendo ilvirus nel cuore del suo meccanismo genetico. I risultatinell’uomo sono ancora lontani, ma l’ormai profonda co-noscenza dei meccanismi di replicazione virale assicurail successo della ricerca di nuovi farmaci capaci di curacompleta e risolutiva.

Mario Rizzetto, Davide StradellaCattedra di Gastroenterologia, Università di Torino

La somministrazione di agonisti dei TLR promuove la sin-tesi di Interferone di tipo 1 e di altre citochine che atti-vano cellule Natural Killer e potenziano l’immunitàinnata contro l’HBV.Il TLR-7 agonista sviluppato da Gilead (GS-9620) ha in-dotto nella marmotta (10) e nello scimpanzé inibizioneprolungata dell’HBV-DNA ed ha diminuito il titolo diHBsAg e HBeAg circolanti. GS-9620 è in fase 2 di svi-luppo clinico nell’uomo (11) in combinazione con teno-fovir.Per potenziare l’immunità specifica contro l’HBV, sono insviluppo vari vaccini terapeutici (12, 13) contro peptididel virus. È in corso nell’uomo uno studio pilota con ilprototipo Gilead GS-4774, un lievito ricombinante de-

[Epatite B: nuovi target terapeutici. M. Rizzetto, D. Stradella]


Riferimenti bibliografici:1. Zhuang H, et al. Updates of EASL clinical practice guidelines: management of chronic hepatitis B virus infection. Zhonghua Gan

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tegies. Antiviral Res. 2015 Oct; 122:69-81. doi:10.1016/j.antiviral.2015.08.008.

“La conoscenza dei meccanismi di replicazione virale e i risultati ottenutinell’uomo aprono nuove prospettive nella ricerca di una cura definitiva”

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I. C O.

N A. HEPAHepatitis Icona Cohort

La coinfezione HIV-HCVin Italia

A partire dall’autunno 2013, ad ICONA si è affiancata la coorte HepaICONA, che ha iniziato ad arruolare i pazienti naiveagli antivirali ad azione diretta (DAA), sia HIV-naive, sia HIV-experienced, per fornire le informazioni utili al miglioramentodelle strategie terapeutiche e gestionali della coinfezione HIV/HCV in Italia. Vi presentiamo alcuni dei risultati più interessantie di impatto per la pratica clinica.

• Che impatto ha la coinfezione sulla ri-costituzione immune e sulla progressioneclinica dei pazienti oggi in terapia?L’importanza delle epatopatie cronichenei pazienti con HIV italiani emerge daldato sulle cause di morte osservate, parial 17.9%, simile a quello registrato in altrecoorti europee, come la HIV Swiss Cohort.Dopo un “picco” (intorno al 20-30%) dal2000 al 2008, si riduce la mortalità perepatopatie, solo recentemente si è iniziatoa comprendere il ruolo della coinfezioneda HCV sul rischio di progressione clinica

I dati più recenti della coorte HepaI-CONA, aggiornati a luglio 2015, evi-denziano una elevata prevalenza dicoinfezioni da HBV e HCV in Italia: il28.3% circa dei soggetti (N= 3.405)sono HCVAb+, il 6.3% è HBsAg+ (N=762) e il 2.3% dei pazienti testati risultanoessere HCVAb+/HBsAg+.Dal report ICONA di luglio 2015 relativoa 12.030 pazienti, emerge un impattodella tossicodipendenza superiore negliuomini rispetto alle donne HCV-positive (1).Nella coorte ICONA si registra un valoredi sierconversione ad HCV, pari a 1.2 per100 anni-paziente (207 seroconverters in17.378 anni/paziente), che risulta infe-riore rispetto ad altre casistiche di pazienticon HIV (es. UK e Belgio), ma l’analisi deigruppi di rischio evidenzia un forte im-patto tra i tossicodipendenti ed una stabi-lità negli omosessuali maschi.Dopo superinfezione con HCV, la proba-bilità di progressione verso la cirrosi è ri-sultata dell’11% a 9 anni, simile ai datiraccolti nei controlli storici dei soggettiHCV+/HIV-, rassicurando quindi sul ri-schio di cirrosi precoce in questi pazienti(2) (figura 1).

e sull’immunorecupero inferiore degli HIV(3). La coinfezione da HCV si associa,inoltre, ad un aumentato rischio di svilup-pare un evento non definente l’AIDS (4).

• Nei pazienti in terapia quale impattohanno viremia e genotipo di HCV?Nei 1.515 pazienti ICONA HCVAb+ te-stati per HCV-RNA la prevalenza di HCV-RNA positività è dell’86% (N= 1.301).Tra i 1.321 pazienti HCVAb+ sottoposti atest genotipico, il 49% presenta genotipo1, il 36% genotipo 3, il 10% genotipo 4.

Figura 1. Incidenza e progressione verso la cirrosi di soggetti consovrainfezione da HCV e HIV

Modalità di N di PYFU Tasso di incidenza IC95%trasmissione sieroconversioni per 100 PYFUdi HIV a HCV

Eterosessuale 73 9735 0.7 0.6-0.9IDU 41 466 8.8 6.5-11.9MSM 85 6020 1.4 1.1-1.7Altro/non noto 8 1157 0.7 0.3-1.4

20.018.016.014.012.010.08.06.04.02.00.0

Rapportieterosessuali

IDU MSM Altro/non noto

P < 0.001

P= 0.346 P= 0.640P < 0.001

1997-20002001-2004

2005-20082009-2012

Puoti M et al, CROI 2013, #638

“Dei circa 12.000 soggettiarruolati, il 28.3%

sono HCVAb+ e il 6.3%HBsAg+, ancora

forte l’impatto dellatossicodipendenza”

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[La coinfezione HIV-HCV in Italia]

basata sulla forte associazione tra FIB-4e rischio di eventi epatici gravi emersadall’analisi di 3.475 pazienti per un to-tale di 41 eventi nel corso di 18.662anni-paziente. Il rischio di morte per epa-topatia risulta 15 volte più alto nei pa-zienti con FIB-4 > 3.25 (8).

• Quale impatto ha il sesso su epide-miologia ed aspetti clinici della coin-fezione?E’ stata evidenziata la positività perHCVAb nel 29.1% delle donne e nel28.0% degli uomini, mentre il 4.3%delle donne e il 7.0% degli uomini sonoHBsAg+. Anche tra le donne la modalitàdi trasmissione di HIV più frequente siconferma la tossicodipendenza (53.2%di 1.064 pazienti HCV positivi). L’etàmediana al primo test HCVAb o HBsAgpositivo è 35 anni tra le donne (1).L’analisi dei dati relativi a 782 donneHCV+ e 1.872 HCV-, mostra per ledonne una storia di malattia più lunga(5 anni vs 1), così come un periodo piùlungo di arruolamento nella coorte:nelle donne non sono evidenti fattoripredittivi differenti rispetto agli uomini.Da sottolineare la descrizione delle carat-

teristiche demografiche, epidemiologichee cliniche delle donne coinfette arruolate inICONA e l’identificazione di predittori dicoinfezione, di danno epatico e di repli-cazione di HCV: secondo lo studio pre-sentato al CROI 2015 (9), sono statiarruolati tutti i pazienti ICONA con almeno1 test per HCV disponibile, dal confrontodelle caratteristiche dei soggetti HCV + eHCV- relative al genere emerge che i fat-tori di rischio per HCV sono simili, soprat-tutto correlati alla tossicodipendenza neiprimi anni di lavoro della coorte. Le donnein età pre-menopausale hanno un grado difibrosi simile agli uomini (figura 2).Diversamente che nei pazienti HCV mo-noinfetti, il genere non rappresenta unfattore protettivo nei confronti della pro-gressione dell’epatopatia, lo stato di im-munosoppressione elimina le differenzedi outcome tra i due sessi, suggerendo,quindi, il coinvolgimento di altri pro-cessi infiammatori differenti dalla de-privazione estrogenica.

• Quali sono le priorità di trattamentonella coorte?Le caratteristiche dei coinfetti HIV/HCVarruolati in ICONA ed HepaICONA e

Negli 867 pazienti arruolati nella co-orte HepaICONA il 57% presenta ge-notipo 1, il 24% genotipo 3 e il 15%genotipo 4 (1).Nei pazienti HCV positivi vs HCV nega-tivi la probabilità di immunorecupero re-cupero di CD4 è inferiore (5), mentre lacoinfezione (e non il genotipo di HCV)risulta essere il fattore più significativocorrelato all’aumento dei livelli di tran-saminasi, in 5.272 pazienti di cui 1.200HCV- e 200 HCV+, suddivisi per livelli diHCV-RNA (< 1 milione UI/mL, 0 <1 mi-lione UI/ml, > 1 milione UI/ml) (6).

• Quale ruolo ha la coinfezioneHIV/HCV sulla progressione della epa-topatia?L’analisi dei marker di immunoattiva-zione (IL-6, TNF-alfa) e traslocazione mi-crobica (LPs, sCD14) in 127 pazienticoinfetti, naive, con CD4 > 200 cel-lule/mmc conferma il ruolo dello statoproinfiammatorio tipico della coinfe-zione sulla progressione dell’epatopatia(7). Emerge, quindi, l’ipotesi di unnuovo modello patogenetico secondocui alti livelli di TNF alfa si associano adun aumentato rischio di ipertransamina-semia (≥ 200 UI/L) e di FIB-4 > 1.45,mentre alti livelli di sCD14 si associanoin modo indipendente ad un ridotto ri-schio di aumento di FIB-4 > 1.45.Analizzando la gravità della malattiaepatica, il più recente valore di FIB-4 nei1.567 pazienti HCVAb+ arruolati inICONA, naive o falliti, era <= 1.45 nel43.3% dei casi, compreso tra 1.45 e3.25 nel 36.1% e > 3.25 nel 20.5%.Tra i risultati più interessanti, emerge larecente dimostrazione del ruolo progno-stico di FIB-4 all’inizio della terapia an-tiretrovirale e nel corso del trattamentoper predire i principali eventi epatici,

Figura 2. Valori medi e IC95% del FIB-4 secondole decadi di età nella popolazione maschile e femminile

Cingolani A, et al. CROI 2015 #636

FemmineMaschi

FIB-

410

5

0

-5

20 3040

50 60

Anni

“Le donnecoinfettein età pre-menopau-sale hannoun gradodi fibrosisimile agliuomini”

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I. C O.

N A. HEPAHepatitis Icona Cohort

chiatrici è considerata una limitazioneper l’uso di IFN.Nel 48% dei pazienti come backbonesi utilizza TDF/FTC, tra gli NNRTI EFVviene utilizzato nel 15%, mentre il PIpiù usato è ATV/r nel 22%, si tratta,quindi, di riuscire a conciliare le scelteterapeutiche con le interazioni farma-cologiche presentate con alcuni DAA(10).Ad ICAR 2015 è stata presentataanche una stima delle controindica-zioni all’uso di IFN condotta, in oltre1.400 pazienti: oltre il 90% non hacontroindicazioni, mentre il 45% pre-senta controindicazioni minori, le più

stadiati per gravità sono state presen-tate ad ICAR 2015. Questi i risultati:FIB-4 <1.45 n= 556, pari al 38%, FIB-4 tra 1.45 e 3.25 n= 452, pari al 31%e, infine, FIB-4 > 3.25, n= 242, pari al17%.La più alta priorità di trattamento si evi-denzia nel 17% dei pazienti, mentrenel 30% non è immediata.Il 16% dei pazienti sono Peg-IFN-experienced e di questi il 19% presentaun’epatopatia in stadio avanzato.Il genotipo più comune risulta essere l’1(48%), seguito dal 3 (26%). Il 92% deipazienti non ha comorbidità; nel 20%dei pazienti la presenza di disturbi psi-

frequenti sono la presenza di disturbipsichiatrici (20%), l’uso di alcol (20%)e lo scompenso epatico (2.4%).Sulla base del dato Metavir, le terapiebasate su IFN risultano, quindi, inap-propriate per almeno l’8% dei pazienti(11).Un altro studio recente ha stimato le op-zioni anti-HCV senza interazioni po-tenziali con gli ARV utilizzati: il 60%dei pazienti, dovrebbero operare unoswitch terapeutico del farmaco antire-trovirale per poter assumere simeprevired il 30% per iniziare la terapia conparitaprevir/r/ombitasvir + dasabuvir(12).

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“Solo recentemente si è iniziato a comprendere il ruolo della coinfezione da HCVsul rischio di progressione clinica e sull’immunorecupero inferiore degli HIV”


29Nuove terapie per l’epatite cronica C

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Al recente meeting dell’American Association forThe Study of The Liver Diseases di San Francisco,sono stati presentati nuovi farmaci che perfezionanoulteriormente la terapia contro l’HCV e in diversistudi sono stati consolidati ed estesi i risultati già pre-sentati in precedenza, ottenuti con le nuove terapieanche nei trapianti epatici (nel pre e post-trapianto).

Nuovi farmaci anti-HCVVelpatasvir (VEL, GS-5816), inibitore dell’NS5A, adazione pangenotipica, attivo contro i repliconi HCV digenotipo dall’1 al 6.Nello studio ASTRAL 1 (Feld J.J. N. England J. Med. DOI:10.1056/NEJMoa1512610) VEL è stato somministratoalla dose di 100 mg in combinazione con sofosbuvir(SOF) 400 mg in un’unica pillola, una volta al giorno,per 12 settimane, a 624 pazienti con HCV genotipo 1 (ae b), 2, 4, 5, 6, sia naive che già trattati con Peg-IFN +ribavirina (RBV), con o senza inibitori della proteasi; il19% dei pazienti aveva una cirrosi compensata.La risposta virale sostenuta a 12 settimane (SVR12) è statadel 97% nei 35 pazienti con genotipo 5, del 98%-100%in tutti gli altri genotipi.

Nello studio ASTRAL 2 (Foster G.R. N. England J. Med;DOI: 10.1056/NEJMoa1512612). I risultati di VEL incombinazione con SOF, dati per 12 settimane, sono staticonfrontati con quelli di SOF combinato con RBV per 12settimane, in pazienti con HCV2, naive e già trattati, noncirrotici e con cirrosi compensata. L’SVR12 è stata del99% vs il 94% rispettivamente; il vantaggio di VEL + SOFè stata la migliore tolleranza, essendo evitati gli effetticollaterali di RBV.Nello stesso studio, la combinazione VEL + SOF è statadata per 12 settimane a pazienti con HCV3 con carat-teristiche simili ai precedenti; i risultati sono stati con-frontati con quelli della combinazione SOF + RBV dataper 24 settimane. L’SVR12 è stata del 95% vs l’80% ri-spettivamente.

Nello studio ASTRAL 4 (Abstract LB-13) sono stati reclu-tati 267 pazienti con cirrosi scompensata (Child B) conHCV genotipo 1, 2, 3, 4, 6, il 55% dei quali era giàstato trattato senza successo. I pazienti sono stati ran-domizzati 1:1:1 a ricevere VEL + SOF per 12 settimanein singola somministrazione, oppure VEL + SOF + RBV

per 12 o per 24 settimane. Il protocollo più efficace edidoneo è stato VEL + SOF + RBV per 12 settimane, cheha indotto SVR del 94% in HCV1 e del 84.6% in HCV3.Ottima la risposta in HCV2 e HCV4 (100%) ma la nu-merosità dei pazienti era esigua.Velpatasvir combinato con SOF promette una terapiapangenotipica di ottima efficacia, buona tollerabilità edagevole somministrazione

Ravidasvir (RDV), inibitore pangenotipico dell’NS5A.La combinazione di RDV (200 mg) + SOF data a 300pazienti egiziani con HCV4 per 12 settimane, con esenza RBV, ha indotto SVR12 del 100% nei naive noncirrotici e del 94% nei naive cirrotici, indipendentementedalla RBV (Abstract LB-4).

ABT-493, inibitore della NS3/4, e ABT-530, inibitoredella NS5A, entrambi pangenotipici, con alta barrieragenetica.Nello studio SURVEYOR 1 (Abstract LB-14) la combina-zione dei due farmaci data per 8 settimane, una volta algiorno (ABT-493 alla dose di 300 mg, ABT-530 alladose di 120 mg) a 34 pazienti HCV1, non cirrotici,naive o già trattati, ha indotto SVR4 nel 100%; moderatigli effetti collaterali, astenia nel 21%, diarrea nel 12%.Nello studio SURVEYOR 2 (Abstract 250) la combina-zione dei due nuovi farmaci data con o senza la RBVper 12 settimane a 75 pazienti con HCV2, non cirrotici,naive o precedentemente trattati senza risposta ha in-dotto SVR4 del 96%-100%, indipendentemente dallaRBV; la dose di ABT-493 di 200 mg/die è stata di effi-cacia simile alla dose di 300 mg/die. La stessa combi-nazione data per 12 settimane con o senza RBV a 120pazienti con HCV3 non cirrotici, naive o precedente-mente trattati senza successo ha indotto SVR4 del 93%-96% indipendentemente da RBV; ottima la risposta (93%)anche a dosi ridotte di ABT-493 (200 mg) e di ABT-530(10 mg).

A cura diAlessia Ciancio, Silvia Martini, Mario Rizzetto SCDU Gastroenterologia, AO Città della Salute e della Scienza di Torino

AASLD 2015: nuove terapie per HCV

30

[AASLD 2015: nuove terapie per HCV. A cura di Alessia Ciancio, Silvia Martini, Mario Rizzetto]

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MK3682, inibitore della NS5B polimerasi, e MK8408,inibitore della NS5A polimerasiI dati preliminari dello studio C-CREST (Abstract LB15)indicano elevata efficacia della combinazione dei duenuovi farmaci insieme a grazoprevir, data per solo 8 set-timane, nei pazienti non cirrotici, naive, con HCV ge-notipo 1, 2 e 3.

Update di protocolli terapeutici consolidatiLa disamina di 1628 casi trattati con SOF + ledipasvir(LDV) nello studio HCV TARGET ha confermato che i pa-zienti naive, senza fibrosi avanzata possono essere trat-tati per solo 8 settimane, con SVR del 97.8% (Abs. 94).L’analisi integrata di 402 cirrosi compensate con gra-zoprevir (GZR) ed elbasvir (EBR) ha condotto alle se-guenti raccomandazioni di trattamento (Abstract 42):

Lo studio TRIO (Abstract LB 17) ha portato i risultati di ef-ficacia ottenuti sul campo dell’HCV1 negli USA in 1.225pazienti con differenti protocolli terapeutici.

La mancata risposta in 35 pazienti è stata correlata alsesso maschile, alla cirrosi, alle piastrine < 100.000/mled a precedente insuccesso terapeutico.

Nello studio ALLY-3 (Abstract LB 3) la combinazione didaclatasvir (DCV) + SOF + RBV data per 16 settimaneha indotto SVR del 94%-100% nei pazienti HCV3 con fi-brosi avanzata o cirrosi compensata, che rappresentanoattualmente categoria virologica difficile da trattare.

Nello studio C-EDGE CO-INFECTION (Abstract 210) lacombinazione GRZ/EBR data per 12 settimane si con-ferma di elevata efficacia nei pazienti coinfetti da HIVe HCV genotipi 1, 4 e 6, con SVR24 del 94%.

Nello studio GIANT-B (Abstract LB8) il polimorfismo rs1693 7012 a monte della regione del gene NCOA2nel cromosoma 8 è stato identificato come predittoredella risposta sostenuta al Peg-Interferone nell’epatitecronica B.

Efficacia delle nuove terapie nei trapiantiepatici. Dati post-trapiantoDagli studi presentati emerge la tendenza a trattare i pa-zienti affetti da recidiva HCV post-trapianto con DAA incombinazione senza RBV, specie nelle recidive non cir-rotiche, ottenendo tassi di SVR12 superiori al 90%.

Herve et al (Abstract 3)188 pazienti con recidiva HCV post-trapianto di fegato(28% affetti da recidiva cirrotica), trattati con SOF +DCV (di cui 70 trattati con ribavirina). Il 47% presentavaHCV RNA positivo (> 15 IU/mL) alla quarta settimanadi terapia antivirale.All’analisi multivariata, l’uso di micofenolato mofetile(OR 1.9, p< 0.05), la fibrosi epatica severa (OR 2.24,p< 0.05), l’uso di RBV (OR 2.07, p<0.05) ed una ele-vata viremia al basale (OR 2.47, p<0.001) sono risul-tati fattori indipendentemente associati con la positivitàdell’HCV RNA alla quarta settimana di terapia.La SVR12 è stata raggiunta nel 98% dei casi, pertanto larisposta virologica ritardata non ha comunque avuto unimpatto sull’SVR.

Naive GZR/EBRGT 1a 12 settimaneGT 1b 12 settimaneGT 4 12 settimaneExperiencedGT 1b 12 settimaneGT 1a 16 settimaneGT 4 16 settimane + RBV

N° pazienti trattati SVRSOF + LDV ± RBV 1159 97%3D ± RBV 39 95%SOF + SMV ± RBV 27 93%

“Accanto agli studi sulle nuove molecole, a San Francisco sono stati presen-tati i dati aggiornati su farmaci anti-HCV già entrati nella pratica clinica”

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tici) del gruppo SOF + simeprevir hanno recidivato allasospensione della terapia, tutti gli altri hanno raggiuntola SVR12.

Dati pre-trapiantoIl dato più saliente è stato il 18% di delisting nella casi-stica francese grazie alla terapia antivirale nei pazientitrattati pre-trapianto di fegato.

Coilly et al (Abstract 95)Sono stati trattati 183 pazienti con DAA in combina-zione (SOF + RBV, SOF + NS5A ± RBV, SOF + NS3 ±RBV), di cui 77 cirrotici, MELD 12 ± 5.2, Child A 19%,B 38%, C 40%. 61 pazienti presentavano una cirrosiscompensata. Il tasso di SVR12 è stato dell’83% neiChild A, 85% nei Child B e 84% nei Child C. Il 31% deipazienti è stato sottoposto a trapianto e il 18% (14 pa-zienti) è stato delistato dal programma di trapianto. La te-rapia è stata ben tollerata. Si sono registrati 5 casi diprogressione della malattia epatica, 4 episodi infettivi, 2episodi di aritmia e 2 morti, non farmaco-correlate.

Kwo et al (Abstract 217)Expanded access U.S. protocol DCV + SOF per 24 set-timane in recidiva HCV post-trapianto. Trattati 58 pa-zienti (3 anche con RBV), 78% cirrotici, 12% affetti dafibrosante colestatica, 17% con MELD >= 10, 71% congenotipo 1. SVR12 91% (31/34, 2 relapsers e 1 de-cesso non farmaco-correlato).

Herzer et al (Abstract 252)Uso compassionevole europeo di DCV + SOF per 24 set-timane in recidiva HCV post-trapianto. Trattati 87 pa-zienti (di cui 25 con ribavirina), 43% cirrotici, 22% conMELD >15, 11% con recidiva fibrosante colestatica,47% affetti da genotipo 1b. Il tasso di SVR12 è stato del93% (74/80); 5 morti non farmaco-correlate e 1 so-spensione precoce per evento avverso.

Shoreibah et al (Abstract 1174)Trattati con SOF + simeprevir per 12 settimane 36 pa-zienti; con SOF + LDV per 12 settimane 31 pazienti eper 24 settimane 11 pazienti. 10% affetti da recidiva cir-rotica, il 75% con genotipo 1a. Tre pazienti (tutti cirro-

Riferimenti bibliografici:L’abstract pertinente è citato in numero dal volume di Hepatology, October 2015, Volume 62, Issue Supplement S1. Pages iiA-vA, 2A-1378A.

ObiettiviDimostrare la non inferiorità di una strategia di semplifica-zione con inibitori della proteasi in monoterapia (PI-mono),rispetto ad una terapia standard di combinazione (OT: on-going triple therapy), nel preservare successive opzioni te-rapeutiche in caso di fallimento virologico.

Metodi581 pazienti adulti con viremia inferiore a 50 copie/ml daalmeno 24 settimane, sono stati assegnati,con randomizzazione 1:1, al braccio OT op-pure al braccio PI-mono. La scelta dell’inibi-tore della proteasi impiegato per lasemplificazione è stata lasciata al curante (re-gimi consigliati dal protocollo, darunavir/rtv800/100 OD oppure lopinavir/rtv 400/100BID).Lo studio prevedeva l’immediata re-introdu-zione di un regime di combinazione in casodi fallimento virologico.La perdita di opzioni terapeutiche è stata defi-nita come la comparsa di resistenza a uno opiù farmaci ai quali il virus del paziente era ri-tenuto sensibile al momento dell’ingresso nellostudio. Per la dimostrazione di non inferiorità,la differenza dell’evento primario tra i duegruppi doveva essere minore del 10%.

Risultati291 pazienti sono stati assegnati al braccioOT e 296 al braccio PI-mono. Nell’analisi a 3anni sono emerse resistenze a uno o più far-maci nello 0.7% del gruppo OT e nel 2.1%del gruppo PI-mono.Non si sono verificate differenze nei due

gruppi nell’incidenza di eventi clinici o tossici attribuibili altrattamento in atto.

ConclusioniLa semplificazione ad una monoterapia con PI, associata alregolare monitoraggio della viremia e all’immediata re-in-troduzione di un regime farmacologico di combinazione incaso di fallimento virologico, non pregiudica successive op-zioni terapeutiche.

Protease Inhibitor monotherapy for long-term management of HIV infection: a randomised, controlled, open-label, non-inferiority trial.Paton NI, Stohr W, Arenas-Pinto A, Fisher M, Williams I, Johnson M, Orkin C, Chen F, Lee V, Winston A, Gompels M, Fox J, Scott K,Dunn DT, for the Protease Inhibitor Monotherapy Versus Ongoing Triple Therapy (PIVOT) trial team. Lancet HIV 2015; e417-426.

Lo studio PIVOTMonoterapia con inibitori della proteasi per il trattamento a lungo termine dell’infezione da HIV:studio di non inferiorità, randomizzato, controllato, aperto.

Tabella 1. Pazienti con perdita di opzioni terapeutiche alla finedello studio

OT= triplice terapia in corso; *outcome principale raggiunto a 3 anni; †resistenza probabilmentearchiviata; ‡ resistenza probabilmente archiviata; (esclusa da analisi di sensibilità)

Farmaco Mutazioni Mutazioni Opzioni terapeutichericevuto RT P perse

OT

1* ABC, 3TC, ATV Val118lle, Val179Asp, lle84Val 3TC, FTC, ATV, SQV,Met184Val FTP, TVP

2 TDF, FTC, RPV, Leu100lle, Lys103Asn, Ala71Val 3TC, FTC, NVP, EFVDRV Met184Val ETV, RPV

3 TDF, FTC, ETV, Lys65Arg, Glu138Ala, ... 3TC, FTC, ABC, TDFNVP, EFV, DRV Tyr181Cys, Met184Val/lle, NVP, EFV, ETV, RPV

His221Tyr, Met230Leu4 TDF, FTC, DRV, Val106Ala ... NVP, ‡ EFV ‡PI-monotherapy5* ATV ... Lys20Thr, lle50Leu/lle, ATV

Ala71Thr6* DRV ... Leu90Met SQV †7* DRV ... Ala71Thr, Leu90Met SQV †8* DRV Lys103Asn ... NVP, ‡ EFV ‡9* DRV Lys103Asn ... NVP, ‡ EFV ‡10* DRV Met41Leu, Thr215Asp ... ZDV ‡

“La semplificazione ad una monoterapia con PInon pregiudica le opzioni terapeutiche successive”

Continua la rubrica dedicata alle espe-rienze cliniche innovative, con l’approfondi-mento di uno dei più recenti e importantistudi condotti nell’ambito delle strategieNRTI-sparing.

32

[Lo studio PIVOT. A cura di Luca Meroni]

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CommentoProporre questo studio in un numero di Read Files dedicatoalle nuove strategie terapeutiche può apparire un contro-senso. Il massimo interesse per l’uso dei PI in monoterapia,ha coinciso con il momento di massima allerta per le tossi-cità da ARV, unito a una pressocchè nulla esperienza conaltri regimi NRTI-sparing. In una condizione ideale che nonpreveda il fallimento terapeutico e in considerazione delleopzioni farmacologiche attuali può avere un interesse moltolimitato indagare ulteriormente le strategie PI-mono.Viceversa, nell’ottica di un trattamento che ad oggi rimaneda considerare a tempo indeterminato e in un contesto cheveda un largo uso di regimi a bassa barriera genetica (nondisponiamo di un periodo di osservazione così lungo condolutegravir), forse ha ancora un senso discutere sull’argo-mento. Soprattutto nella logica di una terapia veramentepensata per il singolo paziente.Lo studio PIVOT considera come sostanzialmente aquisito ildato della minore efficacia di un regime PI-mono rispettoad una terapia di combinazione e si concentra su quelloche nei trial analoghi, ma disegnati per l’efficacia, emergesempre come dato secondario: la mancata comparsa di re-sistenze nel braccio PI-mono, in caso di fallimento virolo-gico tempestivamente individuato. L’analisi a 3 annisoddisfa il criterio di non inferiorità per l’end-point prima-rio su un campione di quasi 500 pazienti. Con i dovuti li-miti, l’osservazione fatta a 5 anni su oltre 100 pazienti lorafforza ulteriormente e in considerazione dei criteri rigo-rosi utilizzati per la definizione di fallimento virologico, nonlascia indifferenti la rapidità con la quale vengono sele-zionate resistenze (tabella 1).Può essere legittima una domanda: quante mutazioni ven-gono selezionate e archiviate nel corso di un trattamentoche solo dopo mesi o anni determina una stabile soppres-sione della replicazione virale? Credo sia esperienza dimolti quella di non aver semplificato o modificato regimiefficaci per i quali era però documentata la presenza diuna o più resistenze per i farmaci in uso. La riduzione dellafitness virale giustifica fino a un certo punto questo atteg-giamento, specie se in presenza di completa assenza di re-plicazione virale. Quante di queste terapie sono a tutti glieffetti mono o duplici terapie?L’efficacia della monoterapia non è sostanzialmente og-getto di questo studio, ma per la durata del follow-up, credovada sottolineata l’osservazione che la grande maggio-ranza dei fallimenti avvenuti nel braccio PI-mono si verifichinel primo anno dello studio. Lo studio MONOI aveva evi-

denziato un maggiore rischio di fallimento nei pazienti conminore durata della soppressione viremica e livelli più ele-vati di DNA provirale, prima della semplificazione.Verosimilmente l’entità del reservoir virale condiziona il fal-limento, che di conseguenza si verifica molto rapidamente:entro il primo anno. Un periodo di soppressione viremicamolto più lungo di quello previsto dallo studio PIVOT po-trebbe essere un requisito utile per una semplificazione a PI-mono (figura 1). Potrebbe anche avere senso procedere aduna deintestificazione graduale, anche in virtù degli ormainumerosi dati sulla duplice terapia PI-based.Questo studio non evidenzia sostanziali vantaggi in terminidi ridotta tossicità o alterazioni dei parametri di laboratorionel braccio PI-mono. Viene in questo modo a cadere unadelle motivazioni forti e in grado di bilanciare gli innegabililimiti di questo tipo di semplificazione. Sempre in relazionealla safety e ai timori correlati al possibile controllo sub-otti-male dell’infezione, diventa difficile non notare l’elevato nu-mero di decessi nel braccio PI-mono. Alla luce delle piùrecenti evidenze dell’aumentato rischio di morte per causenon direttamente riconducibili ad HIV, ma verosimilmente cor-relate alla condizione di flogosi cronica che accompagnaun infezione non controllata, credo sia giustificata un’atten-zione che vada oltre una significatività statistica e il periododi osservazione di uno studio.

Luca MeroniClinica Malattie Infettive, Azienda

Ospedaliera Universitaria Luigi Sacco, Milano

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Figura 1. Rebound virologico e risoppressione

A) Tempo di rebound virale B) tempo alla risoppressione virale dopo cambiamento ART nel gruppoPI-mono indicato il tempo alla prima carica virale < 50 copie/ml (tempo medio tra ultimo test≥ 50 copie/ml e primo test < 50 copie/ml) per i pazienti che al momento del primo reboundricevono PI-mono (tranne 2 pz nel gruppo PI-mono con rebound mentre non erano in mono).

HR 13·9; 95% CI 6·8-28·6; p < 0·0001

100

80

60

40

20

0

100

80

60

40

20

0

%se

nzar

ebou

ndvir

ologic

o%

senz

ariso

ppres

sione

virolo

gica

291296

289281

287240

283220

280216

279210

276208

247183

133100

6453

109

Numero a rischioOT

PI-mono

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180 192 204 216 228 240

Settimane da randomizzazione

67 11 1 0Numero a rischio

0 12 24 36Settimane da variazione ART

OTPI-mono

B

A

“Un periodo di soppressione viremicamolto più lungo di quello previstodallo studio potrebbe essere utile

per una semplificazione a PI-mono”

Il deficit neurocognitivo è, purtroppo,una frequente complicanza dell’infe-zione da HIV, segnalata in una propor-zione che va dal 30 al 60% deipazienti sieropositivi (1). L’avvento dellaterapia antiretrovirale di combinazione(cART), infatti, ha drammaticamente ri-dotto la prevalenza della demenza HIV-correlata, ma non dei disturbi cognitivilievi/asintomatici (MND/ANI) (2).Purtroppo la presenza di una diagnosidi ANI è stata associata ad un più ele-vato rischio di sviluppare un impair-ment sintomatico (3).La diagnosi del disturbo cognitivo cor-relato ad HIV, specie se asintomatico,può essere molto difficile e deve avva-lersi di batterie di test complesse, som-ministrate da personale specializzato,che forniscano una valutazione multidi-mensionale delle funzioni cognitive.L’accesso a queste risorse è però pro-blematico in molti contesti e può essere limitato dalla ne-cessità di risorse di personale, da spazi e tempi dedicatialla somministrazione dei test, dalla necessità di acqui-sire licenze di utilizzo dei test o determinati strumenti perla loro somministrazione.

Il nuovo toolPer tentare di ovviare alla ridotta fruibilità degli strumentiattualmente a disposizione, il Gruppo Volontari Minori eAdulti Sieropositivi (GVMAS) di ANLAIDS, in stretta col-laborazione con la Clinica di Malattie Infettive, Ospe-dale San Gerardo di Monza, ha sviluppato unaapplicazione per tablet e smart-phone tramite la quale ipazienti possono ottenere informazioni sui deficit neuro-cognitivi associati ad HIV ed indagare autonomamente leproprie funzioni cognitive (memoria a breve termine ver-bale e visuo-spaziale, attenzione, funzioni esecutive).L’applicazione, è stata sviluppata in due versioni, per AppleiOS e per Android, interamente in italiano ed è stata pub-blicata sugli store di Apple e Google, dai quali può essereliberamente e gratuitamente scaricata ai link https://itu-nes.apple.com/app/id985102435

https://play.google.com/store/apps/details?id=air.org.gvmas.apps.cognitiveTests.mobileUna volta scaricata, l’applicazione può essere avviata inlocale (non necessita di connessione internet).Dalla schermata introduttiva, è possibile accedere allesezioni dedicate alle informazioni sui deficit cognitivi as-sociati ad HIV e sul ruolo dei test neurocognitivi nella dia-gnosi di tali disturbi. Dalla stessa pagina è possibileaccedere alla parte dedicata alla autovalutazione me-diante l’esecuzione dei test neurocognitivi.I pazienti possono scegliere tra 7 test neurocognitivi, tuttiliberamente utilizzabili e non coperti da licenza: Digitspan, test dei blocchi di Corsi, test di Stroop, test dellematrici attentive, Speed test visivo, Trail Making test A eB e digit span reverse.Ciascun test può essere eseguito indipendentementedagli altri ed è corredato da una breve descrizione edalle istruzioni di esecuzione. In base all’età e alla sco-larità dell’utente, i risultati dei test vengono corretti e in-terpretati automaticamente e al termine di ciascun testuna finestra di pop-up fornisce al paziente l’esito del test(ovvero indica al paziente, in caso di performance al di

[Test neurocognitivi per il paziente HIV: dalla carta alla App. G. Lapadula ]

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Test neurocognitivi per il paziente HIV:dalla carta alla App

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“La nuova applicazione permette di eseguire 7test neurocognitivi e ne interpreta i risultati”

Figura 1. Esempio di test (Trail Making)

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Riferimenti bibliografici:1. Schouten J, Cinque P, Gisslen M, et al. HIV-1 infection and cognitive impairment in the cART era: a review. AIDS. 2011; 25:561-575.2. Ellis R, Langford D, Masliah E. HIV and antiretroviral therapy in the brain: neuronal injury and repair. Nat Rev Neurosci. 2007;

8:33-44.3. Grant I, Franklin DR Jr, Deutsch R, et al. Asymptomatic HIV-associated neurocognitive impairment increases risk for symptomatic de-

cline. Neurology 2014; 82:2055-62.4. Tozzi V, Balestra P, Murri R, et al. Neurocognitive impairment influences quality of life in HIV-infected patients receiving HAART. Int

J STD & AIDS. 2004; 15:254-259.5. Heaton RK, Marcotte TD, Mindt MR, et al. The impact of HIV-associated neuropsychological impairment on everyday functioning.

J Int Neuropsychol Soc. 2004; 10:317-331.6. Sevigny JJ, Albert SM, McDermott MP, et al. An evaluation of neurocognitive status and markers of immune activation as predictors

of time to death in advanced HIV infection. Arch Neurol. 2007; 64:97-102.7. Vivithanaporn P, Heo G, Gamble J, et al. Neurologic disease burden in treated HIV/AIDS predicts survival: a population-based study.

Neurology 2010; 75:1150-8.

sotto dei limiti di norma, la possibile presenza di un de-ficit cognitivo, suggerendo di contattare il proprio me-dico per una valutazione più circostanziata).Inoltre l’applicazione mantiene memoria del risultato deitest eseguiti, permettendo il confronto con prestazionieseguite in precedenza (o, eventualmente, con presta-zioni di altri utenti che abbiano utilizzato l’applicazionesullo stesso device).La figura 1 mostra, a titolo di esempio, uno dei test ese-guibili, il Trail Making.

Questa applicazione, non essendo validata, non sostitui-sce in nessun modo la valutazione specialistica “classica”,ma può essere uno strumento per i pazienti per iniziare asondare le proprie capacità cognitive e, speriamo, possaessere il punto di partenza per costruire una applicazionevalidata da utilizzare nella pratica clinica.

Giuseppe LapadulaClinica Malattie Infettive,

Ospedale San Gerardo di Monza

“La nuova App non sostituisce la valutazione dello specialista ma può aiu-tare il paziente a testare le proprie capacità cognitive”

[European AIDS Clinical Society (EACS) - Barcellona, 21-24 ottobre 2015. F. Maggiolo]

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daHIV

viremia < 50 copie/ml (P = 0.001), men-tre nelle persone con ultimo VL compresotra 51 e 200 copie/ml il rischio aumen-tava del 75% ed in quelli con viremia tra201 e 500 copie/ml raddoppiava. Lastessa relazione non veniva però osser-vata considerando come end-point glieventi seri non-AIDS o la morte. I risultatistressano ulteriormente la rilevanza di unacostante e duratura inibizione della repli-cazione virale aprendo a possibili specu-lazioni sul più opportuno cut-off perdefinire efficace la cART (figura 1).

Parlando di patologie opportunistiche, èinteressante il dato riportato dalla SwissCohort (3). In una analisi condotta con-siderando 25 anni di epidemia ed un fol-low-up di 2.2 milioni anni/persona, iricercatori svizzeri hanno dimostrato unnetto calo degli opportunismi ridottisi da1.37 per 100 anni/persona in era pre-

cART a 0.22 in era cART a 0.07 per 100anni/persona ai nostri giorni. Se questidati appaiono sicuramente incorag-gianti, i colleghi svizzeri ammoniscono anon ridurre il tasso di attenzione inquanto alcuni opportunismi non classicinegli ultimi anni si sono manifestati insoggetti con conte dei CD4 più elevate.E’ il caso della polmonite batterica che inera pre- cART si manifestava media-mente per conte dei CD4 intorno alle 50cellule, e negli anni più recenti per contedi circa 400 CD4. Lo stesso dicasi per illinfoma non Hodgkin o per il sarcoma diKaposi, per i quali la conta dei CD4 alladiagnosi è passata dalle 50 cellule alle300 cellule/mmc (figura 2).

Per quello che riguarda i trial clinici, ri-porto solo i dati dello studio PADDLE (4),che ha esplorato la fattibilità di una cARTdi prima linea con 3TC + DTG, non

A Barcellona le coorti hanno giocato unruolo preponderante presentando analisidi sicuro interesse. La French Dat’AIDScohort (1) ha presentato un’analisi su8.351 soggetti sottoposti ad un primo re-gime cART. Il primo risultato, sicuramenteincoraggiante, è che 7.592 di essi (91%)hanno raggiunto un valore di HIV-RNA <50 copie/ml con il primo trattamento.Durante il primo anno di terapia il con-trollo virologico è risultato significativa-mente più veloce nei pazienti trattati conINSTI (P < 0.001) rispetto a quelli trattaticonNNRTI o PI ed in quelli che partivanocon una viremia basale <100.000copie/ml (P < 0.001). In questa analisi,i pazienti di sesso maschile presentavanouna ridotta probabilità (-10%) di controllovirologico rispetto al sesso femminile, magli MSM avevano una maggior proba-bilità (+ 20%) di ottenere un completocontrollo della replicazione virale rispettoagli eterosessuali. A rischio risultavanoanche i pazienti con AIDS (- 20%).Tra coloro che hanno raggiunto il con-trollo virologico il rischio di rebound ri-sultava significativamente più elevato (P <0.001) per coloro con elevata viremia albasale e per i soggetti con controllo vi-rologico più lento (HIV-RNA < 50copie/ml raggiunto dopo più di 6 mesidi cART) e per i soggetti con coinfezione.Ritengo che questi risultati supportino inmodo adeguato le recenti tendenze evo-lutive delle linee guida internazionali inmerito alla scelta del primo regime tera-peutico.

La coorte ICONAha, invece, concentratoil suo interesse sulla viremia residua (2).L’analisi condotta su 7.277 persone in te-rapia ha dimostrato che il rischio (a 3mesi) di AIDS o morte era significativa-mente più basso nei soggetti con ultima

European AIDS Clinical Society (EACS)Barcellona, 21-24 ottobre 2015

-2 1 3 6

RR (95% Cl)

RR (95% Cl)

A

B

Viremia a basso livello (LLV)(copie/mL)

Viremia a basso livello (LLV)(copie/mL)

51-200 vs. 0-50201-500 vs. 0-50501-1.000 vs. 0-50

1.74 (1.23, 2.47) P= 0.0012.30 (1.53, 3.44) P= 0.0011.30 (0.60, 2.81) P= 0.51

Figura 1. Rischio aggiustato di AIDS (A) e di eventi avversi serinon-AIDS (B) secondo la viremia residua

Antinori A et al, EACS 2015. Abs PS4/2

-2 1 3 6

51-200 vs. 0-50201-500 vs. 0-50501-1000 vs. 0-50

1.09 (0.83, 1.42) P= 0.531.00 (0.68, 1.46) P= 0.991.54 (0.94, 2.52) P= 0.09

Aggiustato per età, sesso, etnia, modo di trasmissione di HIV, stato di coinfezione con virus HCV,diagnosi di AIDS prima della cART, conta corrente di CD4, anni di inizio cART e centro clinico

“Dalla coorte ICONA focus sul ruolo della viremiaresidua sul rischio di progressione clinica”

congress report


37

arruolamento (la mediana della viremiaè risultata 24.000 copie e i CD4 507).Tutti i partecipanti allo studio hanno rag-giunto una viremia <50 copie/ml entrole 8 settimane di terapia ed hanno con-fermato il risultato alle 24 settimane difollow-up.A prescindere dai risultati clinici lusin-ghieri e dalla opportunità di eseguire unregime less drug in pazienti naive, que-

sto studio dimostra come sia possibileeseguire un trial proof-of-concept rispet-toso della sicurezza dei pazienti anchesu ipotesi scientifiche avanzate, utiliz-zando opportunamente gli strumenti me-todologici della ricerca scientifica.

Franco MaggioloUS di Patologia HIV Correlata e Terapie Inno-

vative, AO Papa Giovanni XXIII, Bergamo

tanto per i risultati dello studio, ma piut-tosto per come lo studio è stato impo-stato, disegnato e condotto. Lo studio èun piccolo (20 pazienti) cammeo meto-dologico, estremamente attento alla sa-fety dei partecipanti che sono statiarruolati in due coorti successive, conuna stopping rule pre-pianificata suiprimi 10 (2 pazienti con VL drop < 1 loga 8 settimane) e con stringenti criteri di

Figura 2. Neoplasie definenti l’AIDS

1990 1995 2000 2005 2010

1990 1995 2000 2005 2010Anni Era ART

Era ART

0.0

0.5

1.0

0.6

2.0

0.0

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15

5050

0

Inci

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100

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Inci

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Pre ART Precoce Recente

Pre ART Precoce Recente

0 2 4 6 8 10

0 2 4 6 8 10

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Prob

abili

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prav

vive

nza

Tempo da diagnosi (anni)

Anni Tempo da diagnosi (anni)

KSA KSA KSA

NHL NHL NHL

Recente (p=0)PrecocePre (p=0)

Recente (p=0)PrecocePre (p=0)

Sarcomadi Kaposi

Linfominon Hodgkin

Gisler V, et al, EACS 2015. Abs. PS5/2

15

5050

0

“Secondo la Swiss Cohort, alcuni degli opportunismi non classici sono apparsidi recente nei soggetti con conte di CD4 più alte”

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nell’infezione

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Riferimenti bibliografici:1. Khatchatourian L, et al. Impact of baseline viral load and time to viral suppression on subsequent virologic rebound according

to first-line therapy. Abs PS10/1.2. Antinori A, et al. Low-level viremia ranging from 50 to 500 copies/ml is associated to an increased risk of AIDS events in the

Icona Foundation Cohort. Abs PS4/2.3. Gisler V, et al. AIDS defining opportunistic diseases in the Swiss HIV Cohort Study: a comprehensive review 1988-2013. Abs PS5/2.4. Figueroa MI, et al. Dolutegravir-lamivudine as initial therapy in HIV-infected, ARV naïve patients: first results of the PADDLE trial. Abs

LBPS4/1.

per valutare l’efficacia e la sicurezzadi due regimi terapeutici approvatidalle Linee guida in prima linea econtenenti E/C/F/TDF e ATV + RTV+ FTC/TDF rispettivamente in donnecon HIV naive alla terapia.L’endpoint primario era di stimare a48 settimane la proporzione didonne che raggiungevano la sop-pressione virologica; inoltre, all’in-terno dello stesso studio sono statidisegnati numerosi sottostudi per lavalutazione della sicurezza dei dueregimi terapeutici, con particolareattenzione al profilo renale e osseo.

I risultatiDai risultati a 48 settimane (tabella1) emerge che l’87.2% delle donnearruolate nel braccio di E/C/F/TDFraggiungeva la soppressione virolo-gica (HIV-RNA < 50 copie/ml) con-tro l’80.8% del braccio con ATV +RTV + FTC/TDF con una superioritàstatisticamente significativa.Non sono stati registrati fallimenti vi-

rologici con mutazioni di resistenzanel braccio E/C/F/TDF, mentre nelbraccio ATV + RTV + FTC/TDF sonostati riportati tre casi pari all’1% delcampione.L’interruzione di terapia risultavameno frequente nel braccio di E/C/F/TDF rispetto ad ATV + RTV + FTC/TDF, con 5 casi contro 19 rispettiva-mente (tabella 1 e figura 1).Per quanto concerne l’impatto deidue regimi sulla funzione renale nonè stata osservata una differenza sta-tisticamente significativa; infatti nelbraccio E/C/F/TDF si osservavauna riduzione di eGFR di 6.1 vs 2.4nel braccio di ATV + RTV + FTC/TDF.I valori di densità minerale osseaseppure non facessero registrare dif-ferenze statisticamente significativetra i due regimi, mostravano unamaggiore perdita di percentuale didensità minerale ossea a livello del-l’anca nel braccio di pazienti nel re-gime con E/C/F/TDF (-2.99% vs-2.68%).

IntroduzioneIl genere femminile è stato semprescarsamente indagato negli studi cli-nici, nonostante equivalga ad oltre il50% della popolazione con infe-zione da HIV.Tuttavia nell’ultimo decennio si staassistendo ad una progressiva sensi-bilizzazione alla “medicina di ge-nere”, che ha portato ad includerenei principali trial clinici un numerosempre maggiore di donne; infatti senel 1987 l’ACTG 019 arruolava neltrial sulla zidovudina il 92% di ma-schi (1), e nel 2008 lo studioGRACE (Gender, Race and ClinicalExperience) arrivava ad arruolare il69% di donne (2), nel 2014 lo stu-dio WAVES (Women AntiretroviralEfficacy and Safety) veniva dise-gnato proprio con l’obiettivo di ar-ruolare solo donne (3).

Obiettivi e metodiWAVES è uno studio di fase 3 ran-domizzato a due bracci disegnato

[Lo studio WAVES - Women AntiretroViral Efficacy and Safety. G. d’Ettorre]

highlights38

Lo studio WAVES -Women AntiretroViral Efficacy and Safety

Tabella 1. Caratteristiche basali selezionate e outcome a 48 settimane

Squires K, et al. 8th IAS Vancouver 2015, abstract MOLBPE08

Caratteristica E/C/F/TDF ATV/r/F/TDF Pn = 289 n = 286 value

Età media al basale (anni) 34 35 0.86Etnia (%)

Africana 49.5 46.5 _Caucasica 44.3 41.6 _Asiatica 3.1 5.9 _

Mediana dei CD4 al basale (cellule/mmc) 344 370 0.40HIV-1 RNA al basale (copie/ml) 28.840 36.310 0.62Variazione dei CD4 alla settimana 48 (cellule/mmc) 221 212 0.40HIV-RNA < 50 copie/ml alla 48°settimana (%) 87.2 80.8 0.034Interruzioni (eventi avversi, n) 5 19 _

Fallimento virologico (%) 9 11.9 _

Emergenza di resistenze (n) 0 3 _

“Nello studio, chevaluta efficacia esicurezza dei due

regimi approvati inprima linea

E/C/F/TDF e ATV/r+ F/TDF, l’STR

basato sull’inibitoredell’integrasi mostra

una superioritàstatisticamentesignificativa”

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gica, avere a disposizione risultati ditrial clinici costruiti esclusivamente sudonne permette una scelta del primoregime terapeutico prescritto semprepiù accurata e mirata.

Gabriella d’EttorrePoliclinico Umberto I,

Università “Sapienza”, Roma

ConclusioniLo studio WAVES è, quindi, il primo stu-dio di dimensioni significative condottosolo su donne con infezione da HIV.I risultati ottenuti confermano l’effi-cacia virologica, la sicurezza, lamaggiore tollerabilità a 48 setti-mane del regime E/C/F/TDF ri-spetto ad ATV + RTV + FTC/TDF.

Questi dati, insieme ai risultati dei sot-tostudi relativi alla funzione renale ealla densità minerale ossea, guidano ilclinico ad una scelta del primo regimeantiretrovirale ottimizzato per la donna.Sebbene attualmente il genere noncondizioni la scelta terapeutica, nécondizioni il successo terapeutico in-teso in termini di soppressione virolo-

highlights


39

Figura 1. Disposizione delle pazienti alla settimana 48

* Le donne che entrano in gravidanza hanno la possibilità di continuare il farmaco

Randomizzate e trattateE/C/F/TDF

n = 289

10% interruzione, n = 2912% perse al follow-up6 ritiro consenso5 eventi avversi1 violazione protocollo1 decisione ricercatore4 non compliance

16% interruzione, n = 4512% perse al follow-up5 ritiro consenso19 eventi avversi1 violazione protocollo1 decisione ricercatore1 gravidanza*1 perdita di efficacia5 non compliance

Randomizzate e trattateATV + RTV + FTC/TDF

n = 286

Screenaten = 810

90% continuan = 260

84% continuan = 241

Squires K, et al. 8th IAS Vancouver 2015, abstract MOLBPE08

“Nel braccioE/C/F/TDF non sisono registrati falli-menti virologici conmutazioni di resistenza(vs 1% nel braccioATV/r + TDF/FTC)e le interruzioni pereventi avversi sonostate meno frequenti”

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Riferimenti bibliografici:1. Volberding PA, Lagakos SW, Koch MA, et al. Zidovudine in asymptomatic human immunodeficiency virus infection. A control-

led trial in persons with fewer than 500 CD4-positive cells per cubic millimeter. The AIDS Clinical Trials Group of the NationalInstitute of Allergy and Infectious Diseases. N Engl J Med. 1990; 322:941-9.

2. Currier J, Averitt Bridge D, Hagins D, et al. Sex-Based Outcomes of Darunavir-Ritonavir Therapy: The GRACE (Gender, Race,and Clinical Experience) Study. Ann Intern Med. 2010; 153(6):349-57.

3. Squires K, Kityo C, Hodder S, et al. Elvitegravir (EVG)/cobicistat (COBI)/emtricitabine (FTC)/tenofovir disoproxil fumarate(TDF) is superior to ritonavir (RTV) boosted atazanavir (ATV) plus FTC/TDF in treatment naive women with HIV-1 infection(WAVES Study). IAS 2015. 8th Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and Prevention. July 19-22, 2015. Vancouver.Abstract MOLBPE08.

Lo studio C-EDGE CoinfectionIl C-EDGE Coinfection study ha invecevalutato una popolazione di pazienticoinfetti HIV/HCV (2). I due studi chelo hanno preceduto, il C-EDGE TN (3) eC-EDGE TE (4), condotti rispettivamentenella popolazione monoinfetta naive ein quella monoinfetta trattata in prece-denza con Peg-IFN/RBV, avevano mo-strato percentuali di SVR rispettivamentedel 95% e del 92-97%. La comunitàscientifica era quindi ansiosa di vederela conferma di tali risultati anche su unapopolazione ritenuta “difficile” comequella dei coinfetti.I dati di SVR a 12 settimane sono giàstati oggetto di una recente pubblica-zione (5) e quelli presentati a San Fran-cisco hanno mostrato una risposta

SVR24 a GRZ/EBR senza RBV per 12settimane in 218 pazienti HCV treat-ment-naive coinfetti con HIV e GT1(66% dei pazienti), 4 o 6 pari al 93%.Gli eventi avversi seri riportati sono del2.8%, ma nessun paziente ha dovutointerrompere il trattamento con i DAA.E’ stato osservato un blip viremico e suc-cessiva ri-soppressione in soli due pa-zienti durante la terapia con i DAA,senza necessità di modifica del tratta-mento antiretrovirale.

Lo studio C-EDGE CO-STARUna altra popolazione difficile da trat-tare è sicuramente quella dei PWID (Peo-ple Who Inject Drugs), cioè le personeche fanno uso di sostanze d’abuso pervia iniettiva. Lo studio C-EDGE CO-STAR

I risultati della fase II/IIIUn primo interessante studio è quellopresentato da Jacobson et al. sui daticomplessivi di efficacia degli studi difase II/III di GRZ/EBR più o meno riba-virina (RBV) sui cirrotici compensati.Sono stati valutati un totale di 402 pa-zienti con cirrosi Child-Pugh A e con ge-notipo 1, 4 e 6 (1).Sono stati considerati 169 pazientinaive al trattamento ai quali la combi-nazione GRZ/EBR è stata sommini-strata per 12 settimane, e 233pazienti precedentemente trattati, aiquali la terapia è stata prescritta per12/16/18 settimane. L’analisi è statacondotta con due modalità: 1) full ana-lysis set (FAS: tutti i pazienti randomiz-zati che hanno ricevuto almeno unadose di farmaco in studio 2) modifiedFAS (mFas: con esclusione dei pazientiche hanno interrotto la partecipazioneper cause non correlabili al farmaco instudio).E’ certamente molto interessante leg-gere i risultati di risposta sostenuta (SVR)nel dettaglio (es. genotipo, albumina >o <3,5 g/dl, piastrine > o <100 × 103

cell/µL, ecc) secondo le due analisi.Per brevità riportiamo in tabella 1 ilriassunto conclusivo sull’efficacia, cosìcome è stato presentato dagli Autori.Sempre secondo gli Autori, il tratta-mento è stato ben tollerato.

[Overview su grazoprevir/elbasvir: aggiornamento da AASLD 2015. G. Rizzardini, G. Taliani]

highlights40

Overview su grazoprevir/elbasvir:aggiornamento da AASLD 2015

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Tabella 1. Analisi integrata dei pazienti cirrotici in 6 studi (n= 402): efficacia

Jacobson I et al. AASLD 2015, abs 42

Pazienti naive12 settimane, no RBV: SVR12 in GT1a, GT1b e GT4 97-100%

Pazienti experienced12 settimane, no RBV: SVR12 in PR relapsers 100%16/18 settimane, con RBV: SVR12 in PR non-responders GT1, GT4, GT6 100%

“Somministrata una volta al giorno in singola pillola,con o senza cibo, la combinazione è attiva verso molti ge-notipi di HCV, anche resistenti ai DAA utilizzati finora”

All’AASLD di San Francisco sicuramente le presentazioni degli studi relativi al trattamento dell’epatite cronica C sono statequelle più attese e partecipate. L’”arena” dei farmaci per il trattamento di questa patologia si va via via riempiendo connuove molecole e nuove associazioni che dovrebbero coprire i “gap” di efficacia che si sono creati con l’utilizzo degli anti-virali ad azione diretta (DAA) disponibili fino ad ora. Una delle combinazioni più interessanti, ormai vicina alla registrazione,è sicuramente quella di grazoprevir (inibitore della proteasi NS3/4A) ed elbasvir (inibitore NS5A), (GRZ/EBR), che vienesomministrata una volta al giorno in singola pillola, con o senza cibo, ed è attiva su pazienti naive o experieced affetti daHCV G1, 4 o 6, indipendentemente dalla presenza o meno di cirrosi, coinfezione, insufficienza renale cronica, problemi ema-tologici, con fallimento a precedenti terapie con inibitori della proteasi di I generazione e/o Peg-interferone e Ribavirina (PR).

mizzazione da ribavirina nel genotipo1a. Nessun regime terapeutico è statoapprovato per i pazienti in dialisi.

Lo studio C-SURFER nei pazienticon danno renale avanzatoNel 2015 sono stati pubblicati i risultatidi una sperimentazione con GRZ/EBRcoformulati ed usati in monosommini-strazione giornaliera senza RBV, in pa-zienti con danno renale avanzato odializzati (C-SURFER) (9). L’impiego diqueste molecole è reso possibile nel pa-ziente con malattia terminale di rene inquanto esse non vengono escrete per viarenale e studi di farmacocinetica hannomostrato che l’area sotto la curva non èsignificativamente modificata in pazienticon insufficienza renale grave o dializ-zati rispetto ai soggetti con normale fun-zione renale (10). Complessivamente il

(6) ha valutato l’efficacia di GRZ/EBR inquesta tipologia di pazienti (301 in to-tale). Lo studio è abbastanza complicatoanche nel disegno e deve, quindi, es-sere letto con estrema attenzione; vaperò rilevata l’alta percentuale di suc-cessi (sopra il 90%) e la buona ade-renza osservate. Da sottolineare, inoltre,come in 5 pazienti, dopo aver rag-giunto la SVR con GRZ/EBR, sia statadocumentata una reinfezione.

La gestione terapeutica del pa-ziente con HCV e danno renaleNegli anni abbiamo acquisito la cer-tezza che HCV sia capace di determi-nare un danno progressivo di rene, o diaccelerarlo, e contribuire ad un incre-mento della mortalità nei pazienti in dia-lisi (7). Il genoma di HCV è statoidentificato in diverse tipologie di cellulerenali (tubulari, mesangiali, endotelialidei capillari glomerulari e tubulari) dovepuò penetrare attraverso i recettoriCD81 e SR-B1 e determinare un dannoistologicamente documentato.Inoltre HCV è in grado di indurre la for-mazione di IgG monoclonali con atti-vità di Fattore Reumatoide anti-IgG, checostituiscono le crioglobuline miste ditipo II, a loro volta responsabili di glo-merulonefrite mesangiocapillare.Uno studio condotto sui Veterans USA haindicato che nel paziente con HCV esi-ste il rischio di sviluppare una ridotta fun-zione renale. In una recente metanalisiche ha coinvolto oltre 300.000 soggetticon infezione cronica da HCV e più di2.6 milioni di controlli HCV negativi èstato dimostrato che il rischio incremen-tale di malattia cronica renale è del 23%nei soggetti HCV positivi rispetto agliHCV negativi (RR 1.23, 95% CI 1.12-1.34) (8). Infine, nei pazienti con insuffi-

cienza renale di qualunque causa, la dia-lisi è una fonte potenziale di infezione daHCV, che può avere un impatto negativosulla sopravvivenza e sull’esito del tra-pianto di rene. E’ implicito, dunque chel’eradicazione dell’infezione sia, per que-sti pazienti, un bisogno reale; tuttavia lagestione della terapia antivirale resta dif-ficile, non solo con Peg-IFN e RBV, maanche con i nuovi farmaci ad azione an-tivirale diretta attualmente disponibili.Ad esempio, SOF è utilizzabile in pa-zienti con clearance > 30 ml/min, esebbene nella coorte osservazionaleTARGET alcuni pazienti siano stati trat-tati, la sicurezza dello schema che con-tiene SOF potrebbe essere subottimale.La combinazione paritaprevir/r, ombita-svir e dasabuvir è utilizzabile nei pa-zienti con clearance tra 15 e 30ml/min,facendo attenzione alla possibile ane-

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Tabella 2. Sicurezza e tollerabilità di GRZ/EBR in pazienti coninsufficienza renale grave o dializzati

GRZ/EBR GRZ/EBRtrattamento immediato trattamento ritardato

(n= 111) (n= 113)

Qualsiasi evento avverso* † 84 (75.7%) 95 (84.1%)Emicrania 19 (17.1%) 19 (16.8%)Nausea 17 (15.3%) 18 (15.9%)Fatigue 11 (9.9%) 17 (15.0%)Insonnia 7 (6.3%) 12 (10.6%)Vertigini 6 (5.4%) 18 (15.9%)Diarrea 6 (5.4%) 15 (13.3%)Eventi avversi correlati al trattamento † 38 (34.2%) 39 (34.5%)Eventi avversi gravi † 16 (14.4%) 19 (16.8%)Eventi avversi correlati al farmaco † 0 1 (0.9%)Interruzioni per eventi avversi 0 5 ‡ (4.4%)Decessi 1 (0.8%) 3 (2.7%)

Modificata da Roth D et al. Lancet. 2015

I dati sono n (%) o media (SE); † Numero di pazienti che presentano l’evento avverso specifico

“Nessun paziente dello studio C-SURFER ha inter-rotto il trattamento per eventi avversi”

Riferimenti bibliografici:1. Jacobson I, Lawitz E, Kwo P, et al. An Integrated analysis of 402 compensated cirrhotic patients with HCV genotype (GT) 1, 4 or 6

infection treated with Elbasvir/Grazoprevir. AASLD 2015. Abstract 42.2. Rockstroh JK, Nelson M, Katlama C, et al. High efficacy of GRZ/EBR(GZR/EBR) in HCV genotype 1, 4, and 6-infected patients with

HIV coinfection: SVR24 data from the phase 3 C-EDGE Coinfection study. AASLD 2015. Abstract 210.3. Zeuzem S, Ghalib R, Reddy KR, et al. Grazoprevir-elbasvir combination therapy for treatment-naive cirrhotic and noncirrhotic patients

with chronic hepatitis C virus genotype 1, 4, or 6 infection: a randomized trial. Ann Intern Med. 2015; 163:1-13.4. Kwo P, Gane E, Peng CY, et al. Efficacy and safety of GRZ/EBR ± RBV for 12 or 16 weeks in patients with HCV G1, G4, or G6 in-

fection who previously failed peginterferon/RBV: C-EDGE treatment-experienced. EASL 2015. Abstract P0886.5. Rockstroh JK, Nelson M, Katlama C, et al. Efficacy and safety of grazoprevir (MK-5172) and elbasvir (MK-8742) in patients with he-

patitis C virus and HIV co-infection (C-EDGE CO-INFECTION): a non-randomised, open-label trial. Lancet HIV. 2015; 2:e319-e327.6. Dore GJ, Altice F, Litwin AH, et al, C-EDGE CO-STAR: efficacy of grazoprevir/elbasvir Fixed Dose Combination for 12 Weeks in

HCV-infected Persons Who Inject Drugs on Opioid Agonist Therapy. AASLD 2015. Abstract 40.7. Fabrizi F, Dixit V,Messa P. Impact of hepatitis C on survival in dialysis patients: a link with cardiovascular mortality? J Viral Hepat 2012; 19:601-07.8. Park H, Adeyemi A, Henry L, et al. A meta-analytic assessment of the risk of chronic kidney disease in patients with chronic hepatitisC

virus infection. J Viral Hepat. 2015 Nov; 22(11):897-905.9. Roth D, Nelson DR, Bruchfeld A, et al. Grazoprevir plus elbasvir in treatment-naive and treatment-experienced patients with hepatitis C virus

genotype 1 infection and stage 4-5 chronic kidney disease (the C-SURFER study): a combination phase 3 study. Lancet. 2015; 386:1537-45.10. Yeh WW, Caro C, Guo Z, et al. Pharmacokinetics of Co-Administered HCV Protease Inhibitor Grazoprevir (MK-5172) and NS5A In-

hibitor Elbasvir (MK-8742) in Volunteers With End-Stage Renal Disease on Hemodialysis or Severe Renal Impairment Not on Hemo-dialysis. AASLD 2014. Poster 1940.

11. Ferrante S, Elbasha EH, Greaves W, et al. Projected Long-term impact of Grazoprevir (GZR, MK-5172)/Elbasvir (EBR, MK-8742) inTreatment-naive and Treatment-experienced Patients with Hepatic C Virus Genotype 1 infection and Chronic Kidney Disease. AASLD2015. Abstract 727.

lità (tabella 2). Dunque, i risultati dellostudio C-SURFER hanno mostrato un’ele-vata efficacia e sicurezza in soggetticon malattia renale terminale e infe-zione da genotipo 1, compreso un sot-togruppo di pazienti con cirrosi.A San Francisco, sono stati riportati i ri-sultati di una proiezione, basata sui ri-sultati del C-SURFER, sull’impatto clinicodi GRZ/EBR sull’incidenza di morbiditàe mortalità nei pazienti con insufficienzarenale (11). Lo scenario che ne è risul-tato, rispetto a nessun trattamento o allaterapia standard con Peg-IFN e RBV, èstato di una riduzione significativa dellecomplicanze dovute alla malattia di fe-

gato e di un incremento significativo del-l’attesa di vita (figura 1).Le evidenze fanno emergere un quadroestremamente positivo per la combina-zione dei due farmaci, grazoprevir/el-basvir. I risultati emersi da tale corposopiano di studi, in termini di efficacia esicurezza, sono ottimi, in tutte le tipolo-gie di pazienti, compresi quelli definiti“difficili da trattare” e senza la neces-sità di ribavirina nella maggior partedei casi.

Giuliano Rizzardini1, Gloria Taliani21AOU L. Sacco, Milano

2 Università “Sapienza” di Roma

numero di pazienti arruolati è stato rile-vante: 224 con infezione da genotipo 1(52% genotipo 1a), 76% in dialisi, 20%ritrattati, 6% con cirrosi. Di questi, 111hanno iniziato il trattamento e 113hanno assunto placebo per poi accedereal trattamento in una seconda fase dellostudio. La risposta virologica è stata del94% nei trattati (intention to treat) e <1%nei controlli che hanno assunto placebo.Nonostante la fragilità instrinseca dellapopolazione in studio, nessuno dei pa-zienti in trattamento attivo ha abbando-nato lo studio per eventi avversi, rispettoa 5 controlli in placebo, e questo datosottolinea l’eccellente profilo di tollerabi-

[Overview su grazoprevir/elbasvir: aggiornamento da AASLD 2015. G. Rizzardini, G. Taliani]

highlights42editoria

lePercorsiragionati

HIV

Percorsiragionati

VIRU

SEPATITICI

congress

report

highlights

Nuove

terapieper

l’epatite

cronicaC

Nuovistudiclinici

nell’infezione

daHIV

Figura 1. Proiezione di incidenza di carcinoma epatocellulare (HCC, pannello a sinistra) e mortalità per malattiaavanzata di fegato (pannello a destra) in funzione dei regimi terapeutici impiegati in pazienti con malattia renale avanzata

Ferrante S, et al. AASLD Poster 727

0 5 10 15 20 25 30 35 40

Cas

icum

ulat

ivi(

%)

Tempo da inizio trattamento

25

20

15

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5

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No trattamentoPeg-IFN/RBVGZR/EBR

0 5 10 15 20 25 30 35 40

Cas

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Tempo da inizio trattamento

30

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No trattamentoPeg-IFN/RBVGZR/EBR

“Grazoprevir/elbasvir avrà un impatto importante sulla riduzione delle com-plicanze epatiche e sull’aumento sull’aspettativa di vita dei pazienti”

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Terapie inevoluz ione EDITORIALE HIV:sirinnova · 2018. 10. 3. · Terapie inevoluz ione EDITORIALE...

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